高膽固醇血癥對神經(jīng)功能和腦血管病影響的研究進(jìn)展

卓杰

膽固醇是人體重要脂質(zhì)，在血液中主要以脂蛋白形式存在，包括高密度脂蛋白膽固醇（HDL?C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL?C）、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL?C）等。生理狀態(tài)下血漿總膽固醇（TC）含量為2.80～5.17 mmol/L［1］。人體膽固醇總量約占體重的0.2%，不同組織膽固醇含量有明顯差異，腦組織中含量最高（約23 mg/g），占人體膽固醇總量的1/4；成人腦組織膽固醇的70%集中于白質(zhì)纖維髓鞘（約40 mg/g），余30%主要分布于神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞胞膜［2?3］。膽固醇對維持人體神經(jīng)系統(tǒng)正常結(jié)構(gòu)和功能不可或缺，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽固醇是構(gòu)成神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞胞膜的重要組分，維持腦組織能量代謝，參與白質(zhì)髓鞘化［4?5］。本文嘗試從微觀［神經(jīng)血管單元（NVU）］和宏觀（腦血管病）兩個視野闡述高膽固醇血癥對腦組織和腦血管結(jié)構(gòu)和功能的影響，以及調(diào)脂治療與腦卒中發(fā)生風(fēng)險之間的關(guān)系。

一、腦組織膽固醇代謝

中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在血?腦屏障（BBB，由腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及其附屬結(jié)構(gòu)組成）和血?腦脊液屏障（BCSFB，由脈絡(luò)叢內(nèi)皮細(xì)胞及其附屬結(jié)構(gòu)組成），二者限制血漿膽固醇自由進(jìn)入腦組織，故腦組織的膽固醇合成與代謝獨(dú)立于外周組織，完全依靠原位從頭合成（in situ de novo synthesis）［5］。與外周組織的膽固醇合成相似，腦組織合成膽固醇也是乙酰輔酶A（Acetyl?CoA）在限速酶3?羥基?3?甲基戊二酰輔酶A（HMG?CoA）還原酶及其他20余種酶的催化作用下經(jīng)過復(fù)雜生物過程完成的［5?6］。膽固醇合成率與腦組織發(fā)育階段相適應(yīng)，且不同腦組織膽固醇合成水平有所差異：胚胎和少年期，伴隨白質(zhì)髓鞘化，神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的膽固醇合成率達(dá)峰值；至成年期，完全分化成熟的神經(jīng)元對膽固醇的合成能力明顯下降，僅維持在較低水平，此時神經(jīng)元合成的膽固醇無法滿足自身代償，需要星形膠質(zhì)細(xì)胞提供補(bǔ)充，后者即成為成人腦組織膽固醇合成的最主要來源［7］。

膽固醇在星形膠質(zhì)細(xì)胞合成后，首先與載脂蛋白E（ApoE）相結(jié)合，經(jīng)ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ABC）途徑轉(zhuǎn)移至細(xì)胞間隙，然后與神經(jīng)元胞膜脂蛋白受體系統(tǒng)低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1（LRP1）/低密度脂蛋白受體（LDLR）相結(jié)合，經(jīng)胞飲（endocytosis）作用內(nèi)吞至神經(jīng)元內(nèi)，最終氧化為24S?羥基膽固醇（24S?OHC）或合成為神經(jīng)元胞膜的脂筏（lipid rafts），后者是胞膜上富含膽固醇和鞘磷脂的微結(jié)構(gòu)域，或 者 再 次 經(jīng)ABC途 徑 轉(zhuǎn) 移 至 細(xì) 胞 外 間 隙［8?9］。腦組織膽固醇水平被精準(zhǔn)調(diào)控，合成過多的膽固醇在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（體細(xì)胞亦可）內(nèi)經(jīng)膽固醇27?羥化酶（CYP27A1）氧化為27?羥基膽固醇（27?OHC），后者可自由透過血?腦屏障和血?腦脊液屏障，以梯度擴(kuò)散方式（5 mg/d）自腦組織進(jìn)入血液循環(huán)；膽固醇含量不足時則反向自血漿進(jìn)入腦組織，為腦組織膽固醇池提供補(bǔ)充［10?11］。腦組織膽固醇另一代謝途徑是經(jīng)膽固醇24?羥化酶（CYP46A1）轉(zhuǎn)化為24S?OHC，這一過程僅發(fā)生在神經(jīng)元內(nèi)，24S?OHC在神經(jīng)元內(nèi)積聚可誘發(fā)細(xì)胞凋亡，生成的24S?OHC僅可跨膜單向擴(kuò)散（6～7 mg/d）進(jìn)入血液循環(huán)［9，12?13］。動物實驗顯示，腦組織膽固醇含量與血漿24S?OHC水平密切相關(guān)，可通過血漿24S?OHC/27?OHC比值確定腦組織膽固醇代謝率，發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變時，血?腦屏障通透性增加，血漿24S?OHC水平升高，腦組織膽固醇代謝率增加［14?15］。

二、高膽固醇血癥對神經(jīng)血管單元的影響

神經(jīng)血管單元是Lo等［16］于2003年提出的概念性框架，在這個框架中，神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞）和血?腦屏障（血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管周細(xì)胞、基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)）等在空間上組成無數(shù)個功能復(fù)合體。正常情況下，復(fù)合體各成員之間通過細(xì)胞?細(xì)胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)耦合實現(xiàn)功能密切協(xié)作，從而維護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。近年來，隨著神經(jīng)科學(xué)研究的不斷深入，越來越多的證據(jù)表明，大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制同時涉及神經(jīng)血管單元的三要素（神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和血?腦屏障）［17?18］。因此，探究高膽固醇血癥對腦組織結(jié)構(gòu)和功能的影響應(yīng)全面分析神經(jīng)血管單元的各要素。

1.高膽固醇血癥對血?腦屏障通透性的影響熒光素鈉是一種小分子示蹤劑，即使?jié)舛葮O低也可在腦組織中檢測出來，因此，研究者通常經(jīng)外周血注入熒光素鈉，觀察其透過血?腦屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)情況，以判斷血?腦屏障的通透性［19］。動物實驗顯示，野生型小鼠喂飼高膽固醇飲食30天后，出現(xiàn)中度高膽固醇血癥，此時可在其海馬和前額葉觀察到熒光素鈉的滲漏；而敲除LDLR基因小鼠（Ldlr-/-小鼠）喂飼普通飲食30天后，其血漿膽固醇水平升高2～3倍，亦可在腦組織中觀察到明顯的熒光素鈉滲漏，喂飼高膽固醇飲食30天后，血漿膽固醇水平升高10倍，腦組織熒光素鈉滲漏得更加明顯［20］。血管內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接（TJs）是血?腦屏障的基本結(jié)構(gòu)，Claudin?5和Occludin是緊密連接的骨架蛋白，參與維持緊密連接各項功能，其表達(dá)異?？善茐难?腦屏障的基本結(jié)構(gòu)并導(dǎo)致其功能損傷。經(jīng)動物模型證實，小鼠海馬區(qū)主要緊密連接蛋白即為Claudin?5和Occludin［21?22］。進(jìn)一步研究顯示，與正常飲食對照組相比，喂飼高膽固醇飲食后，Ldlr-/-小鼠（6個月）和大鼠的海馬區(qū)均觀察到明顯升高的緊密連接蛋白mRNA，同時還觀察到新生血管標(biāo)志物——凝集素陽性細(xì)胞，表明高膽固醇血癥在破壞血?腦屏障的同時，還觸發(fā)血?腦屏障重塑，即機(jī)體嘗試通過合成更多的緊密連接蛋白和增加新生血管代償血?腦屏障的破壞，然而從熒光素鈉滲漏量分析，這種自我修復(fù)機(jī)制遠(yuǎn)無法代償血?腦屏障通透性增加及其導(dǎo)致的神經(jīng)功能損傷［20］。

2.高膽固醇血癥對星形膠質(zhì)細(xì)胞的影響動物實驗顯示，高膽固醇飲食可激活小鼠海馬區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致其過表達(dá)膽固醇跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白，如ApoE和水通道蛋白4（AQP4）［23?24］。ApoE是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最主要的載脂蛋白，在星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)最豐富，其次是少突膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和室管膜細(xì)胞，其主要功能是參與維持腦組織膽固醇的穩(wěn)定。高膽固醇血癥早期，ApoE過表達(dá)影響腦組織膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)平衡［23］。AQP4作為腦組織水分子的主要通道，其過表達(dá)與腦水腫及其繼發(fā)的神經(jīng)功能損傷進(jìn)展密切相關(guān)［24］。近年研究顯示，AQP4還參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他一系列功能活動，包括神經(jīng)炎癥反應(yīng)和膽固醇跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)［25］。動物模型顯示，長期高膽固醇飲食可引起血?腦屏障周細(xì)胞數(shù)目減少，周細(xì)胞和小血管壁平滑肌細(xì)胞可調(diào)節(jié)β?淀粉樣蛋白（Aβ）清除，故周細(xì)胞數(shù)目減少導(dǎo)致Aβ清除率明顯下降，使Aβ沉積于血管周圍間隙［26］；加之AQP4參與水溶性Aβ的轉(zhuǎn)運(yùn)并影響其代謝［24］，因此有學(xué)者推測，高膽固醇血癥早期星形膠質(zhì)細(xì)胞AQP4表達(dá)上調(diào)的目的是調(diào)節(jié)腦組織膽固醇的動態(tài)平衡［27］。

3.高膽固醇血癥對神經(jīng)元的影響動物實驗顯示，Ldlr-/-小鼠和長期高膽固醇飲食的野生型小鼠在物體識別、物體定位和自發(fā)交替任務(wù)中均表現(xiàn)出識別、空間和工作記憶障礙，這種顯著的認(rèn)知功能下降與血漿膽固醇水平升高密切相關(guān)；此外，小鼠海馬區(qū)血?腦屏障通透性增加與記憶力呈負(fù)相關(guān)［20］。亦有研究顯示，高脂飲食引發(fā)的高膽固醇血癥可影響腦組織Aβ代謝，Aβ代謝異常與認(rèn)知功能和記憶力下降顯著相關(guān)［28?29］。然而也有研究者并未在高膽固醇血癥?血?腦屏障通透性增加?認(rèn)知功能障礙的進(jìn)程中檢測到腦組織Aβ異常表達(dá)，表明淀粉樣變性 未 參 與 這 一 病 理 生 理 學(xué) 過 程［30?31］。Adlakha和Saini［32］發(fā)現(xiàn)，LDLR蛋白缺失并未改變腦組織Aβ表達(dá)水平，但可加劇13～14月齡小鼠海馬和前額葉皮質(zhì)神經(jīng)元凋亡，同時伴隨認(rèn)知功能顯著下降。由此可見，血?腦屏障完整性破壞及隨之而來的神經(jīng)元死亡可能是高膽固醇血癥致認(rèn)知功能障礙的原因。

4.高膽固醇血癥致神經(jīng)炎癥反應(yīng)血?腦屏障通透性增加使得血漿大分子物質(zhì)滲漏至腦組織細(xì)胞間隙、外周炎性細(xì)胞浸潤腦實質(zhì)、激活小膠質(zhì)細(xì)胞［33?34］，其中，外周炎性細(xì)胞浸潤腦實質(zhì)可以誘發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)。在高膽固醇血癥引起神經(jīng)功能損傷的發(fā)生機(jī)制中，神經(jīng)炎癥反應(yīng)是不容忽視的環(huán)節(jié)。動物實驗顯示，高膽固醇血癥小鼠海馬區(qū)新生血管重構(gòu)［20］，可以導(dǎo)致外周組織炎性細(xì)胞浸潤至鄰近腦實質(zhì)，誘發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步加重血?腦屏障破壞，并形成惡性循環(huán)。星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞激活在神經(jīng)炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，體外研究顯示，提高培養(yǎng)系中膽固醇含量可刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和形態(tài)改變，同時可下調(diào)膽固醇代謝相關(guān)基因的表達(dá)［34?35］。動物實驗顯示，予高膽固醇飲食的野生型小鼠前額葉皮質(zhì)白細(xì)胞介素?1β（IL?1β）和一氧化氮合酶?2（NOS?2）mRNA表達(dá)量明顯升高，這些因子可以破壞血?腦屏障完整性，增強(qiáng)神經(jīng)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙和死亡［20］。

三、高膽固醇血癥對腦血管結(jié)構(gòu)和功能的影響

家族性高膽固醇血癥（FH）患者和高膽固醇飲食的Ldlr-/-小鼠模型常用于高膽固醇血癥對腦血管的影響研究。家族性高膽固醇血癥是臨床常見的遺傳性代謝性疾病，LDLR基因突變是最常見原因，如果不予藥物干預(yù)，患者血漿LDL?C水平終身維持較高水平，其重要臨床特征是年輕時即出現(xiàn)冠心病癥狀［36?38］。目前普遍認(rèn)為，家族性高膽固醇血癥與心血管病和周圍血管病密切相關(guān)［36?40］，但其與腦血管病之間的關(guān)系一直存有爭議。血漿高水平LDL?C與缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險增加有關(guān)，但明顯弱于其對冠心病的 作用［40?42］。Beheshti等［43］基 于孟德爾 遺傳定律的隨機(jī)對照試驗顯示，家族性高膽固醇血癥和高水平LDL?C并不增加缺血性卒中的風(fēng)險。Akioyamen等［44］的Meta分 析 納 入6項 臨 床 研 究 計183 388例家族性高膽固醇血癥患者，結(jié)果顯示，家族性高膽固醇血癥與缺血性卒中風(fēng)險增加無關(guān)聯(lián)性（OR=0.76，95%CI：0.37～1.58），但當(dāng)血漿LDL?C水平＞4.9 mmol/L時缺血性卒中風(fēng)險增加（OR=1.42，95%CI：1.06～1.89），提示家族性高膽固醇血癥患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險可能與其血漿LDL?C水平升高存在一定關(guān)聯(lián)性。Hyttinen等［45］對家族性高膽固醇血癥患者和正常對照者行頭部MRI檢查，發(fā)現(xiàn)二者腦小血管?。郯ㄐ」Ｋ涝?、腔隙性梗死和腦深部白質(zhì)高信號（DWMH）］患病率相似。Todate等［46］采用超高場強(qiáng)（7.0T）MRI觀察28例無癥狀性家族性高膽固醇血癥患者和35例正常對照者，發(fā)現(xiàn)前者腦室周圍白質(zhì)高信號患病率［14.29%（4/28）對0（0/35），P=0.021］以及腦小血管病總負(fù)荷［包括腔隙性梗死、腦室周圍白質(zhì)高信號、腦深部白質(zhì)高信號、腦微出血和腦萎縮；25%（7/28）對5.71%（2/35），P＜0.001］均高于正常對照者，進(jìn)一步對比二者雙側(cè)豆紋動脈結(jié)構(gòu)（包括主干和分支數(shù)目、長度、彎曲度等），未見明顯差異。分析上述互相矛盾研究結(jié)果的原因，可能是：（1）LDL?C誘發(fā)動脈粥樣硬化的病理生理學(xué)機(jī)制主要包括泡沫細(xì)胞形成、炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能喪失等［18，20，33?34］，這些改變在腦動脈、冠狀動脈和周圍動脈管壁上是一致的，因此，高膽固醇血癥同樣可以增加缺血性腦損傷的風(fēng)險。（2）他汀類調(diào)脂藥。2015年發(fā)表的一篇Meta分析以1987年美國默沙東公司研發(fā)的洛伐他汀正式上市為分水嶺，結(jié)果顯示，他汀類調(diào)脂藥應(yīng)用前（prestatin era）家族性高膽固醇血癥患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險較正常對照者高7.5倍（OR=7.658，95%CI：6.059～9.678；P＜0.01），他汀類調(diào)脂藥推廣后（posstatin era）缺血性卒中風(fēng)險則低于正常 對 照 者（OR=0.251，95%CI：0.176～0.358；P＜0.01）［47］。Todate等［46］報告的28例家族性高膽固醇血癥患者中17例服用他汀類調(diào)脂藥的中位時間為26個月，余11例為新診斷患者，他汀類藥物調(diào)脂治療時間較短，故認(rèn)為他汀類調(diào)脂藥對后者的影響較小。Hyttinen等［45］采用他汀類調(diào)脂藥治療家族性高膽固醇血癥患者，平均持續(xù)15.3年，MRI顯示的腦深部白質(zhì)高信號與正常對照者無顯著差異。（3）高膽固醇血癥、腦白質(zhì)高信號與認(rèn)知功能障礙之間的關(guān)系。家族性高膽固醇血癥患者較早（男性＜50歲、女性＜60歲）即出現(xiàn)輕度認(rèn)知損害（MCI）［36?37］，而腦白質(zhì)高信號與認(rèn)知功能障礙 顯著相關(guān)［45，48?49］。如前所述，高膽固醇血癥可引起血?腦屏障通透性異常增高，后者觸發(fā)神經(jīng)元凋亡和神經(jīng)元?星形膠質(zhì)細(xì)胞之間信號耦合改變，導(dǎo)致神經(jīng)功能損傷，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能和記憶力下降；同時，血?腦屏障通透性增加證實是腦白質(zhì)高信號的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，故腦白質(zhì)高信號在臨床出現(xiàn)認(rèn)知功能下降前即已顯現(xiàn)［49］，簡言之，高膽固醇血癥引發(fā)血?腦屏障通透性增加，腦白質(zhì)高信號為其影像學(xué)特征，認(rèn)知功能障礙為其臨床表現(xiàn)。研究顯示，長期應(yīng)用他汀類調(diào)脂藥可以改善家族性高膽固醇血癥患者的情景記憶，可能與血漿LDL?C水平降低密切相關(guān)［50］。喂飼高膽固醇飲食90天的Ldlr-/-小鼠常作為家族性高膽固醇血癥的最佳動物模型，6月齡成年小鼠微血管床可見較多紅細(xì)胞淤積；12月齡老年小鼠紅細(xì)胞淤積相對減少，但腦小血管病晚期病理改變——纖維素血栓明顯增多致小血管閉塞、血管密度減少和腦血流量降低，因此推測，高膽固醇血癥相關(guān)腦小血管病的組織病理學(xué)進(jìn)展呈時間依賴性，即早期出現(xiàn)紅細(xì)胞淤積，而晚期隨微血管內(nèi)血栓堵塞的發(fā)生，紅細(xì)胞淤積相對減少［51］。

對比高膽固醇血癥相關(guān)腦小血管病和高血壓相關(guān)腦小血管病的動物模型，二者在組織病理學(xué)上存在明顯的異同。相似之處在于：（1）血管內(nèi)皮細(xì)胞激活相關(guān)紅細(xì)胞貼壁、聚集是小血管壁損傷的起點(diǎn)事件，因此兩種疾病模型早期均可見紅細(xì)胞淤積；此后，紅細(xì)胞持續(xù)凝結(jié)并伴有血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)，凝血級聯(lián)反應(yīng)不斷加速，直至血管腔內(nèi)出現(xiàn)纖維素血栓，是腦小血管病進(jìn)入最終階段的標(biāo)志。（2）兩種疾病模型的小血管壁損傷在不同腦區(qū)之間無明顯差異，且不局限于某些特定腦區(qū)如基底節(jié)或白質(zhì)［51?53］。不同之處在于，高血壓相關(guān)腦小血管病在皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域存在廣泛的血?腦屏障功能障礙，并伴大量腦微出血；高膽固醇血癥相關(guān)腦小血管病的血?腦屏障損傷極輕微且僅局限于白質(zhì)，并未見任何腦微出血的發(fā)生［52?53］。因此，高血壓和高膽固醇血癥均可發(fā)生腦小血管閉塞，但腦小血管破裂更多發(fā)生于高血壓。高膽固醇血癥與腦微出血負(fù)荷之間的這種負(fù)相關(guān)關(guān)系可能是高膽固醇血癥引起的小血管壁增厚和小動脈粥樣硬化所致，管壁增厚可降低小血管脆性，使其免于破裂出血［54］。

四、高膽固醇血癥及他汀類調(diào)脂藥與腦出血之間的關(guān)系

關(guān)于高膽固醇血癥與急性缺血性卒中的研究較多，一致性結(jié)論是血漿高膽固醇水平與急性缺血性卒中風(fēng)險呈正相關(guān)，他汀類調(diào)脂藥可使高膽固醇血癥患者在Ⅰ級和Ⅱ級預(yù)防中獲益［55?56］，因此，他汀類藥物強(qiáng)化調(diào)脂治療成為缺血性卒中臨床指南中治療的基石［57?58］。然而，高膽固醇血癥不易引起腦小血管破裂，那么他汀類藥物調(diào)脂治療是否影響腦出血的發(fā)生風(fēng)險呢？早在2012年，McKinney和Kostis［59］納入31項隨機(jī)對照臨床試驗計91 588例應(yīng)用他汀類調(diào)脂藥和91 215例未應(yīng)用他汀類調(diào)脂藥的腦出血患者，Meta分析顯示，二者腦出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.08，95%CI：0.88～1.32；P=0.47），且腦出血風(fēng)險與LDL?C水平或降低程度無關(guān)聯(lián)性。Lei等［60］認(rèn)為，腦出血發(fā)病前曾應(yīng)用他汀類調(diào)脂藥的患者住院期間以及發(fā)病第30和90天病死率并未降低（OR=0.85，95%CI：0.70～1.03）、預(yù)后不良［改良Rankin量表（mRS）評分3～6］發(fā)生率并未減少（OR=0.93，95%CI：0.72～1.18）；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，腦出血前應(yīng)用他汀類調(diào)脂藥對基線血腫量無明顯影響（SMD=2.16，95%CI：11.43～15.76），住院期間應(yīng)用他汀類調(diào)脂藥則可降低住院期間以及發(fā)病第1、3、6和12個月病死率（OR=0.37，95%CI：0.28～0.50）。近年來，關(guān)于高膽固醇血癥、他汀類調(diào)脂藥與腦出血的關(guān)系又有不同的發(fā)現(xiàn)。2019年，Ma等［61］在Neurology發(fā)表前瞻性隊列研究結(jié)果，針對中國河北省唐山市101 510名社區(qū)常住居民進(jìn)行為期9年的追蹤報道，男性81 110名、女性20 400名，平均年齡51.3歲，排除合并腦卒中、冠心病、惡性腫瘤等疾病和資料不全患者，最終納入96 043名，結(jié)果顯示，753例（0.78%）發(fā)生腦出血，根據(jù)基線LDL?C水平分組，與血漿LDL?C水平70～99 mg/dl組相比，血漿LDL?C＞100 mg/dl組腦出血發(fā)生率無明顯變化［校正風(fēng)險比（aHR）=?0.91，95%CI：0.71～1.18］，而血 漿LDL?C水 平50～69 mg/dl組（aHR=1.65，95%CI：1.32～2.05）和＜50 mg/dl組（aHR=2.69，95%CI：2.03～3.57）腦出血發(fā)生率均明顯升高。

血漿低水平膽固醇與腦微出血數(shù)目增加和腦出血后持續(xù)血腫擴(kuò)大相關(guān)。Haussen等［53］認(rèn)為，腦出血患者應(yīng)用他汀類調(diào)脂藥與腦微出血（OR=2.72，95%CI：1.02～7.22；P=0.04）特別是皮質(zhì)?皮質(zhì)下微出 血（csMB；OR=4.15，95%CI：1.54～11.20，P＜0.01）獨(dú)立相關(guān)。Katsanos等［62］的Meta分析顯示，應(yīng)用他汀類調(diào)脂藥與總體腦微出血數(shù)目增加并無關(guān)聯(lián)性（未校正OR=1.15，95%CI：0.76～1.74；校正后OR=1.09，95%CI：0.64～1.86），而與腦葉微出血數(shù)目顯著相關(guān)（未校正OR=2.01，95%CI：1.48～2.72）。Chang等［63］的研究顯示，腦出血患者入院時血漿高水平LDL?C是血腫擴(kuò)大風(fēng)險降低的獨(dú)立預(yù)測因素（OR=0.88，95%CI：0.77～0.99；P=0.048），也是住院期間其病死率降低的獨(dú)立預(yù)測因素（LDL?C每升高10 mg/dl，OR=0.68，95%CI：0.57～0.80，P＜0.001）。Rodriguez?Luna等［64］發(fā)現(xiàn)，高水平LDL?C是 血 腫 擴(kuò)大風(fēng)險降低的獨(dú)立預(yù)測因素（OR=4.24，95%CI：1.26～14.24；P=0.020），亦是 早期神 經(jīng)功能惡 化（OR=8.27，95%CI：1.66～41.16；P=0.010）和發(fā)病后3個月病死率上升（OR=6.34，95%CI：1.29～31.30；P=0.023）的重要危險因素。

盡管他汀類調(diào)脂藥可以顯著降低所有類型腦卒中的發(fā)生率和全因死亡率［53?58］，但如何平衡其降低腦缺血的益處與增加腦出血的風(fēng)險仍是今后需持續(xù)關(guān)注的課題。2018年的美國指南和2019年的歐洲指南均推薦，最佳調(diào)脂治療目標(biāo)為正常成人血漿LDL?C＜2.6 mmol/L，成年冠心病或糖尿病患者＜1.5 mmol/L，正常兒童＜3.5 mmol/L，或血漿LDL?C水平較基線水平下降≥50%［42，57?58］。

利益沖突無