Periostin與心肌梗死后心肌重塑的研究進(jìn)展

林 鑫，王 康，智麗霞，殷利茜，楊慧宇

心肌梗死(myocardial infarction，MI)是一種嚴(yán)重的心血管疾病，是諸多不利因素相互作用的結(jié)果[1]。梗死后的心肌可因重塑導(dǎo)致心血管疾病病人逐步進(jìn)展成心力衰竭，甚至癌癥，影響病人的生活質(zhì)量。如何延緩心肌梗死后因心肌重塑造成疾病的進(jìn)展和改善病人生活質(zhì)量十分重要。Periostin是一種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，在骨組織、腫瘤組織、呼吸循環(huán)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)中均發(fā)揮不同功能[2]。Periostin在心肌梗死、心肌重塑等心血管疾病中具有重要作用，是心血管疾病的潛在治療靶點(diǎn)。

1 Periostin的介紹

Periostin又稱成骨細(xì)胞特異性因子2，是由Postn基因編碼，轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)誘導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，包括4個(gè)重復(fù)的簇狀結(jié)構(gòu)域、1個(gè)選擇性剪接的羧基尾、1個(gè)富含氨基末端半胱氨酸的區(qū)域以及1個(gè)假定的信號序列，隸屬于成束蛋白家族，具有分泌功能[3-5]。Periostin最初被認(rèn)為僅在骨組織中特異性表達(dá)[4]，隨著研究的進(jìn)展，檢測到Periostin在癌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等中有不同程度的表達(dá)[3]，肯定了Periostin在骨組織和牙組織的發(fā)育和損傷、腫瘤細(xì)胞增殖和浸潤、腫瘤血管形成、組織器官纖維化、皮膚軟組織損傷及修復(fù)、炎癥反應(yīng)、組織纖維化、心臟瓣膜發(fā)育、動脈粥樣硬化等生理、病理過程中的作用[2，6-8]。多種常見的上游因子[如血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)、TGF-β、白介素(interleukin，IL)-1β、IL-18]通過調(diào)控Periostin的表達(dá)促進(jìn)心血管疾病的進(jìn)展[5-6，8]。

2 Periostin與心肌梗死

心肌梗死作為嚴(yán)重的心血管事件，在我國的發(fā)病率逐年上升。Moran等[9]預(yù)測2010年—2030年心血管事件每年增加50%。心肌梗死每年剝奪大量病人的生命。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展和對疾病的深入認(rèn)識，心血管事件的病死率有所下降，但梗死后可因心肌重塑不可避免地促進(jìn)心血管疾病進(jìn)展[10-11]，進(jìn)而影響病人的生活質(zhì)量甚至威脅病人生命。

Periostin在心肌梗死后疾病進(jìn)展中的效應(yīng)存在爭議。部分學(xué)者認(rèn)為Periostin在心肌梗死后通過促進(jìn)心肌再生改善心功能。Kühn等[12]認(rèn)為Periostin誘導(dǎo)分化的心肌細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期，改善心肌梗死后的心功能，減少心肌纖維化和肥厚，促進(jìn)心臟修復(fù)。Cheng等[13]研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死發(fā)生后(1.3±1.2)d血清Periostin水平低于冠心病病人和健康受試者，但急性心肌梗死病人出院前較低的Periostin水平提示心肌梗死3個(gè)月后較好的左心功能。Devrim等[14]觀察到實(shí)驗(yàn)性心肌損傷大鼠腹腔注射Periostin后在心肌恢復(fù)期第7天和第28天心肌肌鈣蛋白和肌酸激酶等心臟參數(shù)指標(biāo)降低，認(rèn)為Periostin有提高心肌梗死后心肌恢復(fù)率的作用。

現(xiàn)普遍認(rèn)為高表達(dá)的Periostin對于急性心肌梗死后疾病的遠(yuǎn)期預(yù)后是不利的。Ling等[15]對50例行經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)的急性ST段抬高型心肌梗死病人進(jìn)行了6個(gè)月的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)病人Periostin水平與左室射血分?jǐn)?shù)、左心房內(nèi)徑呈負(fù)相關(guān)，與Killip分級呈正相關(guān)，6個(gè)月隨訪提示Periostin水平越高的病人心血管事件越多，近期預(yù)后越差。Lorts等[16]的研究反駁了Kühn的觀點(diǎn)，該研究從Periostin基因敲除小鼠、腺病毒及重組蛋白刺激心肌細(xì)胞等多角度否認(rèn)了Periostin對心臟大小或心肌細(xì)胞數(shù)量的影響。

巨噬細(xì)胞貫穿于心肌梗死全程，有不同的表型，M2亞型是其抗炎表型，Periostin可介導(dǎo)M2巨噬細(xì)胞極化發(fā)生[17-18]。Liao等[18]發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的Periostin可以促進(jìn)M2亞型巨噬細(xì)胞的極化，用中性抗體抑制或中和Periostin降低病變部位M2巨噬細(xì)胞的百分比，阻礙心肌功能和心肌梗死后的傷口愈合。對于人體組織而言，傷口愈合大多經(jīng)歷了炎癥、增殖和重塑3個(gè)階段[19]。心肌梗死早期是由免疫細(xì)胞浸潤引起了心肌的無菌性炎癥[11]。早期炎癥反應(yīng)可以清除受損細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)組織。梗死心肌愈合的增殖和重塑階段免疫細(xì)胞則以傳遞修復(fù)信號為主[20]。鑒于不同亞型巨噬細(xì)胞為主的免疫細(xì)胞在心肌梗死后不同階段發(fā)揮的效應(yīng)不一，以及Mouton等[17]通過流式細(xì)胞術(shù)發(fā)現(xiàn)心肌梗死后第1周內(nèi)巨噬細(xì)胞能表達(dá)不同的表達(dá)譜和不同的生物學(xué)效應(yīng)。推測Periostin可能受巨噬細(xì)胞在各階段表達(dá)不同的基因表達(dá)譜，極化狀態(tài)不一而在心肌梗死后不同時(shí)期發(fā)揮不同甚至相反的作用?？傮w而言，高表達(dá)的Periostin對于心肌梗死病人的遠(yuǎn)期預(yù)后是不利的。

3 Periostin與心肌梗死后心肌重塑

損傷的心肌經(jīng)歷了無菌性炎癥后，還需至少經(jīng)歷增殖和重塑兩個(gè)階段[19]。增殖和重塑階段有成纖維細(xì)胞增殖、瘢痕形成和新生血管生成[11，19]。在重塑過程中，梗死區(qū)和非梗死區(qū)均有膠原沉積、心肌纖維化、瘢痕形成和心肌細(xì)胞肥大[11]。不良的心肌重塑則會導(dǎo)致心功能的急劇惡化和心臟破裂[20-21]。在心肌梗死早期，心肌正常的細(xì)胞外基質(zhì)排列減少[22]，Periostin可通過促進(jìn)細(xì)胞的肥大和早期的纖維化避免心臟破裂，而缺乏Periostin基因的小鼠則表現(xiàn)為心肌梗死后前10 d高概率的心臟破裂[21]。然而，纖維化是諸多疾病的終末期，長期的纖維化最終導(dǎo)致器官衰竭，增加了病人的死亡率[23]。Periostin對于心肌纖維化的影響是長期的，將重組Periostin多肽送入心肌梗死豬心包腔的控釋系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)，盡管能改善實(shí)驗(yàn)動物的射血分?jǐn)?shù)和減少心肌梗死面積，但卻增加了心肌梗死邊緣區(qū)域的心肌纖維化[24]。Kaur等[25]研究發(fā)現(xiàn)通過消融降低心肌梗死后成纖維細(xì)胞Periostin的表達(dá)能在不影響瘢痕穩(wěn)定性的條件下減少心肌纖維化，改善心功能。上述結(jié)果提示Periostin在心肌梗死后的增殖和修復(fù)階段可能發(fā)揮相反的效應(yīng)，推測在適宜時(shí)間段促進(jìn)Periostin的表達(dá)能夠通過心肌肥大避免心臟破裂，而之后抑制Periostin的表達(dá)能夠在心臟瘢痕不被破壞的情況下減輕心肌尤其是梗死邊緣區(qū)心肌纖維化。

諸多化學(xué)、物理信號參與了心肌成纖維細(xì)胞表型的調(diào)控[19]。Ang Ⅱ是小鼠和人類所共有的最豐富的上游調(diào)節(jié)因子和途徑[26]。Ang Ⅱ是Periostin的上游因子，同時(shí)也可通過TGF-β的表達(dá)調(diào)控Periostin進(jìn)而干擾心肌纖維化的發(fā)展，阻斷Ang Ⅱ的下游靶基因從而改善心肌重塑[5]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)是針對腎素-血管緊張素Ⅱ系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)尤其是Ang Ⅱ的拮抗劑，能夠通過減輕心肌纖維化改善心肌重構(gòu)[6，27]。Li等[6]研究發(fā)現(xiàn)，Ang Ⅱ可通過RAS/p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)/環(huán)磷酸腺苷(cAMP)反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)/轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)通路誘導(dǎo)Periostin的表達(dá)。Wang等[27]觀察到奧美沙坦可以下調(diào)小鼠Periostin的表達(dá)，縮小心肌纖維化面積。奧美沙坦甚至可以阻斷急性心肌梗死后Periostin上調(diào)，Periostin是奧美沙坦的靶基因[26]。鑒于AngⅡ在心肌重構(gòu)及其他常見心血管疾病中的重要性，Periostin是針對RAS有意義的治療靶點(diǎn)之一，阻斷Periostin表達(dá)的潛在治療價(jià)值可能不僅局限于改善心肌重塑。

4 Periostin與心力衰竭

心力衰竭是心肌梗死的終末階段，病死率高，且明顯降低了病人的生存質(zhì)量。Periostin在心力衰竭階段仍能發(fā)揮作用。Periostin具有單核苷酸多態(tài)性，Wang等[28]比較了464例病人和640名正常對照者的Periostin基因分型，證實(shí)Periostin基因的rs3829365是心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能有助于確定心力衰竭的易感性和嚴(yán)重程度。Koentges等[26]通過對C57BL/6J小鼠和人類衰竭心臟的轉(zhuǎn)錄圖譜進(jìn)行重疊和生物信息學(xué)分析，肯定了Periostin是易感性增加的原因，此外，Ang Ⅱ是上游調(diào)節(jié)因子[29]，Periostin則是Ang Ⅱ的重要下游靶點(diǎn)。因此，推斷Periostin是治療心力衰竭的潛在靶點(diǎn)。

心室功能是臨床常用的判斷心力衰竭病人病情和預(yù)后的指標(biāo)，心肌幾何學(xué)關(guān)聯(lián)的變化是幾乎所有心力衰竭的共同特征[21]。臨床研究發(fā)現(xiàn)Periostin與左心功能密切相關(guān)，Cheng等[13]對心肌梗死及冠心病病人的隨訪發(fā)現(xiàn)，出院前Periostin水平與左室射血分?jǐn)?shù)、左室舒張末內(nèi)徑、左室收縮末內(nèi)徑呈負(fù)相關(guān)。Ling等[15]對心肌梗死病人6個(gè)月的隨訪也證實(shí)了血清中高表達(dá)的Periostin提示病人左心功能差且近期預(yù)后不佳。右心室功能衰竭在心力衰竭晚期也同樣重要，肺動脈高壓可導(dǎo)致右室功能惡化甚至產(chǎn)生致死性右心衰竭[30]。在肺動脈高壓病人肺組織中Periostin表達(dá)較健康人明顯增高[31]，Periostin通過ERK1/2、氨基末端激酶(JNK)和核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)信號通路促進(jìn)右心室衰竭大鼠一氧化氮合酶的表達(dá)，并生成一氧化氮(NO)，介導(dǎo)右心室衰竭的發(fā)展[30]。盡管關(guān)于典型的心肌梗死后心力衰竭病人右心室功能與Periostin的研究較少，但肺動脈高壓病人也可發(fā)生心血管事件并發(fā)展成為心力衰竭，關(guān)于右心室功能與Periostin的詳細(xì)關(guān)系有待于進(jìn)一步探討。

5 Periostin與心肌梗死高危因素的關(guān)系

心肌梗死是諸多不良因素長期作用的結(jié)果[1]，Moran等[9]預(yù)測血壓、總膽固醇、糖尿病和吸煙的趨勢將使每年心血管疾病事件增加23%，有效地控制這些不良因素能降低人群中心血管疾病的流行率[1，9]，進(jìn)而降低心肌梗死等不良心血管事件的發(fā)生率。然而，我國大多心血管疾病病人仍然未能做到嚴(yán)格控制好這些不良因素，這是導(dǎo)致其反復(fù)住院的主要原因之一。

高血壓、糖尿病、血脂異常、肥胖是公認(rèn)的心血管疾病的常見危險(xiǎn)因素[1]，大量研究肯定了Periostin對這些危險(xiǎn)因素的影響。高血壓是諸多疾病的危險(xiǎn)因素，高血壓導(dǎo)致的左室高壓力負(fù)荷可引起心肌肥厚，同時(shí)可增加心肌膠原的沉積促進(jìn)心肌纖維化的進(jìn)展[32]。持續(xù)的心肌肥厚和心肌纖維化最終發(fā)展為心肌梗死。此外，高血壓還可通過內(nèi)皮功能障礙、炎癥等促進(jìn)心血管疾病的進(jìn)展[33]。高血壓大鼠心臟模型證實(shí)Periostin較正常鼠表達(dá)上調(diào)，抑制氧化應(yīng)激可降低高血壓大鼠心臟Periostin水平[33]，在原發(fā)性高血壓病人中發(fā)現(xiàn)血清Periostin水平與高血壓分級呈正相關(guān)[34]。糖尿病是心血管疾病高度流行和強(qiáng)有力的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[35]，Luo等[36]研究發(fā)現(xiàn)，Periostin與空腹血糖、空腹胰島素、口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)后2 h血糖和胰島素、胰島素抵抗模型評估、糖化血紅蛋白水平呈正相關(guān)，急性心力衰竭合并糖尿病病人血清Periostin水平明顯高于未合并糖尿病病人[37]。對于糖尿病病人而言，嚴(yán)格控制血糖仍然不夠，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療糖尿病的并發(fā)癥尤為重要。心肌纖維化是糖尿病的并發(fā)癥之一，糖尿病病人心臟重構(gòu)、炎癥和纖維化密切相關(guān)，高糖可激活蛋白激酶C(PKC)/活性氧(ROS)/JNK通路促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞Periostin的表達(dá)，促進(jìn)心肌纖維化的進(jìn)展[38]。糖尿病腎病是糖尿病常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，進(jìn)行性纖維化與糖尿病腎病有關(guān)，Periostin的積聚增加了腎臟纖維化，DNA適配子抑制Periostin可降低糖尿病小鼠血尿素氮水平和改善腎臟纖維化程度[39]。Periostin可作為糖尿病腎病可靠的生物標(biāo)志物，糖尿病病人在出現(xiàn)明顯蛋白尿之前，便可檢測到尿Periostin水平升高，并與糖尿病腎病分期有關(guān)[40]。血脂代謝異常與Periostin的研究并不多，Luo等[36]發(fā)現(xiàn)Periostin水平與三酰甘油、總膽固醇呈正相關(guān)，其中三酰甘油是Periostin的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。阿托伐他汀是臨床常用的調(diào)脂藥物，Li等[41]發(fā)現(xiàn)通過抑制TGF-β可呈濃度梯度性降低大鼠平滑肌細(xì)胞Periostin的表達(dá)。Lu等[42]敲除Periostin基因可降低肥胖小鼠的三酰甘油水平。Graja等[43]敲除雄性小鼠Periostin基因可降低血清游離脂肪酸和三酰甘油水平。但值得注意的是，在Periostin基因敲除雌性小鼠中卻沒有觀察到這種變化。因此，有關(guān)Periostin與血脂代謝的關(guān)系仍需深入研究。肥胖病人心血管風(fēng)險(xiǎn)可因合并糖尿病而增加，適當(dāng)減輕體重對降低心血管風(fēng)險(xiǎn)因素有益。SST結(jié)合cDNA微陣列技術(shù)提示肥胖病人Periostin的高表達(dá)，且內(nèi)臟組織Periostin mRNA的表達(dá)比皮下組織更高[44]。肥胖通常用體質(zhì)指數(shù)(BMI)來衡量，僅BMI評估肥胖相關(guān)代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)仍不夠，腰圍也是一個(gè)重要的參考指標(biāo)。因此，Bolton等[44]提出血清Periostin水平與腰圍而不是BMI呈正相關(guān)。

6 Periostin與心肌梗死后癌癥風(fēng)險(xiǎn)

病人和腫瘤病人有著相似的危險(xiǎn)因素[45]，導(dǎo)致二者之間的關(guān)聯(lián)未受重視。病人的死亡原因不全是心臟本身的病變，流行病學(xué)研究表明病人患癌的風(fēng)險(xiǎn)率增高[46]。PREVEND隊(duì)列研究顯示，8 319名受試的社區(qū)中年人群中，平均11.5年的隨訪后1 132名受試者(13.1%)被診斷為癌癥，其中132名(11.7%)被診斷為結(jié)直腸癌。這項(xiàng)研究中受試者在55歲前病人患癌風(fēng)險(xiǎn)高(風(fēng)險(xiǎn)比2.43)，但在55歲后卻沒有差異[45]。Avraham等[46]對80 723例病人心動圖數(shù)據(jù)的研究和平均5.4年的隨訪，統(tǒng)計(jì)到共新發(fā)8 277例非血液病癌癥，調(diào)整危險(xiǎn)因素、藥物治療等變量后，發(fā)現(xiàn)中重度動脈粥樣硬化與無動脈粥樣硬化病人相比，更容易發(fā)生非血液學(xué)癌癥。并提出40～60歲動脈粥樣硬化是非血液病腫瘤的高風(fēng)險(xiǎn)因素。

Avraham等[46]的動物研究提示Periostin可能在心肌重構(gòu)后促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用。橫斷主動脈縮窄術(shù)(TAC)處理，壓力超負(fù)荷誘發(fā)小鼠心肌肥大的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)術(shù)后30 d后的小鼠腫瘤大于術(shù)后10 d，與對照小鼠相比原發(fā)腫瘤體積更大，增殖率更高，轉(zhuǎn)移灶更多。TAC處理后的小鼠血清Periostin水平增高，在體外可促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖，去除這些小鼠血清Periostin則抑制了癌細(xì)胞的增殖。盡管Periostin在心肌梗死后心肌重塑促進(jìn)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)中的作用機(jī)制還不清楚，但這些研究提示Periostin可能是降低心肌梗死后心肌重塑病人非心臟病死亡率的潛在治療靶點(diǎn)。

7 小結(jié)與展望

心肌梗死病人可因心肌重塑加速了癌癥的進(jìn)展，是這類病人不可忽視的死亡原因。Periostin在心肌梗死后心肌重塑過程中發(fā)揮著重要作用，有望成為未來心肌梗死病人治療的潛在靶點(diǎn)，對Periostin的深入研究具有重要意義。