中西醫(yī)結(jié)合防治冠心病方案的循證優(yōu)化設(shè)計與實施要點

萬思琦，張曉雨，張晶晶，鄭 蕊，邱瑞瑾，趙 晨，商洪才，3

商洪才，北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院常務(wù)副院長，教育部中醫(yī)內(nèi)科學(xué)(北京中醫(yī)藥大學(xué))重點實驗室主任，國家杰出青年科學(xué)基金獲得者，兼任北京中醫(yī)藥大學(xué)國際循證中醫(yī)藥研究院副院長、心血管病研究所副所長，本刊編委。入選教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才計劃、科技部創(chuàng)新人才推進(jìn)計劃、國家“萬人計劃”。研究方向為中醫(yī)臨床證據(jù)評價、效應(yīng)特點及其機(jī)制。主持國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金重點、杰出青年等多個重大項目，作為項目負(fù)責(zé)人主持了G-CHAMPS、DIRECTION、AUGUST-AHF、LUCENT等多個臨床研究。以通訊作者發(fā)表文章300余篇，其中SCI收錄期刊發(fā)表百余篇，入選2020年度愛思唯爾“中國高被引學(xué)者”榜單。獲國家科技進(jìn)步二等獎4項，省部級一等獎7項。授權(quán)發(fā)明專利7項，軟件著作權(quán)7項。

《中國心血管健康與疾病報告 2019》[1]指出，我國心血管病的發(fā)病率仍持續(xù)增高，目前心血管病死亡占城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位。根據(jù)《中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計年鑒 2018》提供的數(shù)據(jù)，2017 年中國城市居民冠心病死亡率為115.32/10萬，農(nóng)村居民冠心病死亡率為122.04/10萬，心血管病給居民和社會帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)日漸加重，已成為重大的公共衛(wèi)生問題。隨著病情進(jìn)展，病人會逐漸出現(xiàn)或合并有心絞痛、心肌梗死、缺血性心力衰竭，如心絞痛癥狀反復(fù)，難以減除；心肌梗死冠狀動脈介入術(shù)后存在無復(fù)流與慢血流、缺血再灌注損傷、支架內(nèi)再狹窄及支架內(nèi)血栓等現(xiàn)象；心力衰竭合并癥多，病人生存質(zhì)量差等，均是臨床難以解決的棘手問題。雖然中西醫(yī)結(jié)合防治冠心病的臨床應(yīng)用廣泛，但目前已有防治方案的關(guān)鍵環(huán)節(jié)仍缺乏高質(zhì)量證據(jù)支持，故亟須通過循證研究加以優(yōu)化?，F(xiàn)以國家重點研發(fā)計劃“中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究”重點專項“冠心病(心絞痛—心肌梗死—心力衰竭)中醫(yī)藥防治方案的循證優(yōu)化及療效機(jī)制”項目為例，為中西醫(yī)結(jié)合防治方案循證優(yōu)化的研究設(shè)計與實施提供示范。

1 從臨床問題中凝練科學(xué)問題

1.1 通過臨床發(fā)現(xiàn)問題 在所有的臨床研究項目中，明確研究問題，說明研究計劃的關(guān)鍵內(nèi)容是基本的開始步驟。研究問題規(guī)劃不當(dāng)可能會嚴(yán)重影響研究設(shè)計并導(dǎo)致分析數(shù)據(jù)時出現(xiàn)重大偏倚，使得研究結(jié)果無法明確回答臨床問題。因此，一個好的研究設(shè)想是高質(zhì)量臨床研究的基礎(chǔ)。臨床問題可以來源于累積的臨床經(jīng)驗、參加的學(xué)術(shù)會議、閱讀的文獻(xiàn)報紙、與同行之間的討論等。臨床醫(yī)師因工作上的優(yōu)勢，掌握了豐富的臨床資源，每天面對大量的臨床問題，而臨床問題正是創(chuàng)新的源頭。因此，要將焦點聚集在臨床上，從臨床中發(fā)現(xiàn)問題、提出問題、解決問題。

1.2 確定多個問題中的優(yōu)先領(lǐng)域 《國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心五年(2017—2021年)發(fā)展規(guī)劃》(國科發(fā)社〔2017〕204號) 中對中醫(yī)領(lǐng)域的研究中心布局工作進(jìn)行了明確部署，加大了中醫(yī)重大疾病防治臨床研究經(jīng)費投入，為中醫(yī)臨床研究發(fā)展提供政策、平臺和資金支持。然而中醫(yī)臨床研究數(shù)量激增卻鮮有高質(zhì)量臨床證據(jù)，造成了一定程度的盲目研究與資源浪費，因此，推進(jìn)中醫(yī)臨床研究領(lǐng)域的良性發(fā)展，需要聚焦優(yōu)先研究領(lǐng)域。中醫(yī)臨床研究的優(yōu)先評價標(biāo)準(zhǔn)可視具體研究領(lǐng)域、研究目的不同進(jìn)行調(diào)整，標(biāo)準(zhǔn)的制訂最好可以結(jié)合中醫(yī)特色和潛在優(yōu)勢[2]。臨床研究中優(yōu)先領(lǐng)域的設(shè)置思路主要包括以下方面：明確研究范圍和研究計劃，如“中醫(yī)藥干預(yù)心肌梗死的臨床優(yōu)先領(lǐng)域確定”；成立工作小組，確定研究相關(guān)定義，優(yōu)先研究主題的數(shù)量，提出優(yōu)先決策所需信息及備選研究主題，制訂優(yōu)先決策標(biāo)準(zhǔn)并確定最終的優(yōu)先研究領(lǐng)域；推薦應(yīng)用證據(jù)圖了解研究領(lǐng)域全貌；根據(jù)中醫(yī)藥特色、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對疾病的診療現(xiàn)狀等確定優(yōu)先研究主題次序；優(yōu)先領(lǐng)域確定后，對該研究包括研究方案、實施過程、優(yōu)先次序評價標(biāo)準(zhǔn)及最終結(jié)果進(jìn)行公布、評價與更新。

1.3 遵循標(biāo)準(zhǔn)構(gòu)建問題 通過FINER標(biāo)準(zhǔn)[3]評估該研究是否可行(feasible)，如研究對象是否充足、實踐和經(jīng)費是否足夠、組織管理是否可實施、是否能激起研究人員的興趣(interesting)、是否具有創(chuàng)新性(novel，如能夠否定過去的發(fā)現(xiàn)或提供新的發(fā)現(xiàn))、是否符合倫理標(biāo)準(zhǔn)(ethical)、對于臨床決策以及未來的研究方向是否有意義(relevant)。FINER標(biāo)準(zhǔn)是幫助研究人員選題的一個起點，如在臨床實踐中，覺得診斷方法有創(chuàng)，治療方法安全性差等，提出改善問題的思路，形成邏輯框架。構(gòu)建好問題后通過廣泛查閱文獻(xiàn)，與同事、專家討論，判斷該研究問題是否具有可行性、創(chuàng)新性，是否符合倫理，能否增加新的知識、影響臨床的決策過程、為健康的政策提供新的證據(jù)，或是延伸拓展了前人的發(fā)現(xiàn)，帶動進(jìn)一步的研究，并在過程中進(jìn)一步凝練研究問題，將研究問題形成邏輯框架，進(jìn)一步細(xì)化或修正研究問題，提出研究假說，明確研究目標(biāo)。明確研究目標(biāo)后，則需將科學(xué)假說中的問題分解，逐一設(shè)計試驗解決，通常一個研究只解決一個問題，應(yīng)深入剖析其內(nèi)在機(jī)制。

PICOT原則[4]能更有助于定義研究問題的具體組成部分，包括目標(biāo)人群或有待解決的病人的問題(population/patient/problem)、治療干預(yù)方式(intervention)、對照組的干預(yù)措施(comparison)、希望實現(xiàn)的治療目的或達(dá)到的治療效果(outcome)、療程或觀察的時間(timing)。使用PICOT方法可以使得研究圍繞提出的問題進(jìn)行，問題可以通過明確臨床人群的納排標(biāo)準(zhǔn)來提出。一旦確定了研究人群、干預(yù)措施和結(jié)局，研究者就可以確定最合適的研究方法。

1.4 研究計劃構(gòu)建示例 以國家重點研發(fā)計劃項目課題一：“穩(wěn)定型心絞痛痰瘀互結(jié)證中醫(yī)辨治方案循證優(yōu)化研究”為例。在對冠心病的診療過程中發(fā)現(xiàn)，隨著病情進(jìn)展，病人會逐漸出現(xiàn)或合并有心絞痛、心肌梗死、缺血性心力衰竭。許多臨床上已應(yīng)用多年的中西醫(yī)結(jié)合防治方案，其臨床應(yīng)用適宜人群、干預(yù)時機(jī)及遠(yuǎn)后期效應(yīng)并不清楚，在現(xiàn)有的中西醫(yī)結(jié)合指南中也大多缺少相關(guān)證據(jù)與推薦。冠心病具有動脈粥樣硬化和心肌缺血的雙重病理表現(xiàn)，符合痰瘀證的表現(xiàn)。通過對近40年來冠心病臨床研究文獻(xiàn)的回顧，發(fā)現(xiàn)心血瘀阻與痰濁內(nèi)阻的比例逐漸增加。從病程的連續(xù)性來看，痰瘀互結(jié)是冠心病發(fā)病的重要病理因素，也是穩(wěn)定型心絞痛發(fā)展為心血管事件的重要致病因素[5]。因此，研究對象選擇穩(wěn)定型心絞痛痰瘀互結(jié)證病人，采用多中心實用性隨機(jī)對照試驗(RCT)設(shè)計，試驗組(中醫(yī)辨證治療組)采用加味丹蔞片配合西醫(yī)常規(guī)治療，對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療，干預(yù)時間為6個月，觀察時間分別為0個月、1個月、3個月、6個月，選擇心絞痛發(fā)作頻率作為主要預(yù)后指標(biāo)[6]。在主病主證干預(yù)方案的基礎(chǔ)上，干預(yù)方案的組合既要考慮群體治療的規(guī)范性和個體治療的靈活性，又要兼顧研究結(jié)論的可靠性和普及性。

2 發(fā)揮中西醫(yī)互補(bǔ)優(yōu)勢

2.1 國家政策支持 2016年國務(wù)院印發(fā)《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要(2016—2030年)》，黨中央、國務(wù)院高度重視中醫(yī)藥工作，在充分遵循中醫(yī)藥自身發(fā)展規(guī)律，發(fā)揮中醫(yī)藥的獨特優(yōu)勢，進(jìn)一步提高中醫(yī)藥發(fā)展水平上，提出堅持中西醫(yī)并重，促進(jìn)中西醫(yī)結(jié)合，落實中醫(yī)藥與西醫(yī)藥的平等發(fā)展與運(yùn)用，從而更有效地推進(jìn)中西醫(yī)結(jié)合在心血管疾病治療中的步伐，進(jìn)一步重視中醫(yī)藥臨床診療研究、臨床療效評價及中醫(yī)藥轉(zhuǎn)化應(yīng)用研究，以及現(xiàn)代科技推動的方法創(chuàng)新。

2.2 中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)勢明顯 隨著研究的不斷深入，中西醫(yī)結(jié)合防治心血管疾病的科學(xué)性和合理性顯著提高。在心血管疾病的預(yù)防中，西醫(yī)通過化驗檢查明確已知的心血管危險因素，給予生活方式的干預(yù)和必要的藥物治療。中醫(yī)可以從疾病預(yù)防的角度，運(yùn)用“治未病”的理論進(jìn)行干預(yù)，通過精神調(diào)理、藥食調(diào)治、運(yùn)動調(diào)形、針灸等方式進(jìn)行中醫(yī)的整體調(diào)理[7]，特別是對于西藥不耐受或者并無明確危險因素的亞健康人群，是很好的治療選擇。

對已經(jīng)患有心血管疾病的病人，把先進(jìn)的手術(shù)技術(shù)和操作應(yīng)用到心血管疾病的治療[8]，同時引入中醫(yī)辨證施治理論，采取個體化的中西醫(yī)藥物精準(zhǔn)治療，可以達(dá)到更好的治療效果。中醫(yī)注重人體各個器官和心臟之間的關(guān)聯(lián)，特別是針對多個器官或系統(tǒng)受累的心血管疾病病人，如心力衰竭病人，在手術(shù)和西藥治療的基礎(chǔ)上，中醫(yī)干預(yù)能夠在改善癥狀方面有非常好的效果[9]，從而提高病人的生活質(zhì)量，凸顯中西醫(yī)結(jié)合在心血管疾病治療中的優(yōu)勢。中西醫(yī)結(jié)合應(yīng)更加重視對心血管疾病的作用，如中醫(yī)綜合治療和辨證分型能更好地提高個體的生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期預(yù)后；溶栓和介入治療能迅速解決急性心肌梗死等危重心血管疾病。能治病救人就有存在的價值，中西醫(yī)結(jié)合更能產(chǎn)生“1+1>2”的效應(yīng)。中西醫(yī)結(jié)合的方式有多種，對于臨床實踐來說，應(yīng)具體情況具體分析，中醫(yī)、西醫(yī)各有優(yōu)勢，應(yīng)各自發(fā)揮所長，從臨床實踐需要出發(fā)，積極探索中西醫(yī)結(jié)合防治心血管疾病的關(guān)鍵路徑，建立中國特色的心血管疾病防治策略[10]。

2.3 臨床研究實踐舉例 以國家科技部重點研發(fā)計劃重點專項課題為例。急性心力衰竭作為全球熱點的公共衛(wèi)生問題，雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療急性心力衰竭取得了里程碑式的進(jìn)展，然而遠(yuǎn)期生存率極低，死亡率和再入院率居高不下，因此，迫切需要進(jìn)一步治療來降低急性心力衰竭的患病率和死亡率。 2018年中國將“標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療”列入心力衰竭診斷和治療指南中，并明確指出“期待開展以死亡為主要終點的研究，以提供令人信服的臨床證據(jù)”[11]。本研究團(tuán)隊進(jìn)行常規(guī)西藥聯(lián)合中藥治療急性心力衰竭的隨機(jī)對照臨床試驗，以評價中西醫(yī)結(jié)合治療急性心力衰竭的遠(yuǎn)期預(yù)后。本研究在急性心力衰竭常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用益氣復(fù)脈(凍干)注射劑，采用多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑平行對照設(shè)計方法，在規(guī)范的急性心力衰竭常規(guī)治療基礎(chǔ)上，試驗組選擇注射用益氣復(fù)脈(凍干)靜脈輸注，對照組選擇 5%葡萄糖注射液或生理鹽水作為安慰劑對照藥物，觀察益氣復(fù)脈是否能降低急性心力衰竭病人90 d全因死亡或因心力衰竭再入院率，評價中西藥聯(lián)合治療的有效率及遠(yuǎn)期預(yù)后是否優(yōu)于單純西藥治療[12]。

3 循證優(yōu)化中的設(shè)計要點

3.1 “規(guī)范產(chǎn)證”遵循國際通行規(guī)范 臨床研究方案是臨床研究設(shè)計、實施、報告和評價的基礎(chǔ)[13]，因此，在中醫(yī)藥臨床研究中，良好的研究報告標(biāo)準(zhǔn)和試驗方案也是試驗成功的關(guān)鍵因素之一。規(guī)范的臨床研究設(shè)計、實施和報告是獲得國際公認(rèn)的高質(zhì)量臨床證據(jù)的前提。根據(jù)循證理念，研究者應(yīng)做好頂層設(shè)計，開展大規(guī)模、嚴(yán)格的隨機(jī)對照試驗。在報告方面，應(yīng)該以一種標(biāo)準(zhǔn)化的方式與世界對話。臨床研究設(shè)計有非常好的國際標(biāo)準(zhǔn)，如SPIRIT 2013[14]；臨床試驗發(fā)表也有國際通用的規(guī)范CONSORT[15]可幫助研究者提高臨床試驗報告的清晰度、完整性和透明度。

由于中醫(yī)藥辨證論治等理念和針刺等特殊療法與西醫(yī)不同，若采用西醫(yī)臨床研究報告規(guī)范，則很難套用于中醫(yī)藥臨床研究。因此，在中外學(xué)者的共同努力下，制定了針對中醫(yī)藥臨床研究的報告規(guī)范，如中醫(yī)方劑臨床試驗、擴(kuò)展版針刺臨床試驗干預(yù)措施、中醫(yī)藥干預(yù)性試驗方案及中醫(yī)病案等系列報告標(biāo)準(zhǔn)，體現(xiàn)了中醫(yī)藥研究特色。目前國際公認(rèn)的中醫(yī)藥臨床研究的報告規(guī)范有：2013年發(fā)表的個案報告規(guī)范CARE[16]、2017年發(fā)表的中藥復(fù)方隨機(jī)對照試驗報告規(guī)范[17]、2021年發(fā)表的中醫(yī)藥單病例隨機(jī)對照試驗報告規(guī)范(CENT for TCM)[18]。

隨著中藥新藥評價制度改革的深入、中藥臨床研究報告共識的形成和推廣、國內(nèi)臨床試驗注冊原始數(shù)據(jù)報告制度和信息披露制度的制定，中西醫(yī)結(jié)合臨床研究數(shù)據(jù)來源的真實性和可靠性得到保證，研究質(zhì)量也得到顯著提升[19]。

3.2 “病證結(jié)合”體現(xiàn)中醫(yī)精準(zhǔn)辨證 完全套用現(xiàn)行西醫(yī)評價標(biāo)準(zhǔn)，會掩蓋中醫(yī)辨證論治的特色，無法全面客觀地反映中醫(yī)藥的特色治療優(yōu)勢。陳可冀院士倡導(dǎo)病證結(jié)合診療模式，即強(qiáng)調(diào)病與證的經(jīng)緯關(guān)系，同一疾病常見多種證型，而同一證型又可以見于多種疾病，辨病辨證相結(jié)合，以疾病為研究對象從整體把握疾病的病因、發(fā)展、預(yù)后；以證候為研究對象針對疾病過程中表現(xiàn)出的病因、病位、病性、邪正盛衰作出階段性的判斷與評估，從而綜合全面把握疾病的全部特征。簡言之，證候歸類了疾病不同階段的特征人群，精準(zhǔn)化了疾病的治療方案?！安∽C結(jié)合，方證對應(yīng)”是中醫(yī)藥循證研究的重要原則。中醫(yī)療法是運(yùn)用科學(xué)的整體觀和辨證論治理論，根據(jù)病人臟腑氣血升降的具體情況進(jìn)行診療[7]。建立一種既能得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)界認(rèn)可，又能體現(xiàn)中醫(yī)特色治療優(yōu)勢的評價方法，是現(xiàn)代中醫(yī)臨床研究的重要內(nèi)容之一。

3.3 循證優(yōu)化設(shè)計示范 “冠心病心絞痛—心肌梗死—心力衰竭”具有接續(xù)性發(fā)展的疾病特征，每類病人治療后轉(zhuǎn)歸和病情發(fā)展又是下一個疾病的研究對象，針對以上問題，考慮了設(shè)計思路、方法與實施細(xì)節(jié)多個方面，提出對進(jìn)展性的同類疾病開展防治一體化聯(lián)合研究的構(gòu)想，將病證結(jié)合思路的凝練和總結(jié)，遵循整體性、動態(tài)性原則，提出了母方案(master protocol)[20]設(shè)計方法。建立母方案設(shè)計框架，整合三項隨機(jī)對照試驗。在中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病不同進(jìn)展階段的一體化試驗中，進(jìn)一步探究治療方案在適宜人群、干預(yù)時機(jī)及遠(yuǎn)期預(yù)后等臨床關(guān)鍵環(huán)節(jié)的作用特點：在“穩(wěn)定型心絞痛中醫(yī)辨治方案循證優(yōu)化研究”中采用實用性隨機(jī)對照試驗設(shè)計，對痰瘀互結(jié)兼夾證型給予丹蔞方加味，細(xì)分適宜人群，貼合臨床應(yīng)用實際；在“心肌梗死介入圍術(shù)期中醫(yī)通治方案循證優(yōu)化研究”中比較丹紅方加載治療療效的同時，探索其在心肌梗死介入圍術(shù)期不同時機(jī)干預(yù)的療效差異，以期通過循證研究，提高中西醫(yī)結(jié)合防治冠心病的療效。

母方案為整合不同疾病的中醫(yī)臨床試驗提供了方法學(xué)支持，不僅能提供中醫(yī)治療與預(yù)防的聯(lián)合證據(jù)，同時更契合中醫(yī)同證候系下多種疾病的研究，有利于發(fā)掘中醫(yī)干預(yù)證候的潛在機(jī)制，為進(jìn)一步深入研究提供可能[21]。目前，病證結(jié)合、以病統(tǒng)證是中醫(yī)學(xué)的主要研究模式。而以證統(tǒng)病繼承了病因病機(jī)辨證的思想，體現(xiàn)了中醫(yī)療法重視疾病動態(tài)演變的特點，為中醫(yī)臨床研究設(shè)計，辨證論治復(fù)雜疾病，建立具有中醫(yī)特色的臨床管理模式提供了一種平行思路[22]。本項目基于重視臨床關(guān)鍵環(huán)節(jié)的一體化臨床試驗設(shè)計，結(jié)合臨床基礎(chǔ)整合研究思路開展對中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病心絞痛—心肌梗死—心力衰竭一類接續(xù)性疾病的循證研究，以期為其他領(lǐng)域中西醫(yī)結(jié)合防治方案循證優(yōu)化研究的設(shè)計與實施提供示范。

4 如何規(guī)范并嚴(yán)格實施

4.1 加強(qiáng)數(shù)據(jù)采集規(guī)范和質(zhì)量控制 真實性、準(zhǔn)確性、完整性和可靠性是保證臨床試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量的基本原則。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2007年在其指導(dǎo)原則《臨床研究中使用的計算機(jī)化系統(tǒng)》中提出ALCOA原則，可歸因性(attributable)：可鑒別采集信息的來源；易讀性(legible)：采集的數(shù)據(jù)可被他人閱讀和理解；同時性(contemporaneous)：數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)在產(chǎn)生或觀察的當(dāng)時被記錄；原始性(original)：數(shù)據(jù)首次被記錄，或可以被追查到原始數(shù)據(jù)；準(zhǔn)確性(accurate)：數(shù)據(jù)記錄和計算、分析等轉(zhuǎn)換過程是正確可靠的。歐盟臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)監(jiān)查官工作組于2010年在其發(fā)布的《關(guān)于臨床試驗中對電子源數(shù)據(jù)和轉(zhuǎn)錄成電子數(shù)據(jù)收集工具的期望的反饋書》中提出ALCOA+原則，ALCOA+完整性(complete)：所有檢測結(jié)果都被保留，包括元數(shù)據(jù)；一致性(consistent)：數(shù)據(jù)沒有矛盾或差異，如使用標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)；持久性(enduring)：按照我國GCP法規(guī)要求，研究者應(yīng)保存臨床試驗資料至臨床試驗終止后5年，申辦者應(yīng)保存臨床試驗資料至試驗藥物被批準(zhǔn)上市后5年；可獲得性(available when needed)：數(shù)據(jù)可以及時獲取并提供給管理當(dāng)局，這就要求在研項目的文件管理中應(yīng)專柜上鎖，且鑰匙由專人保管，對保存環(huán)境也有更高的要求。

提高研究數(shù)據(jù)質(zhì)量的核心是推進(jìn)臨床研究源數(shù)據(jù)的電子化，特別是突破臨床診療數(shù)據(jù)與臨床研究系統(tǒng)之間的壁壘[23]。隨著新興的科技手段在國內(nèi)外逐漸興起，電子數(shù)據(jù)捕獲(electronic data capture，EDC)系統(tǒng)、電子隨訪系統(tǒng)、虛擬云技術(shù)的數(shù)據(jù)管理、采集匯報數(shù)據(jù)的移動裝置等新興的科技手段在國內(nèi)外逐漸興起，為臨床試驗研究注入新的技術(shù)手段和方法[24]。電子源數(shù)據(jù)可以實現(xiàn)數(shù)據(jù)的直接傳輸，減少人工轉(zhuǎn)錄過程中的錯誤，對源數(shù)據(jù)的集中管理將明顯提高檢測質(zhì)量控制的效率，節(jié)省大量現(xiàn)場監(jiān)查、數(shù)據(jù)管理環(huán)節(jié)的人力、物力成本，甚至可以實現(xiàn)遠(yuǎn)程質(zhì)控。

4.2 推進(jìn)臨床研究過程透明化 一個高質(zhì)量臨床研究，每一步過程都應(yīng)經(jīng)得起推敲和重復(fù)，而臨床研究全過程的透明化是保證臨床研究質(zhì)量的重要措施。臨床試驗透明化主要包括規(guī)范臨床試驗注冊及試驗報告、定時公布試驗結(jié)果、試驗結(jié)果可獲得等，從而實現(xiàn)臨床試驗的全程規(guī)范化管理。臨床試驗的結(jié)果往往被引用為高水平的證據(jù)或應(yīng)用于指南的制定，對醫(yī)生的臨床決策有很大影響。臨床試驗過程作為臨床試驗運(yùn)行和質(zhì)量控制的核心環(huán)節(jié)，對試驗結(jié)果的真實性起著決定性的作用，試驗質(zhì)量在很大程度上決定了研究結(jié)果是否存在偏倚。加強(qiáng)臨床試驗過程的透明度有助于使研究結(jié)果更加可靠。因此，有研究者建議，在現(xiàn)有的臨床試驗注冊平臺中，應(yīng)在注冊信息中設(shè)置測試質(zhì)量控制方法，包括測試監(jiān)控和數(shù)據(jù)管理，或增加測試過程報告欄，報告相應(yīng)過程的實施細(xì)節(jié)，從而促進(jìn)臨床研究過程的透明度，從而為臨床決策提供更可靠的依據(jù)[25]。

4.3 多學(xué)科交叉研究大勢所趨 循證醫(yī)學(xué)、人工智能(artificial intelligence，AI)與中醫(yī)藥的結(jié)合是中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展的必然趨勢。構(gòu)建中醫(yī)藥協(xié)同創(chuàng)新、多學(xué)科融合的科研平臺，如建立企業(yè)國家重點實驗室，建立現(xiàn)代中藥國際化產(chǎn)學(xué)研聯(lián)盟，建立產(chǎn)學(xué)研合作中心；促進(jìn)各專業(yè)領(lǐng)域的交流與融合；推動建立符合中國國情的設(shè)計、實施和報告標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)臨床研究方法的教育和培訓(xùn)，密切配合臨床研究人員開展研究工作，將有助于中西醫(yī)結(jié)合研究在臨床試驗的設(shè)計、實施、質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)收集與管理、結(jié)果報告的有效開展。AI臨床研究的新指南等新技術(shù)的快速發(fā)展和進(jìn)步，對醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的影響日益加深。而如何采集、處理、分析與學(xué)習(xí)海量的多維度數(shù)據(jù)，則需要借助AI與大數(shù)據(jù)技術(shù)手段。深度學(xué)習(xí)算法作為AI的亞類型，如在智能手表上根據(jù)靜息心率診斷心房顫動等應(yīng)用程序正在被消費者大規(guī)模使用[26]，但需要對該技術(shù)及其在臨床環(huán)境中的使用進(jìn)行嚴(yán)格的調(diào)查，使該技術(shù)可以指導(dǎo)進(jìn)一步的臨床療效評估和治療。隨著AI在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用越發(fā)廣泛，未來有關(guān)AI的臨床試驗會越來越多?；诖?，AI干預(yù)性臨床試驗報告規(guī)范CONSORT-AI[27]應(yīng)運(yùn)而生。CONSORT-AI提出AI臨床應(yīng)用的最終證據(jù)將來自隨機(jī)試驗。理想情況下，這些隨機(jī)試驗將結(jié)合臨床醫(yī)生和算法來比較深度學(xué)習(xí)算法和臨床醫(yī)生的診斷準(zhǔn)確性[28]。CONSORT-AI要求說明AI干預(yù)如何應(yīng)用于實驗，如何獲取和選擇AI干預(yù)的輸入數(shù)據(jù)，如何評估和處理低質(zhì)量或不可用的輸入數(shù)據(jù)，處理輸入數(shù)據(jù)時是否有人機(jī)交互，AI干預(yù)的輸出方法、形式、內(nèi)容等信息，AI干預(yù)在試驗中的預(yù)期用途，以及AI干預(yù)的輸出如何有助于決策或臨床實踐的其他方面[29]。CONSORT-AI還要求詳細(xì)說明如何檢測、預(yù)測和解釋已生成的錯誤，這將有助于說明AI應(yīng)用的相對安全性。

AI在中醫(yī)臨床試驗中的應(yīng)用也實現(xiàn)了突破，如人自然語言處理技術(shù)的應(yīng)用實現(xiàn)了病例信息的自動識別與提取，基于圖像識別技術(shù)的四診儀實現(xiàn)了四診信息的定性定量采集，多維度數(shù)據(jù)采集平臺可以將不同模式的計算識別方法嵌入移動設(shè)備等，相信未來AI技術(shù)會更大程度地提高臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量，多學(xué)科交叉也會進(jìn)一步提升中西醫(yī)結(jié)合臨床研究的整體水平。

5 證據(jù)的高效轉(zhuǎn)化平臺

高質(zhì)量的設(shè)計和數(shù)據(jù)是產(chǎn)生高質(zhì)量證據(jù)的基礎(chǔ)，證據(jù)的轉(zhuǎn)化是循證決策的前提。對于設(shè)計合理、實施嚴(yán)謹(jǐn)、結(jié)果可信的研究，可以進(jìn)一步形成一定程度的推薦意見，納入到臨床指南中，直接指導(dǎo)臨床用藥，有利于研究結(jié)果在更大范圍內(nèi)進(jìn)行推廣使用，為走向國際市場提供更多依據(jù)[30]。獲得證據(jù)后，應(yīng)進(jìn)一步實現(xiàn)證據(jù)的轉(zhuǎn)化運(yùn)用，提高證據(jù)轉(zhuǎn)化效率，從理論與臨床實踐的積累到開展臨床研究與評價，形成證據(jù)與指南，進(jìn)一步指導(dǎo)決策與實踐，形成研究—評價—應(yīng)用證據(jù)鏈條[31]。目前國際上制定指南時使用的證據(jù)分級、推薦意見分級方法并不完全適用于中西醫(yī)結(jié)合領(lǐng)域。因缺乏具有中醫(yī)藥特色的證據(jù)轉(zhuǎn)化工具，使得中西醫(yī)結(jié)合臨床指南在推薦意見的形成上缺乏臨床研究證據(jù)支持，存在諸如表述模糊、缺少強(qiáng)度分級、報告不規(guī)范等問題，嚴(yán)重阻礙了中醫(yī)藥臨床研究證據(jù)向臨床實踐的轉(zhuǎn)化[32]。中醫(yī)學(xué)是我國最具創(chuàng)新潛力的學(xué)科，中西醫(yī)結(jié)合科技成果轉(zhuǎn)化是促進(jìn)中醫(yī)學(xué)傳承創(chuàng)新的一個極其重要的環(huán)節(jié)，能否成功實現(xiàn)高質(zhì)量發(fā)展，很大程度上取決于中醫(yī)藥科技成果轉(zhuǎn)化能力的高低。

5.1 中醫(yī)藥科技成果轉(zhuǎn)化平臺的成立 為了破除束縛中醫(yī)藥科技成果轉(zhuǎn)化過程的瓶頸問題，2020年北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院作為牽頭單位聯(lián)合全國14家醫(yī)療機(jī)構(gòu)和科研院所依托中華中醫(yī)藥學(xué)會，正式成立了首個以醫(yī)療機(jī)構(gòu)為主體的全國中醫(yī)藥科技成果轉(zhuǎn)化平臺。成立中醫(yī)藥科技成果轉(zhuǎn)化平臺的目的就是要充分發(fā)揮各方面資源優(yōu)勢，進(jìn)一步優(yōu)化中醫(yī)藥科技創(chuàng)新和成果轉(zhuǎn)化機(jī)制，破除制約中醫(yī)藥科技創(chuàng)新和成果轉(zhuǎn)化的障礙。平臺將搭建院企科技成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用的橋梁，為廣大的中醫(yī)藥科技工作者提供藥學(xué)、臨床研究等科技成果孵化服務(wù)，使平臺成為孵化和科技成果轉(zhuǎn)化中心，形成產(chǎn)學(xué)研一體化體系。

5.2 中西醫(yī)臨床研究聯(lián)盟的成立 2019年中西醫(yī)臨床研究聯(lián)盟正式成立，目前擁有聯(lián)盟成員單位122家，覆蓋全國27個省市，其中中醫(yī)院65家，西醫(yī)院43家，企業(yè)及研究中心14家。聯(lián)盟是由全國中西醫(yī)療機(jī)構(gòu)、科研院所、醫(yī)藥企業(yè)、互聯(lián)網(wǎng)企業(yè)等自愿結(jié)成的非營利性社會團(tuán)體，其宗旨是搭建中西合璧、學(xué)科交叉、信息融通、智能發(fā)展的平臺。中西醫(yī)臨床研究聯(lián)盟在理事會主席單位北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院的組織下，承辦了如“AI與中醫(yī)藥學(xué)”為主題的香山科學(xué)會議以促進(jìn)學(xué)術(shù)交融，“Online Seminar”系列學(xué)術(shù)活動提供了研究成果分享和交流的平臺，提升中西醫(yī)臨床研究與決策水平，進(jìn)一步加強(qiáng)中西醫(yī)臨床研究領(lǐng)域的交流。聯(lián)盟秉持中西醫(yī)并重的原則，整合中西醫(yī)臨床資源，以醫(yī)療機(jī)構(gòu)為主體、以臨床研究為基礎(chǔ)、以成果轉(zhuǎn)化為導(dǎo)向，促進(jìn)臨床醫(yī)學(xué)與其他學(xué)科的交叉融合，探索中西醫(yī)臨床研究與實踐的創(chuàng)新與轉(zhuǎn)化，提高中西醫(yī)診療能力和決策水平，搭建臨床研究平臺，培養(yǎng)優(yōu)秀人才團(tuán)隊，加強(qiáng)院際學(xué)術(shù)交流，助力健康中國戰(zhàn)略。

6 總 結(jié)

作為醫(yī)學(xué)研究的重點和熱點，心血管疾病的預(yù)防、治療和康復(fù)應(yīng)走在國際醫(yī)學(xué)發(fā)展的前沿，將中醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)優(yōu)勢互補(bǔ)，開創(chuàng)中西醫(yī)結(jié)合治療心血管疾病的新思路、新方法。在臨床研究中，以臨床問題為導(dǎo)向，以體現(xiàn)中醫(yī)整體觀、辨證論治的特色為基本原則，瞄準(zhǔn)防治重大疾病的國家需求，循證優(yōu)化中醫(yī)臨床診療方案；深入開展中醫(yī)藥防治重大疾病的病證療效特點及機(jī)制的臨床基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化研究；促進(jìn)醫(yī)工結(jié)合、學(xué)科交叉，共同探索如何推動中西醫(yī)結(jié)合向循證醫(yī)學(xué)乃至智能化醫(yī)學(xué)的轉(zhuǎn)變，助力中西醫(yī)結(jié)合臨床研究跨越式發(fā)展。形成臨床證據(jù)、療效特點、作用機(jī)制三個方面全面驗證中西醫(yī)結(jié)合臨床療效的方法和技術(shù)體系。隨著研究的不斷深入，中西醫(yī)結(jié)合研究的科學(xué)性和合理性顯著提高。展望未來，中西醫(yī)結(jié)合防治心血管疾病循證研究的高質(zhì)量設(shè)計與實施，必將推動高質(zhì)量證據(jù)的生成與轉(zhuǎn)化，為重大疾病的防治能力提升提供范例。