穆海風(fēng),張 穎,朱 曼,黃 炎,宿艷敏(.解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科,北京 00853;.保定市第一醫(yī)院藥學(xué)部,河北 保定 07000;3.巴彥淖爾市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科,內(nèi)蒙古 巴彥淖爾 05000;.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部,河北 唐山 063000)
中度重癥胰腺炎(moderately severe acute pancreatitis,MSAP)和重癥胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)患者如伴有急性膽管炎或胰腺外感染,通常需要抗感染和營(yíng)養(yǎng)支持治療[1-2]。韋尼克腦?。╓ernicke's encephalopathy,WE)是維生素B1缺乏所導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[3]。MSAP和SAP患者在長(zhǎng)期禁食過(guò)程中,若營(yíng)養(yǎng)支持時(shí)未添加維生素B1,極易導(dǎo)致WE發(fā)生。筆者通過(guò)報(bào)道1例急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)患者并發(fā)WE病例的藥學(xué)監(jiān)護(hù),旨在探討AP抗感染及營(yíng)養(yǎng)支持方案的合理性,分析WE發(fā)病原因及藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn),以期為臨床合理用藥提供參考。
患者,女性,20歲,身高158 cm,體重50 kg,BMI 20.0 kg·m2,主因“食欲減退乏力7 d,加重3 d”于2020年11月6日入院?;颊哂?020年11月4日下午出現(xiàn)低熱,體溫36.8 ~ 37.2 ℃,當(dāng)天夜間出現(xiàn)手足涼,神志不清,言語(yǔ)模糊,伴有惡心、嘔吐,嘔吐物為胃內(nèi)容物,隨機(jī)血糖38.3 mmol·L-1,pH 7.03,尿酮體(3+),尿糖陽(yáng)性,11月6日患者來(lái)我院門(mén)診就診,診斷為糖尿病酮癥酸中毒,給予補(bǔ)液、降糖、糾酸等對(duì)癥治療,患者癥狀較前改善,但持續(xù)性上腹部疼痛,為進(jìn)一步檢查入院。入院時(shí)患者神志不清,食欲差,睡眠正常。既往體健,否認(rèn)疾病史及家族史,否認(rèn)藥物、食物過(guò)敏史。
入院查體:T 36.0 ℃,P 81次·min-1,R 20次·min-1,BP 86/53 mm Hg(1 mm Hg = 0.133 kPa)。叩診清音,呼吸規(guī)整,未聞及干濕性啰音及胸膜摩擦音。心律齊,未聞及雜音。腹肌略緊張,上腹部有壓痛,叩擊痛,其他無(wú)異常。輔助檢查示:WBC 16.6×109·L-1、N% 87.4%、CRP 0.326 mg·dL-1、IL-6 5.16 pg·mL-1、PCT 0.188 ng·mL-1??偰懠t素21.7 μmol·L-1、直接膽紅素12.9 μmol·L-1、K+3.73 mmol·L-1、尿素3.39 mmol·L-1、肌酐84.7 μmol·L-1、淀粉酶228.9 U·L-1、脂肪酶256.0 U·L-1。腹部CT示可疑膽囊炎,其他檢查未見(jiàn)異常。入院診斷:膽囊炎?急性胰腺炎、糖尿病酮癥酸中毒、低鉀血癥。
患者入院后完善相關(guān)檢查,結(jié)合患者癥狀及相關(guān)檢查,不除外合并重癥感染的可能,故11月7日給予注射用美羅培南(1 g,q 8 h,ivgtt)抗感染治療。因患者惡心、嘔吐嚴(yán)重,給予全腸外營(yíng)養(yǎng)(total parenteral nutrition,TPN)支持,處方為結(jié)構(gòu)脂肪乳注射液(C6-C24)250 mL +復(fù)方氨基酸注射液(18AA-Ⅱ)250 mL +50%葡萄糖注射液200 mL + 5%葡萄糖注射液500 mL +10%氯化鈉注射液30 mL + 甘油磷酸鈉注射液2.16 g。11月10日超聲示胰腺異常,伴胰尾增厚。11月11日血生化提示淀粉酶335.0 U·L-1、脂肪酶684.3 U·L-1,醫(yī)師考慮是脂肪乳引起的脂肪酶和淀粉酶升高,11月11日停用脂肪乳,繼續(xù)予TPN支持。11月19日血常規(guī)示W(wǎng)BC 6.95×109·L-1,N% 70.2%,CRP 0.1 mg·dL-1,IL-6 4.70 pg·mL-1?;颊吒腥局笜?biāo)恢復(fù)正常,于11月20日停用美羅培南,醫(yī)師考慮仍留有靜脈置管,故使用注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(3 g,q 12 h,ivgtt)預(yù)防感染,并予患者補(bǔ)充性腸外營(yíng)養(yǎng)及食用純清流飲食。12月4日晚患者出現(xiàn)睡眠差,易哭,考慮抑郁狀態(tài)。12月6日晚患者自訴看遠(yuǎn)處有復(fù)視、視物模糊現(xiàn)象,12月7日給予患者草酸艾司西酞普蘭片(5 mg,qd)。12月9日眼科會(huì)診:考慮雙眼外展神經(jīng)麻痹,建議顱腦磁共振平掃,并靜脈給予患者銀杏葉提取物注射液(70 mg,bid)、甲鈷胺注射液(500 μg,qd)。12月10日患者自覺(jué)復(fù)視較前好轉(zhuǎn),但視物模糊無(wú)明顯好轉(zhuǎn),并出現(xiàn)行走困難。12月13日請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診,考慮患者為WE。藥師查閱相關(guān)資料,建議給予維生素B1治療,12月13日醫(yī)師給予維生素B1注射液(200 mg,qd,ivgtt)治療。12月15日顱腦磁共振示雙側(cè)中央?yún)^(qū)側(cè)腦室旁丘腦中腦延髓背側(cè)較對(duì)稱異常信號(hào)。12月17日調(diào)整維生素B1注射液用量為100 mg,qd,ivgtt,治療12 d。12月19日血常規(guī)示W(wǎng)BC 5.47×109·L-1,N% 61.8%,CRP 0.274 mg·dL-1,IL-6 <2.00 pg·mL-1,當(dāng)日停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉?;颊卟∏榉€(wěn)定,無(wú)視物復(fù)視,視物模糊明顯好轉(zhuǎn),2021年1月14日出院;出院帶藥:伏格列波糖片(0.2 mg,tid)、維生素B1片(10 mg,tid)。
WE是一種維生素B1缺乏引起的營(yíng)養(yǎng)代謝性腦病,其典型三聯(lián)征為眼球運(yùn)動(dòng)麻痹、共濟(jì)失調(diào)和意識(shí)精神障礙[4]。歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟2010年有關(guān)WE的指南[5]中提到,約82% WE患者會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,而典型的三聯(lián)征很少見(jiàn)。基于WE臨床表現(xiàn)的多樣性,該病診斷至少滿足以下2條標(biāo)準(zhǔn)[5]:膳食營(yíng)養(yǎng)缺乏、眼征、小腦功能障礙、精神狀態(tài)異常或記憶損害。MRI在診斷WE和排他性診斷中有重要作用[6]。患者入院后長(zhǎng)期禁食(約13 d),11月7日給予TPN支持,但TPN配方中未添加維生素B1,11月20日給予腸外營(yíng)養(yǎng)及食用純清流飲食。12月4日患者出現(xiàn)易哭,看遠(yuǎn)處復(fù)視、行走困難等臨床癥狀。12月13日給予維生素B1注射液靜脈滴注治療,12月14日患者眼部癥狀好轉(zhuǎn)。12月15日顱腦MRI示雙側(cè)中央?yún)^(qū)側(cè)腦室旁丘腦中腦延髓背側(cè)較對(duì)稱異常信號(hào)。綜合上述病史資料,患者WE診斷明確。
WE發(fā)病最常見(jiàn)的原因是酗酒,長(zhǎng)期飲酒會(huì)致胃腸道黏膜吸收率降低和繼發(fā)性營(yíng)養(yǎng)不良[7]。另外,晚期腫瘤[8]、胃腸疾患[9-10]、減肥手術(shù)[11]、妊娠嘔吐[12]也會(huì)造成維生素B1的缺乏而致WE。維生素B1在體內(nèi)儲(chǔ)備少,且需完全依靠體外攝入以維持正常代謝,任何營(yíng)養(yǎng)不良狀況持續(xù)超過(guò)3 ~ 4周可致其儲(chǔ)備耗竭[13]。維生素B1的代謝活性形式是焦磷酸硫胺素(thiamine pyrophosphate,TPP)。TPP減少可引起支鏈氨基酸代謝及磷脂合成障礙,磷脂類合成受阻,從而致脫髓鞘和軸索變性[14]。維生素B1缺乏可能導(dǎo)致檸檬酸循環(huán)和戊糖磷酸途徑受到抑制,使丙酮酸和乳酸蓄積,對(duì)腦組織造成損傷,從而導(dǎo)致WE[15]。
入院后臨床藥師依據(jù)營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查評(píng)分表[16],對(duì)患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)評(píng)估?;颊逜P,疾病評(píng)分為1分;一周內(nèi)進(jìn)食較前少51% ~ 75%,營(yíng)養(yǎng)評(píng)分為2分;年齡20歲,評(píng)分為0分;故患者評(píng)分為3分,存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn),有營(yíng)養(yǎng)支持的指征。因腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)(enteral nutrition,EN)有助于AP患者修復(fù)腸道黏膜屏障功能[17-18],故AP患者應(yīng)首選EN。患者入院時(shí)存在惡心、持續(xù)嚴(yán)重嘔吐,不適宜使用EN[19],故患者具有腸外營(yíng)養(yǎng)使用指征。根據(jù)共識(shí)[16,18,20],結(jié)合患者體重及基礎(chǔ)疾病,應(yīng)給予患者非蛋白能量約1250 kcal·d-1,熱氮比為(90 ~ 200)∶1,糖脂比為(1 ~ 2)∶1。計(jì)算該患者11月7日的TPN處方中非蛋白能量為950 kcal,糖脂比為10∶9,熱氮比為279∶1,可知該患者的非蛋白能量偏低,糖脂比符合標(biāo)準(zhǔn),但熱氮比不符合標(biāo)準(zhǔn)。另外,在PN中補(bǔ)充谷氨酰胺可降低死亡率[21]。維生素及微量元素是機(jī)體有效利用能量底物和氨基酸的基礎(chǔ)?;颊逿PN配方中未添加維生素、微量元素及丙氨酰谷氨酰胺等,易造成患者營(yíng)養(yǎng)不良,故營(yíng)養(yǎng)支持方案不合理。藥師建議調(diào)整TPN處方,醫(yī)師考慮患者脂肪酶和淀粉酶偏高,未采納建議?;颊遅E腦病診斷明確后,臨床藥師建議TPN處方中加入多種微量元素注射液(Ⅱ)及注射用水溶性維生素,以防止微量元素的缺乏,并建議給予患者靜脈補(bǔ)充維生素B1,醫(yī)師采納建議。
對(duì)于具有WE發(fā)病誘因的患者,如酗酒[7]、胃腸疾患[9-10]等,要及時(shí)去除病因,預(yù)防維生素B1的缺乏。在本案例中,醫(yī)師對(duì)患者的營(yíng)養(yǎng)支持方案不夠完善,且對(duì)于WE的警覺(jué)性不高,造成醫(yī)源性疾病。對(duì)長(zhǎng)期禁食患者,營(yíng)養(yǎng)支持方案中要加入足量的維生素B1以預(yù)防WE。給予PN時(shí),應(yīng)個(gè)體化設(shè)計(jì)營(yíng)養(yǎng)處方,以保證患者營(yíng)養(yǎng)處方的合理性[16]。醫(yī)師及藥師應(yīng)密切關(guān)注患者的生命體征、意識(shí)、精神狀況、眼征及運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)等,若長(zhǎng)期禁食患者出現(xiàn)無(wú)法解釋的精神癥狀,應(yīng)首先考慮WE的可能。
WE患者首選維生素B1治療。維生素B1是一種水溶性維生素,因體內(nèi)過(guò)剩的維生素B1可隨尿排出體外,不會(huì)發(fā)生蓄積,故必需足量給藥[22],但維生素B1的應(yīng)用劑量尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[23]。國(guó)外研究[22]提到在疑似或確診的WE中,建議靜脈給予維生素B1500 mg·d-1,持續(xù)3 ~ 5 d,然后250 mg·d-1,至少再持續(xù)3 ~ 5 d。國(guó)內(nèi)報(bào)道[23]對(duì)WE病例大多采用靜脈或肌肉注射方式給藥,劑量為100 ~ 400 mg·d-1,bid或tid,以維持更好的血藥濃度及透過(guò)血腦屏障??紤]到人種之間的個(gè)體差異,且患者為非酗酒患者,維生素B1注射液容易發(fā)生劑量相關(guān)性超敏反應(yīng),藥師建議給藥劑量為200 mg·d-1,且在使用維生素B1之前進(jìn)行皮試。醫(yī)師采納建議,給予患者維生素B1皮試,皮試陰性后給予患者維生素B1注射液(200 mg,qd,ivgtt),治療4 d后,患者臨床癥狀明顯改善。12月17日調(diào)整維生素B1注射液為100 mg,qd,ivgtt繼續(xù)治療12 d。該病例臨床處方維生素B1給藥劑量及給藥途徑合適,但給藥頻次偏低,藥師建議增加給藥頻次,醫(yī)師考慮患者臨床癥狀改善明顯,故未更改給藥頻次。有研究[13]指出,WE治療時(shí)間通常需要1 ~ 3個(gè)月,故該患者維生素B1治療療程合理。
維生素B1的藥學(xué)監(jiān)護(hù)主要包括以下幾方面:①維生素B1注射液在臨床靜脈給藥時(shí)應(yīng)做好超說(shuō)明書(shū)用藥備案,因國(guó)內(nèi)維生素B1注射液說(shuō)明書(shū)中只有肌肉注射的使用方法;②維生素B1注射液應(yīng)在碳水化合物使用之前輸注,因碳水化合物會(huì)使丙酮酸脫氫酶反應(yīng)減慢,而致維生素B1耗竭[24];③使用維生素B1時(shí)應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)過(guò)敏史,靜脈使用維生素B1時(shí)必須要做皮內(nèi)試驗(yàn),且滴注時(shí)間應(yīng)大于30 min[5,25]。
患者入院時(shí)持續(xù)上腹部疼痛,脂肪酶大于正常值的3倍,參照指南[2,26],患者滿足診斷AP的兩項(xiàng),故AP診斷明確。結(jié)合患者入院時(shí)神志不清,BP 86/53 mm Hg,WBC 16.6×109·L-1、N% 87.4%,參照AP嚴(yán)重程度床旁指標(biāo)(BISAP)評(píng)分表[26],患者滿足精神異常和存在全身炎癥反應(yīng)綜合征兩項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn),即BISAP評(píng)分為2分,病死率較高。另外,依據(jù)快速SOFA評(píng)分(qSOFA評(píng)分)[26],患者意識(shí)形態(tài)改變且收縮壓≤100 mm Hg,故qSOFA評(píng)分為2分,提示有膿毒癥跡象。參照修訂的亞特蘭大分類標(biāo)準(zhǔn)2012[27],患者AP并伴有全身并發(fā)癥,故MSAP診斷明確。
對(duì)于出現(xiàn)膿毒癥跡象的患者,必須及時(shí)使用抗生素[26]。該患者入院時(shí)血常規(guī)及qSOFA評(píng)分不除外合并感染,考慮患者M(jìn)SAP診斷明確,為重癥感染,有抗菌藥物使用的指征。指南[2]提到,對(duì)于伴有感染的AP,應(yīng)選擇主要針對(duì)革蘭陰性菌和厭氧菌的藥物,如碳青霉烯類、喹諾酮類、第三代頭孢菌素、甲硝唑等,故于入院時(shí)給予患者美羅培南(1 g,q 8 h,ivgtt)抗感染治療。11月19日血常規(guī)示W(wǎng)BC 6.95×109·L-1、N%70.2%,CRP 0.1 mg·dL-1,IL-6 4.70 pg·mL-1。醫(yī)師考慮患者感染指標(biāo)恢復(fù)正常,但仍留有靜脈置管,故11月20日停用美羅培南,調(diào)整用藥為注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(3 g,q 12 h,ivgtt)預(yù)防感染。根據(jù)抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則[28],對(duì)于特殊診療操作的抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用建議中不包括靜脈置管術(shù)患者,故藥師認(rèn)為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉無(wú)用藥指征。臨床藥師建議醫(yī)師停用該藥,但醫(yī)師考慮患者長(zhǎng)期靜脈置管,未采納建議。對(duì)于伴有感染的MSAP,抗感染治療療程為7 ~14 d,特殊情況下可延長(zhǎng)應(yīng)用[2]?;颊哂?2月19日停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉,共抗感染治療42 d。鑒于患者感染指標(biāo)在11月20日已恢復(fù)正常,藥師認(rèn)為抗感染治療療程過(guò)長(zhǎng)。
在MSAP伴有感染的患者中,通常需要使用抗菌藥物,在使用抗菌藥物時(shí),應(yīng)根據(jù)患者的嚴(yán)重程度,選擇容易通過(guò)血胰屏障的品種。對(duì)長(zhǎng)期禁食患者給予營(yíng)養(yǎng)支持時(shí),應(yīng)根據(jù)患者的基礎(chǔ)狀態(tài)進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整,保證營(yíng)養(yǎng)組方的全面性。WE臨床表現(xiàn)多樣化,臨床藥師應(yīng)明確WE高危因素,在具有高危因素的患者出現(xiàn)類似癥狀后,協(xié)助醫(yī)師快速判斷是否為藥源性因素引起的WE,并給出藥學(xué)建議,同時(shí)實(shí)施全程藥學(xué)監(jiān)護(hù),充分保障患者的用藥安全。