生物制劑治療類天皰瘡的研究進(jìn)展

胥 璟 鄧丹琪

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚性病科，云南昆明，650101

類天皰瘡(pemphigoid)是一類由自身抗體介導(dǎo)的表皮下皰病，包括大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid, BP)、黏膜類天皰瘡(mucous membrane pemphigoid, MMP)、妊娠類天皰瘡(pemphigoid gestationis, PG)等。BP和PG患者產(chǎn)生針對(duì)半橋粒部分的BP抗原180(BP180)和BP抗原230(BP230)的自身抗體，瘢痕類天皰瘡除了產(chǎn)生針對(duì)上述抗原的自身抗體外，還有層黏連蛋白5、層黏連蛋白6的自身抗體。系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑長(zhǎng)期應(yīng)用不良反應(yīng)大，近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者嘗試使用生物制劑治療難治性類天皰瘡，并取得了一定的療效，但是目前還沒有一個(gè)正式獲批用于類天皰瘡的生物制劑，現(xiàn)將生物制劑治療類天皰瘡的研究進(jìn)展綜述如下。

1 抗CD20單克隆抗體

利妥昔單抗(rituximab，RTX)是抗CD20的人鼠嵌合型單克隆抗體，與B細(xì)胞表面的CD20抗原特異性結(jié)合，通過介導(dǎo)抗體和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用殺死細(xì)胞或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，達(dá)到清除 B細(xì)胞的作用。RTX已被FDA批準(zhǔn)用于治療尋常型天皰瘡，歐洲皮膚病與性病學(xué)會(huì)(EADV)指南建議RTX作為BP的三線治療[1]。一項(xiàng)研究表明RTX治療天皰瘡和類天皰瘡能節(jié)約資源和成本，每位患者的平均費(fèi)用減少30.3%[2]。

目前RTX治療類天皰瘡多采用類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)治療方案(1000 mg分兩次靜脈輸注，間隔兩周)和淋巴瘤方案(375 mg/m2，每周 1次，連續(xù)4周)[3,4]，研究表明這兩種方案治療類天皰瘡，療效無(wú)明顯差異[4]

一項(xiàng)13例患者的回顧性病例對(duì)照研究提示，接受RTX和潑尼松聯(lián)合治療的BP患者完全緩解率達(dá)到90%，與接受常規(guī)免疫抑制治療的對(duì)照組相比，RTX組的感染率和死亡率較低，這可能是RTX能使激素減量導(dǎo)致并發(fā)癥減少的結(jié)果[5]。Polansky等[3]通過對(duì)RTX治療的20例BP患者長(zhǎng)達(dá)600多天病程的觀察研究，發(fā)現(xiàn)75%(15/20)的患者在RTX治療后獲得平均169天的緩解，且患者服用RTX后的不良反應(yīng)和發(fā)生感染的幾率較常規(guī)免疫抑制治療減少，這表明患者的安全性是可以接受的，且BPDAI評(píng)分、BP180抗體滴度、血清總IgE水平在RTX治療后也有下降。RTX與靜脈注射人免疫球蛋白(IVIG)聯(lián)用也取得良好效果。一項(xiàng)回顧性研究評(píng)估了IVIg和RTX聯(lián)合治療方案的療效和安全性(375 mg/m2，共輸注12次)，所有患者均在6年疾病控制良好，無(wú)不良事件發(fā)生[6]。

除了BP，RTX也用于治療其他難治性類天皰瘡。Tovanabutra等[4]回顧性分析了38例RTX治療的類天皰瘡(BP、MMP和其他類天皰瘡)病例，76%(29/38)的患者獲得完全緩解(CR)，中位緩解時(shí)間為14.3個(gè)月(95%CI9.7～44.1)，39%(15/38)的患者達(dá)到完全緩解后停藥(CROT)，類天皰瘡亞型間的緩解率無(wú)明顯差異，RTX療效無(wú)劑量差異，但RTX治療類天皰瘡復(fù)發(fā)率較高，59%的患者在達(dá)到初始CR后復(fù)發(fā)，Lamberts的研究復(fù)發(fā)率也高達(dá)66.7%[7]，但復(fù)發(fā)后繼續(xù)使用RTX仍有效果并能改善預(yù)后，85.7%的復(fù)治病例得到緩解(PR或CR)[7]。

MMP以黏膜受累為主，有發(fā)展為瘢痕的傾向，累及眼、口腔、鼻咽喉黏膜，嚴(yán)重可導(dǎo)致失明、氣道阻塞、吞咽困難等并發(fā)癥。Maley等[8]對(duì)比RTX(24例)與常規(guī)治療(25例)MMP的療效，結(jié)果提示RTX組疾病控制率達(dá)100%，而常規(guī)組為40%(P<0.01)，平均疾病控制時(shí)間分別為10.17個(gè)月和37.7個(gè)月(P=0.02)，不良事件發(fā)生率分別為33%和48%(P=0.2)。一項(xiàng)隊(duì)列研究對(duì)17例眼瘢痕類天皰瘡(OCP)患者的34只患眼的研究發(fā)現(xiàn)RTX治療OCP的有效率達(dá)86%，并且具有可接受的安全性[9]。此外，有學(xué)者用RTX成功治療表現(xiàn)為剝脫性牙齦炎以及支氣管受累的頑固MMP患者[10，11]。

在既往妊娠有嚴(yán)重PG和妊娠合并癥的患者中使用RTX成功預(yù)防疾病復(fù)發(fā)[12]。Cianchini等[13]報(bào)道了1例經(jīng)口服潑尼松、硫唑嘌呤、氨苯砜和IVIg治療無(wú)效的PG患者，后以RTX淋巴瘤方案治療后獲得完全緩解。盡管在這兩例PG中均未觀察到并發(fā)癥，但仍建議在妊娠期間避免使用RTX，如需使用，要進(jìn)一步研究以確定其劑量和安全性。此外，RTX也用于治療由免疫檢查點(diǎn)抑制劑(如nivolumab)誘發(fā)的BP患者[14，15]。

2 抗IgE單克隆抗體

奧馬珠單抗(omalizumab，OMZ)是一種重組的人源化單克隆抗體，為抗IgE靶向生物制劑。OMZ現(xiàn)已用于慢性蕁麻疹和嚴(yán)重的特應(yīng)性皮炎等IgE介導(dǎo)的皮膚病。鑒于越來(lái)越多的證據(jù)表明抗BP180 IgE自身抗體在BP的發(fā)病機(jī)理中具有重要作用[16-18]，OMZ被視為難治性病例或免疫抑制治療禁忌癥患者的輔助治療。一項(xiàng)回顧性研究納入對(duì)常規(guī)治療沒有反應(yīng)的11例BP患者，其中10例接受OMZ每4周300 mg的給藥方案，1例接受每2周375 mg的給藥方案，54.5%(6/11)在治療4.4個(gè)月后皮疹完全清除，完全清除的時(shí)間1～5.9個(gè)月不等，27.3%(3/11)對(duì)OMZ有部分反應(yīng)[19]。

Yu等[20]報(bào)道了6例系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素治療失敗的患者每4周接受OMZ 300 mg或375 mg治療，50%的患者皮損完全消退，維持時(shí)間長(zhǎng)達(dá)42個(gè)月。在OMZ治療期間，BP患者的外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與疾病活動(dòng)密切相關(guān)，并推測(cè)OMZ適用于IgE水平升高和/或嗜酸粒細(xì)胞增多的BP患者。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)OMZ治療后，BP患者IgE和嗜酸粒細(xì)胞水平下降[21，22]。但并非所有IgE或嗜酸粒細(xì)胞水平升高的BP患者對(duì)OMZ治療都有效，Bilgic等報(bào)道1例嗜酸粒細(xì)胞和血清IgE均增高的年輕BP患者，經(jīng)傳統(tǒng)療法及OMZ治療后仍不能控制病情，但I(xiàn)gE有所下降，改用RA方案的RTX治療后好轉(zhuǎn)BP180抗體滴度下降，病情好轉(zhuǎn)，6個(gè)月后仍未復(fù)發(fā)[23]。

RTX和OMZ近年來(lái)都被報(bào)道用于治療BP，有研究對(duì)兩者進(jìn)行比較顯示RTX的緩解率(85%)與OMZ(84%)相似，但RTX的復(fù)發(fā)率、平均復(fù)發(fā)時(shí)間及不良反應(yīng)發(fā)生率較OMZ低(29% vs 80%、10.2個(gè)月vs 3.4個(gè)月，24% vs 20%)[24]。

3 抗白介素單克隆抗體

3.1 抗IL-5單克隆抗體 Mepolizumab是一種人源化抗白介素5(IL-5)單克隆抗體，選擇性抑制嗜酸粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥，目前已被批準(zhǔn)治療重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘。研究表明嗜酸粒細(xì)胞可能參與BP的發(fā)病，BP抗體存在的情況下，IL-5激活后的嗜酸粒細(xì)胞可能直接導(dǎo)致水皰的形成[25]。然而最新的初步研究發(fā)現(xiàn)mepolizumab和口服激素治療BP的療效無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但mepolizumab治療的患者外周血嗜酸粒細(xì)胞水平顯著降低。Simon等[26]在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲研究中，將口服糖皮質(zhì)激素作為基礎(chǔ)治療，納入30例BP患者，以2∶1比例隨機(jī)分為2組，20例mepolizumab組(每四周一次，單次劑量750 mg，連續(xù)12周)，10例安慰劑組，隨訪6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)兩組患者復(fù)發(fā)比例、復(fù)發(fā)中位時(shí)間、達(dá)到疾病控制和維持疾病控制的患者的累計(jì)比率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但mepolizumab組外周血嗜酸粒細(xì)胞水平顯著降低(P<0.001)。該研究樣本量較小、觀察時(shí)間較短、以及mepolizumab作為輔助治療的效果可能被激素削弱，這可能是兩組療效差異較小的原因。

3.2 IL-4抑制劑 Dupilumab是一種全人單克隆抗體，可與IL-4和IL-13受體共有的α鏈亞基結(jié)合，2017年被美國(guó)通過綠色通道批準(zhǔn)用于治療成人中重度特應(yīng)性皮炎。Kaye等[27]用dupilumab成功治療了1例頑固性BP患者，首劑600 mg，之后每周300 mg皮下注射，治療1個(gè)月后瘙癢緩解，3個(gè)月后水皰消失，抗BP180、抗BP230抗體轉(zhuǎn)陰。Seidman等[28]報(bào)道了1例對(duì)糖皮質(zhì)激素、嗎替麥考酚酯、奧馬珠單抗、多西環(huán)素、煙酰胺治療抵抗的BP患者加用dupilumab瘙癢改善明顯，治療7周后皮損好轉(zhuǎn)。對(duì)于頑固性的BP，dupilumab可能成為一種新的治療方法。

4 抑制補(bǔ)體

4.1 C5a-LTB4軸抑制 研究表明C5a對(duì)粒細(xì)胞有很強(qiáng)的趨化作用，在IgG自身抗體沉積引起的組織炎癥中起重要作用[29]。在類天皰瘡小鼠模型中，即使只缺少C5a-LTB4軸的一種介質(zhì)或其受體，中性粒細(xì)胞向皮膚的募集也會(huì)受到明顯的阻礙，這可能阻止BP的發(fā)生[30]。上述研究表明，C5a-LTB4軸可能成為類天皰瘡治療的新靶點(diǎn)，抑制上述一種或兩種介質(zhì)的新藥有望在不久的將來(lái)獲得許可。

4.2 C1s抑制劑 補(bǔ)體C1s抑制劑有望成為類天皰瘡新的治療靶點(diǎn)。在體外人體皮膚冰凍實(shí)驗(yàn)中，一種小鼠抗C1s單克隆抗體TNT003干擾了補(bǔ)體激活的經(jīng)典途徑，阻止了抗BP180IgG依賴的補(bǔ)體激活[31，32]。TNT009(現(xiàn)在的BIVV009)在第一次人體內(nèi)隨機(jī)雙盲I期試驗(yàn)中被證明有良好的安全性和耐受性[33]，F(xiàn)DA已將BIVV009指定為BP的孤兒藥[32]。 另外，奈莫珠單抗(nemolizumab)是IL-31RA拮抗劑，研究發(fā)現(xiàn)IL-31RA可能與BP的瘙癢有關(guān)[34]。Serlopitant是神經(jīng)激肽1R拮抗劑，能改善大皰性表皮松解癥患者的瘙癢[35]。以上兩類藥物有望用于類天皰瘡患者瘙癢的治療。

5 結(jié)語(yǔ)

目前，生物制劑治療類天皰瘡的研究多為小樣本、回顧性研究或初步試驗(yàn)，很多問題處于經(jīng)驗(yàn)階段，仍需完善如適用人群及年齡、治療方案、毒副作用、遠(yuǎn)期療效、聯(lián)合用藥療效等諸多方面的多中心、隨機(jī)雙盲的臨床實(shí)驗(yàn)以進(jìn)一步評(píng)估。綜上，生物制劑為類天皰瘡提供了新的策略，但目前距離臨床使用及推廣還有很長(zhǎng)一段路。