經(jīng)顱聚焦超聲聯(lián)合微泡開放血腦屏障的數(shù)值仿真研究

潘 婷 孫天宇 張艷秋 張默涵 凌子超 菅喜岐

(天津醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程與技術(shù)學(xué)院 天津 300070)

0 引言

血腦屏障(Blood-brain barrier,BBB)是介于血液和腦實(shí)質(zhì)之間的保護(hù)性屏障[1?2]，對(duì)維持大腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。但當(dāng)顱內(nèi)腦組織發(fā)生如腦腫瘤、中風(fēng)、帕金森氏病、阿爾茨海默癥等病變時(shí)，BBB將阻礙治療藥物進(jìn)入腦組織[3]。為了使藥物進(jìn)入腦組織發(fā)揮其療效，目前已有多種跨越BBB遞送藥物的方法[4?8]，如循環(huán)系統(tǒng)外遞送、跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)、改變細(xì)胞旁通路轉(zhuǎn)運(yùn)和納米藥劑等，但這些方法或效率有限，或副作用大，有必要探索安全、高效的BBB開放方法實(shí)現(xiàn)藥物的有效遞送。

1955年，Barnard等[9]發(fā)現(xiàn)高強(qiáng)度超聲可引起B(yǎng)BB通透性改變，但穩(wěn)定性差，易引發(fā)腦組織損傷。2001年，Hynynen等[10]發(fā)現(xiàn)脈沖聚焦超聲(Focused ultrasound,FUS)與超聲造影劑結(jié)合能可逆地破壞局部BBB，且未引起神經(jīng)元損傷。2010年，Madsen等通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明該方法可無創(chuàng)、靶向、重復(fù)可逆開放BBB[11?15]。2016 年，Kobus等[16]使用FUS聯(lián)合微泡反復(fù)誘導(dǎo)大鼠BBB開放，研究表明重復(fù)開放對(duì)大腦組織無損傷或僅在較高聲壓下出現(xiàn)微出血等輕微不良反應(yīng)。盡管FUS聯(lián)合微泡介導(dǎo)BBB開放的機(jī)制尚不清楚，但與微泡在聲場(chǎng)中空化行為密切相關(guān)。機(jī)械指數(shù)(Mechanical index,MI)是評(píng)估BBB開放程度及組織損傷可能性的指標(biāo)之一。2008年，McDannold等[17]發(fā)現(xiàn)FUS和微泡誘導(dǎo)兔BBB開放閾值時(shí)MI約為0.46。2018年，Tsai等[18]使用FUS聯(lián)合微泡誘導(dǎo)大鼠BBB開放，發(fā)現(xiàn)以MI=1.4的FUS輻照，會(huì)使大鼠產(chǎn)生輕微和短期的行為學(xué)變化，MI在0.33～0.8時(shí)則未引起行為和組織學(xué)改變。2020年，Cammalleri等[19]對(duì)14項(xiàng)FUS聯(lián)合微泡誘導(dǎo)BBB開放的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行綜合研究發(fā)現(xiàn)BBB開放的最低MI為0.3，而在不引起明顯出血或組織損傷的情況下MI為0.7。同時(shí)，微泡在BBB開放過程中會(huì)產(chǎn)生諧波、表征穩(wěn)態(tài)空化的次/超諧波和表征慣性空化的寬帶噪聲，采用被動(dòng)空化檢測(cè)法監(jiān)測(cè)和量化分析這些參數(shù)，也是預(yù)測(cè)BBB開放程度的一種方法。2012年，O’Reilly等[20]利用FUS聯(lián)合微泡開放大鼠BBB，基于BBB開放過程中微泡超諧波發(fā)射對(duì)聲壓進(jìn)行放縮以達(dá)到實(shí)時(shí)調(diào)制效果，結(jié)果表明放縮程度為50%時(shí)，BBB成功開放且組織無損傷。2014年，Chen等[21]利用FUS聯(lián)合微泡作用于小鼠海馬體部位BBB，研究分子量為3～2000 kDa藥物的遞送情況，結(jié)果表明當(dāng)聲壓增加時(shí)BBB可允許更大分子量的藥物通過，且不同的空化機(jī)理與不同分子量藥物的遞送有關(guān)。2016年，Tsai等[22]利用次諧波能譜密度預(yù)測(cè)大鼠BBB是否開放，結(jié)果表明可有效預(yù)測(cè)BBB開放。2017年，Sun等[23]提出了基于諧波發(fā)射的閉環(huán)控制算法，并經(jīng)健康和荷瘤大鼠實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了該算法的有效性。FUS聯(lián)合微泡已進(jìn)行了抗體[24]、基因治療劑[25?27]、化學(xué)治療劑[28]、納米顆粒[29?30]和細(xì)胞[31]等遞送的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；近幾年，對(duì)阿爾茲海默癥[32?33]、神經(jīng)膠質(zhì)瘤[34]和肌萎縮性側(cè)索硬化癥[35]進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，探究FUS聯(lián)合微泡介導(dǎo)BBB開放的安全性、可行性，結(jié)果表明該技術(shù)增強(qiáng)BBB通透性效果良好且無嚴(yán)重不良反應(yīng)，關(guān)于增強(qiáng)腦部疾病藥物治療的有效性則還需進(jìn)一步研究。

經(jīng)顱FUS聯(lián)合微泡開放BBB臨床治療時(shí)，由于人體顱骨個(gè)人差異性及其厚度、密度、聲衰減系數(shù)等非均質(zhì)性和高聲衰減性，需基于患者頭顱結(jié)構(gòu)對(duì)FUS參數(shù)、微泡參數(shù)以及安全性、有效性進(jìn)行進(jìn)一步探索。本研究利用志愿者人體頭顱CT掃描數(shù)據(jù)、82陣元相控?fù)Q能器和血管建立三維模型進(jìn)行經(jīng)顱數(shù)值仿真，研究聲學(xué)參數(shù)、微泡參數(shù)誘導(dǎo)BBB開放時(shí)對(duì)血管靶區(qū)MI分布的影響，并在頭顱外設(shè)置顱內(nèi)回波信號(hào)的接收點(diǎn)，通過定量分析該接收點(diǎn)的檢測(cè)信號(hào)研究靶區(qū)微泡的聲學(xué)特性參數(shù)，為臨床誘導(dǎo)BBB開放促進(jìn)治療藥物靶向遞送提供理論數(shù)據(jù)和理論參考。

1 基本方程式及數(shù)值仿真模型

1.1 聲傳播方程

1.1.1 組織中聲傳播方程

在顱骨和人體腦組織中，采用Westervelt聲波非線性傳播方程為

其中，?2為拉普拉斯算子，P為瞬時(shí)聲壓，c為聲波在介質(zhì)中的傳播速度，t為時(shí)間，ρ為周圍介質(zhì)密度。聲波擴(kuò)散系數(shù)δ=2c3α/ω2，α為介質(zhì)的衰減系數(shù)，角頻率ω=2πf，f為頻率。聲波傳播非線性系數(shù)β=1+B/(2A)，B/A為介質(zhì)的非線性系數(shù)。

1.1.2 含微泡血液中聲傳播方程

當(dāng)微泡的體積分?jǐn)?shù)較低且在流體中分布均勻、初始半徑相同時(shí)，在流體中的聲速恒定的條件下，含微泡流體中的波動(dòng)方程為[36?37]

其中，cl為超聲波在液體介質(zhì)中的傳播速度，R為微泡瞬態(tài)半徑。氣液混合體的密度ˉρ為

其中，ρl為液體密度，ρg為氣體密度，αl為液體體積分?jǐn)?shù)。氣體體積分?jǐn)?shù)αg為

或

其中，R0為微泡初始半徑，αg0為氣體初始體積分?jǐn)?shù)。單位體積內(nèi)微氣泡個(gè)數(shù)Nb為

其中，Nb0為微泡初始密度。氣液混合物中聲波傳播方程為

1.2 氣泡動(dòng)力學(xué)方程

keller-Miksis方程[38?40]為

式(8)中，˙R為氣泡壁的速度，符號(hào)“·”表示一階導(dǎo)數(shù)，Ps為氣泡表面處的壓強(qiáng)，P∞為無窮遠(yuǎn)處的壓強(qiáng)。Ps?P∞可表示為

其中，σ為表面張力，G是剪切模量(或剛度)，μ為黏度。氣泡內(nèi)氣體壓強(qiáng)Pg為

式(11)中，P0是液體靜壓強(qiáng)，氣體多方指數(shù)λ=1.4。

1.3 聲波參數(shù)計(jì)算式

機(jī)械指數(shù)MI為

式(12)中，PPRP表示峰值負(fù)壓，f為頻率。

功率譜密度PSD為

其中，s(k·δt)是脈沖回波接收器接收的聲波時(shí)域信號(hào)，δt為采樣時(shí)間間隔，k=0,1,2,···,N，N是時(shí)域信號(hào)序列長(zhǎng)度。相對(duì)功率譜密度RPSD[41]為

式(14)中，PSDw(fn)為有微泡時(shí)功率譜密度，PSDw/o(fn)為相同的超聲刺激參數(shù)處理下無微泡時(shí)的功率譜密度。

次諧波(f/m，m=2,3,4,···)、超諧波(nf/2，n=3,5,7,···)和寬帶噪聲的發(fā)射強(qiáng)度為

其中，ln表示取自然對(duì)數(shù)；l為離散信號(hào)頻譜中各頻帶覆蓋的點(diǎn)數(shù)。

1.4 數(shù)值仿真模型及參數(shù)

圖1為由人體頭顱CT數(shù)據(jù)、82陣元相控?fù)Q能器和血管構(gòu)成的數(shù)值仿真模型。其中人體頭顱CT數(shù)據(jù)(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院提供)為62歲女性健康志愿者在120 kV、135 mA、層間隔為3 mm和像素為1 mm條件下的掃描數(shù)據(jù)；82陣元相控?fù)Q能器開口直徑為100 mm、曲率半徑為80 mm；直徑d=4 mm的血管放置在換能器的幾何焦點(diǎn)處；E1和E2為回波信號(hào)接收點(diǎn)，其坐標(biāo)位置分別為(45.2,0.4,60)、(45.2,119.6,60)。利用時(shí)域有限差分(Finite difference time domain,FDTD)法在數(shù)值仿真平臺(tái)上運(yùn)用CUDA C語言進(jìn)行仿真計(jì)算。數(shù)值仿真區(qū)域?yàn)?20 mm×120 mm×120 mm的正方體，空間步長(zhǎng)Δx=Δy=Δz=0.4 mm，仿真時(shí)間步長(zhǎng)Δt=10 ns。

圖1 經(jīng)顱聚焦數(shù)值仿真模型圖(單位：mm)Fig.1 Numerical simulation model of transcranial focusing(unit:mm)

通過CT圖像強(qiáng)度亨氏值H計(jì)算顱骨和腦組織的密度ρ、聲速c和衰減系數(shù)α[42?43]。仿真常數(shù)參數(shù)[44?46]如表1所示。通過在顱內(nèi)目標(biāo)焦點(diǎn)處放置一脈沖點(diǎn)聲源信號(hào)，數(shù)值仿真超聲依次穿過腦組織、顱骨、水體到達(dá)換能器陣元處的聲壓信號(hào)，經(jīng)時(shí)間反轉(zhuǎn)擬合后可得各陣元處激勵(lì)信號(hào)，對(duì)信號(hào)利用自相關(guān)和互相關(guān)法進(jìn)行處理，可得相位校正和幅度調(diào)控后的陣元激勵(lì)信號(hào)[43]。

表1 數(shù)值仿真參數(shù)Table 1 Numerical simulation parameters

2 結(jié)果

在輻照時(shí)間為1 s、脈沖重復(fù)頻率為1 Hz、占空比為0.04%的條件下進(jìn)行如下數(shù)值仿真研究。

2.1 微泡的影響

在超聲輸入功率0.7 W、頻率0.7 MHz、微泡初始半徑6μm和微泡的初始密度Nb0分別為0和1.56×1010/m3的條件下，聚焦形成的焦域聲壓分布如圖2所示。其中，圖2(a)、圖2(b)分別為無微泡(Nb0=0)和有微泡(Nb0=1.56×1010/m3)條件下焦域的峰值聲壓分布圖，白色圓圈表示血管；圖2(c)為與圖2(a)、圖2(b)對(duì)應(yīng)聲軸上的聲壓曲線圖，藍(lán)色實(shí)線為無微泡時(shí)聲軸聲壓曲線，紅色實(shí)線為Nb0=1.56×1010/m3時(shí)聲軸聲壓曲線；圖2(d)為焦點(diǎn)處聲壓信號(hào)的功率譜密度曲線圖。由圖2可知，當(dāng)血管中有微泡時(shí)，血管內(nèi)形成高聲壓區(qū)，焦點(diǎn)聲壓升高，形成0.35 MHz的次諧波和1.05 MHz的超諧波。

圖2 焦域聲壓分布圖Fig.2 Distribution of sound pressure in focal region

2.2 聲功率的影響

當(dāng)超聲頻率為0.7 MHz、微泡初始半徑為6μm和微泡的初始密度Nb0為1.56×1010/m3時(shí)，不同聲功率下形成的焦域MI分布如圖3所示。其中，BBB可安全有效打開0.3≤MI≤0.7的區(qū)域用綠色表示，可能會(huì)造成血管或腦組織損傷MI>0.7的區(qū)域用紅色表示，BBB未能有效打開MI<0.3的區(qū)域用藍(lán)色表示。圖4為與圖3對(duì)應(yīng)不同聲功率條件下形成焦點(diǎn)處峰值負(fù)壓與MI值隨聲功率變化曲線圖，其中圖4(a)為峰值負(fù)壓隨聲功率變化曲線圖，圖4(b)為MI最大值MImax和MI>0.3區(qū)域的面積隨聲功率變化曲線圖。由圖3、圖4可知，隨著聲功率的增大，0.3≤MI≤0.7綠色區(qū)域面積、焦點(diǎn)處的峰值負(fù)壓、MImax和MI>0.3的區(qū)域面積均增大；當(dāng)聲功率增加到1 W時(shí)，出現(xiàn)了MI數(shù)值高于0.7的紅色區(qū)域，且隨著聲功率繼續(xù)增加，紅色區(qū)域面積也增大。

圖3 不同聲功率下焦域MI分布圖(藍(lán)色圓圈為血管)Fig.3 MI distribution in focal region at different acoustic power(The blue circle is blood vessel)

圖4 焦點(diǎn)峰值負(fù)壓與MI值隨聲功率變化曲線圖Fig.4 Curve of peak rarefactional pressure and MI value at the focus with acoustic power

圖5為與圖3對(duì)應(yīng)條件下，在E1和E2點(diǎn)處隨聲功率變化的聲發(fā)射強(qiáng)度曲線圖。其中圖5(a)為聲功率為0.5 W時(shí)E1處取對(duì)數(shù)后相對(duì)功率譜密度圖，圖5(b)、圖5(c)分別為次諧波(f/2±10 kHz)、超諧波(3f/2±10kHz)和寬帶噪聲(2f+80kHz～2.5f?80kHz)強(qiáng)度曲線圖。由圖5(b)、圖5(c)可知，隨聲功率的增加，次諧波強(qiáng)度先增大后減小再增大，超諧波強(qiáng)度先增大再減小，寬帶噪聲強(qiáng)度一直增大；當(dāng)聲功率0.5 W時(shí)，次諧波、超諧波強(qiáng)度值較大，說明此時(shí)穩(wěn)態(tài)空化強(qiáng)度較大，為此，下文選用0.5 W的聲功率條件進(jìn)行仿真研究。

圖5 聲發(fā)射強(qiáng)度隨聲功率變化曲線圖Fig.5 Curve of acoustic emission strength with acoustic power

2.3 頻率的影響

當(dāng)聲功率為0.5 W、微泡初始半徑為6μm和微泡初始密度Nb0為1.56×1010/m3時(shí)，不同超聲頻率下形成的焦域MI分布如圖6所示。圖7為與圖6對(duì)應(yīng)不同頻率條件下形成焦點(diǎn)處峰值負(fù)壓、MI值隨頻率變化的曲線圖。其中圖7(a)為峰值負(fù)壓隨頻率變化曲線圖，圖7(b)為MI最大值MImax和MI>0.3區(qū)域的面積隨頻率變化曲線圖。由圖6、圖7可知，隨著頻率的增加，0.3≤MI≤0.7綠色區(qū)域、MI>0.3區(qū)域的面積均減??；隨著超聲頻率的增大，焦點(diǎn)峰值負(fù)壓和MImax先增大再減小，超聲頻率為0.5 MHz時(shí)MImax最大；未出現(xiàn)MI>0.7的紅色區(qū)域。

圖6 不同頻率下焦域MI分布圖(藍(lán)色圓圈為血管)Fig.6 MI distribution in focal region at different frequency(The blue circle is blood vessel)

圖7 焦點(diǎn)峰值負(fù)壓與MI值隨頻率變化曲線圖Fig.7 Curve of peak rarefactional pressure and MI value at the focus with frequency

圖8為與圖6對(duì)應(yīng)條件下，在E1與E2點(diǎn)處隨頻率變化的聲發(fā)射強(qiáng)度曲線圖。圖8(a)、圖8(b)分別是E1和E2處次諧波、超諧波及寬帶噪聲強(qiáng)度曲線圖。由圖8可知，隨頻率的增大，次諧波和超諧波強(qiáng)度逐漸增大，寬帶噪聲發(fā)射強(qiáng)度無明顯規(guī)律?；?.5 MHz時(shí)MImax最大，下文將在0.5 MHz的超聲頻率條件下進(jìn)行仿真研究。

圖8 聲發(fā)射強(qiáng)度隨頻率變化曲線圖Fig.8 Curve of acoustic emission strength with frequency

2.4 微泡初始半徑的影響

當(dāng)聲功率為0.5 W、頻率為0.5 MHz和微泡初始密度Nb0為1.56×1010/m3時(shí)，微泡初始半徑為1～10μm時(shí)形成的焦域MI分布如圖9所示。圖10為與圖9對(duì)應(yīng)不同微泡初始半徑條件下形成焦點(diǎn)處峰值負(fù)壓和MI值隨微泡初始半徑變化曲線圖，其中，圖10(a)為峰值負(fù)壓隨微泡初始半徑變化曲線圖，圖10(b)為MImax和MI>0.3區(qū)域的面積隨初始半徑變化曲線圖。由圖9、圖10可知，隨著微泡初始半徑的增大，0.3≤MI≤0.7綠色區(qū)域的面積和MI>0.3區(qū)域的面積均先減小后保持不變；未出現(xiàn)MI>0.7的紅色區(qū)域；在微泡初始半徑為1～10μm范圍內(nèi)，隨微泡初始半徑增大焦點(diǎn)峰值負(fù)壓和MImax產(chǎn)生波動(dòng)，呈現(xiàn)先增大后幾乎保持不變趨勢(shì)，微泡初始半徑為6μm時(shí)，焦點(diǎn)峰值負(fù)壓和MImax最大。

圖9 不同微泡初始半徑下焦域MI分布圖(藍(lán)色圓圈為血管)Fig.9 MI distribution in focal region at different initial radii of microbubbles(The blue circle is blood vessel)

圖10 焦點(diǎn)峰值負(fù)壓和MI值隨微泡初始半徑變化曲線圖Fig.10 Curve of peak rarefactional pressure and MI value at the focus with initial radii of microbubbles

圖11為與圖9對(duì)應(yīng)條件下，在點(diǎn)E1與E2處隨微泡初始半徑變化的聲發(fā)射強(qiáng)度曲線圖。圖11(a)、圖11(b)是E1和E2處次諧波、超諧波及寬帶噪聲強(qiáng)度曲線圖。由圖11可知，當(dāng)微泡初始半徑為1～5μm時(shí)，次諧波、超諧波及寬帶噪聲的強(qiáng)度基本不變。當(dāng)微泡初始半徑大于5μm時(shí)，次諧波和超諧波發(fā)射強(qiáng)度顯著增大，寬帶噪聲基本保持穩(wěn)定。

圖11 聲發(fā)射強(qiáng)度隨微泡初始半徑變化曲線圖Fig.11 Curve of acoustic emission strength with initial radii of microbubbles

2.5 微泡初始密度的影響

當(dāng)聲功率為0.5 W、超聲頻率為0.5 MHz和微泡初始半徑為6μm時(shí)，不同微泡初始密度Nb0形成的焦域MI分布如圖12所示。圖13為與圖12對(duì)應(yīng)不同微泡初始密度條件下形成焦點(diǎn)處峰值負(fù)壓和MI值隨微泡初始密度變化曲線圖，其中，圖13(a)為峰值負(fù)壓隨微泡初始密度變化曲線圖，圖13(b)為MImax和MI>0.3區(qū)域的面積隨微泡初始密度變化曲線圖。由圖12可知，隨著微泡初始密度的增加，0.3≤MI≤0.7綠色區(qū)域的面積逐漸減小，血管內(nèi)綠色區(qū)域也在減小。當(dāng)微泡初始密度為2.39×1010/m3時(shí)，出現(xiàn)了MI>0.7的紅色區(qū)域。由圖13可知，隨著微泡初始密度的增大，焦點(diǎn)峰值負(fù)壓和MImax逐漸增大，而MI>0.3區(qū)域的面積隨著微泡初始密度增大先減小后保持不變。

圖12 不同微泡初始密度下焦域MI分布圖(藍(lán)色圓圈為血管)Fig.12 MI distribution in focal region at different initial density of microbubbles(The blue circle is blood vessel)

圖13 焦點(diǎn)峰值負(fù)壓和MI值對(duì)微泡初始密度變化曲線圖Fig.13 Curve of peak rarefactional pressure and MI value at the focus with initial density of microbubbles

圖14為與圖12對(duì)應(yīng)條件下，在點(diǎn)E1與E2處隨微泡初始密度變化的聲發(fā)射強(qiáng)度曲線圖。圖14(a)、圖14(b)是E1和E2處次諧波、超諧波及寬帶噪聲強(qiáng)度曲線圖。由圖14可知，隨著微泡初始密度的增大，觀察到次諧波、超諧波及寬帶噪聲強(qiáng)度逐漸增大。

圖14 聲發(fā)射強(qiáng)度隨微泡初始密度變化曲線圖Fig.14 Curve of acoustic emission strength with initial density of microbubbles

3 討論

在實(shí)際臨床治療中需要考慮組織熱損傷問題，在這里以超聲頻率0.7 MHz、輸入功率1.2 W、輻照時(shí)間60 s、微泡初始半徑6μm和初始密度為1.56×1010/m3為例，利用Pennes生物熱傳導(dǎo)方程[47]：

其中，單位體積發(fā)熱量q=2αI，I為聲強(qiáng)；在水、腦和皮質(zhì)骨的比熱Cr分別為4180 J·kg?1·K、1840 J·kg?1·K和3700 J·kg?1·K，熱傳導(dǎo)率rec分別為0.6 W·m?1·K、1.3 W·m?1·K和0.465 W·m?1·K，其他參數(shù)與表1相同的條件下，忽略血流灌注(WB=0.0)后數(shù)值仿真獲得焦點(diǎn)處最高組織溫升T=2.77°C[48]，不會(huì)引起腦組織熱損傷。由于FUS經(jīng)顱傳播時(shí)受顱骨結(jié)構(gòu)和特性影響，為降低聲壓衰減和相差影響，使用較低頻率FUS聯(lián)合微泡促進(jìn)BBB開放，適宜的頻率范圍為0.2～0.7 MHz[19]，本文也在該頻率范圍內(nèi)進(jìn)行了分析，并發(fā)現(xiàn)在初始半徑為6μm條件下頻率為0.5 MHz時(shí)MImax最大。本文研究結(jié)果表明超聲的頻率影響焦域的形狀和大小，頻率越高產(chǎn)生的焦域越小，BBB有效開放的面積減小(圖6)，這與2018年Shin等[13]的研究結(jié)果一致。本文寬帶噪聲計(jì)算頻帶參考了文獻(xiàn)[41]和文獻(xiàn)[49]，當(dāng)微泡初始半徑和微泡密度越大時(shí)，次諧波、超諧波和寬帶噪聲強(qiáng)度越大，可能導(dǎo)致更大的BBB開口或組織損傷(圖11和圖14)，該結(jié)果與Yang和Choi等的研究結(jié)果[50?52]相一致；當(dāng)微泡初始半徑為3μm和6μm時(shí)焦點(diǎn)處MImax出現(xiàn)了波動(dòng)(圖10)，超聲頻率約為共振頻率的半倍頻或接近共振頻率，考慮是驅(qū)動(dòng)共振響應(yīng)的結(jié)果，但具體機(jī)制還需進(jìn)一步驗(yàn)證；位處于聲軸對(duì)稱位置的點(diǎn)E1和E2處接收的回波信號(hào)強(qiáng)度有差異(圖5、圖8、圖11和圖14)，該差異時(shí)由顱骨非均質(zhì)聲學(xué)特性結(jié)構(gòu)引發(fā)的。本研究?jī)H用一名志愿者頭顱CT數(shù)據(jù)和單一血管建立三維模型進(jìn)行了數(shù)值仿真，人體的個(gè)體差異性未能考慮，下一步可采用多個(gè)志愿者頭顱CT數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析超聲參數(shù)與微泡參數(shù)的影響；本研究中僅考慮FUS功率和頻率對(duì)BBB開放的影響，如脈沖持續(xù)時(shí)間和總輻照時(shí)間等也會(huì)影響B(tài)BB開放程度，有待進(jìn)一步研究。

4 結(jié)論

本文基于人體頭顱CT、82陣元相控超聲換能器和血管建立了經(jīng)顱數(shù)值仿真模型，對(duì)超聲輻照下顱內(nèi)的聲壓傳播進(jìn)行研究，并依據(jù)被動(dòng)空化檢測(cè)法在顱外設(shè)置接收點(diǎn)記錄目標(biāo)位置處微泡的振蕩情況，比較在不同的超聲參數(shù)和微泡參數(shù)下MI分布和聲發(fā)射強(qiáng)度的變化，從定性和定量的角度分析不同的參數(shù)選擇對(duì)聲壓場(chǎng)、MI分布及靶區(qū)聲發(fā)射強(qiáng)度的影響。上述數(shù)值仿真的結(jié)果如下：

(1)當(dāng)血管中有微泡時(shí)，血管內(nèi)會(huì)形成高聲壓區(qū)，有次諧波和超諧波形成。

(2)隨聲功率和微泡初始密度的增大，焦點(diǎn)峰值負(fù)壓和MImax增大，當(dāng)聲功率和初始密度較大時(shí)，可能出現(xiàn)MI大于0.7引發(fā)腦組織損傷；隨頻率的增大，焦點(diǎn)峰值負(fù)壓和MImax先增大再減小，隨微泡初始半徑增大焦點(diǎn)峰值負(fù)壓和MImax呈現(xiàn)先增大后保持不變趨勢(shì)。

(3)隨聲功率的增大MI>0.3的區(qū)域面積增大，隨頻率和微泡初始密度的增大MI>0.3的區(qū)域面積減小，而隨著微泡初始半徑的增大MI>0.3的區(qū)域面積先減小后幾乎保持不變，在微泡初始半徑為6μm時(shí)，MImax最大。

(4)當(dāng)聲功率為0.5 W時(shí)，次諧波、超諧波強(qiáng)度較大；次諧波和超諧波的強(qiáng)度隨頻率和微泡初始密度增大而增大，當(dāng)微泡初始半徑為1～5μm時(shí)，次諧波和超諧波維持在較低水平，當(dāng)初始半徑大于5μm時(shí)，次諧波和超諧波強(qiáng)度顯著增加。

(5)隨聲功率和微泡初始密度的增大，寬帶噪聲強(qiáng)度增大，超聲頻率和微泡初始半徑的變化對(duì)寬帶噪聲的影響無明顯規(guī)律。

基于上述結(jié)果可得到如下結(jié)論：

(1)微泡可使超聲能量集聚，形成次諧波和超諧波。

(2)隨著聲功率和微泡密度的增大，焦點(diǎn)處MI和寬帶噪聲強(qiáng)度增大，當(dāng)聲功率過大和微泡密度過高時(shí)，可能損傷靶區(qū)組織。

(3)超聲頻率的增大會(huì)使次諧波和超諧波強(qiáng)度增大，微泡半徑較小時(shí)，空化強(qiáng)度維持在較低水平，當(dāng)微泡半徑大于5μm時(shí)，次諧波和超諧波強(qiáng)度顯著增大。

致謝感謝天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院提供的志愿者頭顱CT掃描數(shù)據(jù)。