自發(fā)性腦出血血腫擴(kuò)大機(jī)制及止血治療進(jìn)展

李育健 鄭峻

腦出血疾病負(fù)擔(dān)與其所占腦卒中亞型的比例并不呈正比，雖然出血性卒中在歐美和亞洲國(guó)家分別僅占全部腦卒中的10%～15%和20%～30%［1］，但其可導(dǎo)致約40%的患者病死［2］。全球每年有超過(guò)200萬(wàn)例腦卒中患者，其中自發(fā)性腦出血約占出血性卒中的2/3［3］。腦出血由腦小血管病引起，目前認(rèn)為可能與應(yīng)用抗凝或抗血小板等藥物有關(guān)，其發(fā)病率隨年齡的增長(zhǎng)而增加［3］，約2/3的腦出血患者年齡超過(guò)75歲［4］。此類患者大多預(yù)后不良，發(fā)病后1和5年生存率分別為46%和29%，老齡、Glasgow昏迷量表（GCS）評(píng)分較低、血腫體積較大、腦室出血、腦深部或者幕下血腫均為患者病死率增加的危險(xiǎn)因素［5］。約有26%的患者腦出血后短期可發(fā)生血腫擴(kuò)大［6］，即血腫體積增加超過(guò)基礎(chǔ)血腫量的33%或超過(guò)6 ml［7］，此為發(fā)病早期神經(jīng)系統(tǒng)癥狀惡化和病死的主要指標(biāo)［8］。因此，于腦出血早期進(jìn)行止血治療，及時(shí)抑制出血局部纖溶并激活凝血機(jī)制至關(guān)重要。目前已發(fā)表的腦出血止血藥相關(guān)臨床試驗(yàn)均未獲得臨床獲益的決定性證據(jù)，本文擬對(duì)自發(fā)性腦出血血腫擴(kuò)大機(jī)制和常用止血藥進(jìn)行闡述，以為臨床提供參考。

迄今為止，尚無(wú)經(jīng)典的動(dòng)物模型可以模擬人類腦出血的動(dòng)態(tài)過(guò)程，故準(zhǔn)確理解血腫擴(kuò)大的病理生理學(xué)機(jī)制較為困難。目前認(rèn)為，腦出血早期出現(xiàn)的血腫擴(kuò)大是由一根或多根動(dòng)脈或小動(dòng)脈持續(xù)性出血或再出血所引起［9］。顱內(nèi)動(dòng)脈破裂后，腦實(shí)質(zhì)內(nèi)迅速聚集的血液使腦組織局部壓力增加，由于擴(kuò)大血腫的剪切力和逐漸升高的顱內(nèi)壓使出血局部組織缺血、缺氧，最終形成“物理破壞”即占位效應(yīng)。除了占位效應(yīng)，腦血腫形成后尚可繼發(fā)由細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞死亡、血管源性腦水腫和血?腦屏障破壞等腦損傷，通過(guò)CT或SPECT均可觀察到血腫周圍低灌注組織存在繼發(fā)性出血［10］。有學(xué)者認(rèn)為，腦出血早期血腫擴(kuò)大可能與血腫形態(tài)不規(guī)則抑或多灶性出血有關(guān)［11?12］，這是由于血腫周圍腦組織充血和損傷所致［13］；經(jīng)大鼠尾狀核注射膠原酶誘導(dǎo)的腦出血模型可觀察到血腫周圍腦組織壞死和缺血現(xiàn)象［14］。繼發(fā)性腦出血的發(fā)生機(jī)制包括毛細(xì)血管靜水壓、局部腦組織壓力和剪切力增加導(dǎo)致的機(jī)械性損傷、腦血流量減少，繼而血漿蛋白誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、腦組織缺血、組織液外滲等，此外血腫內(nèi)聚集的凝血酶、纖維蛋白降解產(chǎn)物和纖溶酶亦可誘發(fā)炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）生成、血?腦屏障通透性改變和血腫周圍組織凝血機(jī)制異常［15?16］。

大量臨床研究顯示，血腫體積較大是腦出血預(yù)后不良和病死強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因素，其次腦室出血、意識(shí)下降、老齡和幕下出血等亦與之有關(guān)［6，17?21］。既往研究表明，腦出血后24小時(shí)內(nèi)即可發(fā)生進(jìn)行性血腫擴(kuò)大［6］，一項(xiàng)針對(duì)早期血腫擴(kuò)大的前瞻性臨床試驗(yàn)以發(fā)病3小時(shí)內(nèi)的腦出血患者為觀察對(duì)象，其中約37.86%（39/103）的患者發(fā)病24小時(shí)內(nèi)血腫量即增加33%，26.21%（27/103）于發(fā)病1小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)血腫擴(kuò)大，其余11.65%（12/103）血腫擴(kuò)大發(fā)生于發(fā)病后1～20小時(shí)［22］。與未發(fā)生血腫擴(kuò)大者相比，血腫擴(kuò)大的腦出血患者更易發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)癥狀惡化（66%對(duì)14%，P＜0.0001），且腦出血相關(guān)病死率更高（29%對(duì)3%，P＜0.0001）［23?24］；患者基線血腫體積每增加1 ml，死亡危險(xiǎn)比（HRD）即增加1%，而且發(fā)病24小時(shí)內(nèi)血腫體積每增加10%，改良Rankin量表（mRS）評(píng)分增加1的概率即增加16%［25］。因此認(rèn)為，超早期血腫擴(kuò)大（基線血腫體積/發(fā)病至基線CT掃描時(shí)間比值＞10.2 ml/h）是篩查腦血腫擴(kuò)大高?；颊?、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀惡化、長(zhǎng)期功能預(yù)后不良和病死 的 強(qiáng) 有 力 預(yù) 測(cè) 因 素（OR=3.55，95%CI：1.39～9.07；P=0.008）［26］。

腦出血后快速止血可阻止血腫進(jìn)一步擴(kuò)大，有益于降低病死率、改善神經(jīng)功能預(yù)后。目前臨床常用的治療方法主要有降低血壓［26?29］、糾正血小板和凝血機(jī)制抵抗?fàn)顟B(tài)（如魚(yú)精蛋白、凝血酶原復(fù)合物、血小板、新鮮冰凍血漿等）［30?31］，以及應(yīng)用止血藥。對(duì)于止血藥的應(yīng)用原則，以抑制局部纖溶、激活凝血且不引起系統(tǒng)性血栓事件為宜。

抗纖溶藥物包括賴氨酸、氨基己酸、氨甲環(huán)酸和多肽抑肽酶合成衍生物，這些藥物均具有抑制纖維蛋白溶解作用，穩(wěn)定凝血機(jī)制，于無(wú)凝血功能障礙的情況下啟動(dòng)止血程序［32］。（1）賴氨酸：賴氨酸衍生物可有效治療原發(fā)性月經(jīng)出血過(guò)多［33］、上消化道出血［34］、凝血功能障礙或血小板減少引起的黏膜出血［35］。（2）氨基己酸和氨甲環(huán)酸：二者進(jìn)入細(xì)胞外間隙后均可逆性地附著于纖溶酶原，阻斷其激活過(guò)程并阻止其轉(zhuǎn)化為纖溶酶，通過(guò)抑制凝血纖維蛋白溶解以穩(wěn)定凝血機(jī)制［36］，但這兩種藥物在血栓形成方面的風(fēng)險(xiǎn)目前尚存爭(zhēng)議。旨在探討蛛網(wǎng)膜下腔出血抗纖溶治療與深靜脈血栓（DVT）風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的病例對(duì)照研究顯示，氨基己酸可顯著增加深靜脈血栓的 發(fā) 生 風(fēng) 險(xiǎn)（OR=8.49，95%CI：1.27～77.10；P＜0.05）［37］。但針對(duì)動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的研究顯示，氨基己酸既不增加患者術(shù)前再出血風(fēng)險(xiǎn)（OR=0.782，95%CI：0.176～3.480；P=0.747），亦不增加腦血管痙攣（OR=1.314，95%CI：0.705～2.446；P=0.390）、肺 栓 塞（OR=2.119，95%CI：0.167～26.974；P=0.563）和深靜脈血栓形成（OR=0.848，95%CI：0.283～2.547；P=0.770）的風(fēng)險(xiǎn)［38］。此外，對(duì)于需行支氣管鏡檢查的咯血患者，檢查前于支氣管局部應(yīng)用氨基己酸可有效預(yù)防肺出血［39］。目前關(guān)于氨基己酸治療腦出血的臨床研究較少。Piriyawat等［40］對(duì)氨基己酸預(yù)防腦出血后早期血腫擴(kuò)大的有效性和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，認(rèn)為該藥用于腦出血具有一定安全性，雖然腦出血12小時(shí)內(nèi)行氨基己酸治療的血腫擴(kuò)大發(fā)生率與自然病程并無(wú)明顯差異，但入組病例無(wú)一例發(fā)生腦、下肢或腎靜脈血栓形成等嚴(yán)重不良事件，亦無(wú)藥物相關(guān)性死亡病例，有待大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其治療自發(fā)性腦出血的有效性和安全性。氨甲環(huán)酸是t?PA競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑和纖溶酶活性直接抑制劑，其藥物效力是氨基己酸的10倍，與氨基己酸相比，該藥與纖溶酶原受體的結(jié)合力更強(qiáng)、半衰期更長(zhǎng)［41］。氨甲環(huán)酸最初廣泛用于蛛網(wǎng)膜下腔出血的臨床試驗(yàn)，Meta分析顯示氨甲環(huán)酸、氨基己酸或同類抗纖溶藥物對(duì)預(yù)防或治療腦出血再出血的療效（OR=0.65，95%CI：0.44～0.97）被過(guò)多的腦缺血不良事件（OR=1.41，95%CI：1.04～1.91）所抵消，使得動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者不能從抗纖溶藥物治療中獲益［42］。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，氨甲環(huán)酸不能改善動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的臨床預(yù)后（OR=0.87，95%CI：0.67～1.13）［43］。HALT?IT（Effects of a High?dose 24 h Infusion of Tranexamic Acid on Death and Thromboembolic Events in Patients with Acute Gastrointestinal Bleeding）2020年公布的報(bào)告顯示，12 009例胃腸道出血患者經(jīng)大劑量（4 g）氨甲環(huán)酸治療后并未達(dá)到降低病死率的預(yù)期，而靜脈血栓栓塞 不 良 事 件 增 加［44］。但 據(jù)CRASH?3（Effect of Tranexamic Acid on Death,Disability Vassular Occlusive Events and Other Morbidities in Patients with Acute Traumatic Brain Injury）2020年預(yù)試驗(yàn)報(bào)告，1767例顱腦創(chuàng)傷患者隨機(jī)接受氨甲環(huán)酸（傷后10分鐘內(nèi)靜脈注射氨甲環(huán)酸1 g，8小時(shí)內(nèi)再經(jīng)靜脈滴注氨甲環(huán)酸1 g）或安慰劑治療，至觀察終點(diǎn)時(shí)，氨甲環(huán)酸治療組存在瞳孔反射的患者病死率下降（OR=0.80，95%CI：0.66～0.98）［45］。Sorimachi等［46］在嚴(yán)格控制血壓（目標(biāo)收縮壓＜150 mm Hg）的情況下，分組比較CT確診后應(yīng)用氨甲環(huán)酸的時(shí)間和劑量對(duì)療效的影響，其結(jié)果顯示，于CT確診10分鐘內(nèi)快速施行抗纖溶藥物治療的患者血腫擴(kuò)大發(fā)生率顯著降低（P＜0.05），且療效明顯優(yōu)于CT確診6小時(shí)內(nèi)用藥組。但是該研究所納入的腦出血患者均采用相同的治療方案，可能存在混雜因素而影響結(jié)果的可靠性，故其結(jié)論尚待更多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的驗(yàn)證。此外，近期的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，氨甲環(huán)酸不增加靜脈或動(dòng)脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)［47］。2015年，一項(xiàng)來(lái)自馬來(lái)西亞的小樣本隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)首次將氨甲環(huán)酸用于自發(fā)性腦出血患者，證實(shí)該藥可有效預(yù) 防 血 腫 擴(kuò) 大［48］。其 后，2018年 公 布 的TICH?2（Tranexamic Acid for Hyperacute Primary IntraCerebral Haemorrhage）試驗(yàn)表明，氨甲環(huán)酸組（發(fā)病10分鐘內(nèi)靜脈注射氨甲環(huán)酸1 g，8小時(shí)內(nèi)再次靜脈滴注氨甲環(huán)酸1 g）與安慰劑組腦出血患者發(fā)病 后90天 神 經(jīng) 功 能 預(yù) 后［45.57%（525/1152）對(duì)45.28%（523/1155），P=0.11］和 病 死 率［21.53%（250/1161）對(duì)21.39%（249/1164），P=0.37］差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但氨甲環(huán)酸組血腫擴(kuò)大發(fā)生率明顯低于安慰劑組［25%（265/1054）對(duì)29%（304/1058），P=0.03］［49］。與此相關(guān)的臨床觀察亦支持氨甲環(huán)酸能夠有效預(yù)防自發(fā)性腦出血患者血腫擴(kuò)大的結(jié)論［50］。目 前，THE?ICH（Tranexamic Acid on Hematoma Expansion and Peri?hematomal Edema in Patients with Spontaneous Intracerebral Hemorrhage within 4.5 h after Symptom Onset）試驗(yàn)正在進(jìn)行中［51］，尚待更多研究證實(shí)氨甲環(huán)酸治療腦出血的作用。（3）抑肽酶：抑肽酶是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，如胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、纖溶酶和激肽酶，通過(guò)直接抑制激肽釋放酶活性，阻止激肽生成，抑制激肽引起的纖溶酶原激活作用，從而達(dá)到間接抑制凝血因子Ⅻ形成、阻斷抗凝的作用。抑肽酶主要干擾血液與異物表面接觸引起的凝血和纖溶反應(yīng)，但不影響血小板功能，適用于減少圍手術(shù)期出血，尤其是心臟手術(shù)。然而近年關(guān)于抑肽酶在心臟手術(shù)中的應(yīng)用頗具爭(zhēng)議，一方面，冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)中應(yīng)用抑肽酶可減少術(shù)中失血量，其療效優(yōu)于氨甲環(huán)酸；另一方面，術(shù)中行抑肽酶治療的患者心臟手術(shù)圍手術(shù)期血液制品的使用更頻繁，且術(shù)后發(fā)生急性腎功能障礙等嚴(yán)重并發(fā)癥或病死的風(fēng)險(xiǎn)更高［52?53］。迄今尚無(wú)關(guān)于抑肽酶與腦出血患者血腫擴(kuò)大的相關(guān)研究報(bào)道。

創(chuàng)傷后凝血因子X(jué)和凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，與血液中的組織因子結(jié)合形成復(fù)合物，發(fā)揮止血作用。外源性重組凝血因子Ⅶa以低親和力與活化的血小板表面結(jié)合，介導(dǎo)Ⅹ因子轉(zhuǎn)化為活化型Ⅹa因子，促進(jìn)血小板表面凝血酶生成，這一過(guò)程不依賴組織因子、Ⅷ因子和Ⅸ因子的存在［54］。因此即使患者存在凝血功能障礙的情況下，重組凝血因子Ⅶa仍可與暴露的組織因子相結(jié)合，增強(qiáng)局部止血效果，其半衰期很短，可以快速定位至出血部位發(fā)揮止血 作用［55］。Mayer等［56?57］開(kāi)展的 兩項(xiàng)隨 機(jī)對(duì)照 臨床試驗(yàn)——NovoSeven?腦出血試驗(yàn)和FAST（Factor Seven for Acute Hemorrhagic Stroke）試驗(yàn)，在無(wú)凝血功能障礙的腦出血患者中驗(yàn)證重組凝血因子Ⅶa對(duì)超早期腦出血的止血療效。NovoSeven?腦出血試驗(yàn)是一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，共納入399例發(fā)病4小時(shí)內(nèi)的自發(fā)性腦出血患者，隨機(jī)分為重組凝血因子Ⅶa 40、80、160μg/kg組或安慰劑組，主要觀察結(jié)局為治療后24小時(shí)血腫體積變化。其結(jié)果顯示，藥物治療24小時(shí)后重組凝血因子Ⅶa 40、80、160μg/kg組和安慰劑組血腫體積分別增加16%、14%、11%和29%，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01），其中重組凝血因子Ⅶa 160μg/kg組血腫體積明顯小于安慰劑組（P=0.02），重組凝血因子Ⅶa組血腫體積增加4.4 ml，低于安慰劑組的10.7 ml（P=0.009）；重組凝血因子Ⅶa組有269例患者于發(fā)病3小時(shí)內(nèi)接受治療，血腫體積僅增加13%，明顯低于安慰劑組的34%（P=0.004）；與安慰劑組相比較，重組凝血因子Ⅶa組病死率降低［18.48%（56/303）對(duì)29.17%（28/96）］、發(fā)病后90天功能預(yù)后改善［47.19%（143/303）對(duì)31.25%（30/96）］，但重組凝血因子Ⅶa組有15例（4.95%）于給藥4天內(nèi)發(fā)生動(dòng)脈栓塞不良事件（非ST段抬高型心肌梗死和腦梗死）［56］。FAST試驗(yàn)是一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究，納入841例腦出血患者，分為重組凝血因子Ⅶa 20、80μg/kg組和安慰劑組，至觀察終點(diǎn)時(shí)，雖然重組凝血因子Ⅶa 80μg/kg組血腫擴(kuò)大發(fā)生率低于安慰劑組［11.11%（33/297）對(duì)26.12%（70/268）］且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），但三組受試者發(fā)病后90天功能預(yù)后和病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尤其是重組凝血因子Ⅶa組達(dá)8.42%（25/297，P=0.04）的腎動(dòng)脈血栓形成、心肌梗死和視網(wǎng)膜動(dòng)脈閉塞等動(dòng)脈栓塞不良事件發(fā)生率，引起研究者的關(guān)注［57］，故目前不推薦所有發(fā)病4小時(shí)內(nèi)的腦出血患者常規(guī)應(yīng)用重組凝血因子Ⅶa止血治療。進(jìn)一步的亞組分析顯示，重組凝血因子Ⅶa用于年齡＜70歲、發(fā)病時(shí)間＜2.5小時(shí)、基線血腫體積＜60 ml、基線腦室出血量＜5 ml的患者止血效果更佳［58］。有研究顯示，于血腫清除術(shù)前或發(fā)病5小時(shí)內(nèi)應(yīng)用重組凝血因子Ⅶa 40～90μg/kg，術(shù)后殘留血腫量或血腫擴(kuò)大體積相對(duì)較?。?9］。但Meta分析提示，于發(fā)病早期行血腫清除術(shù)的腦出血患者，無(wú)論是否應(yīng)用重組凝血因子Ⅶa，其術(shù)后殘留血腫量和血栓栓塞不良事件發(fā)生率與對(duì)照組之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［60］，經(jīng)對(duì)既往相關(guān)研究回顧，不建議采用重組凝血因子Ⅶa治療自發(fā)性腦出血［61］。根據(jù)基于腦出血患者CTA“斑點(diǎn)征（spot sign）”的SPOTLIGHT（Selection of Intracerebral Hemorrhage to Guide Hemostatic Therapy）試 驗(yàn) 和STOP?IT研 究（The Spot Sign for Predicting and Treating ICH Growth Study）2019年 報(bào)告，發(fā)病6.5小時(shí)內(nèi)行重組凝血因子Ⅶa止血治療并不能阻止“斑點(diǎn)征”陽(yáng)性患者血腫擴(kuò)大，他們認(rèn)為未來(lái)應(yīng)關(guān)注對(duì)更早時(shí)間窗內(nèi)進(jìn)行止血治療的探討［62］。

綜上所述，目前尚無(wú)法建立可模擬人類腦出血?jiǎng)討B(tài)過(guò)程的動(dòng)物模型，有待基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)一步嘗試和突破。盡管已有相關(guān)網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果發(fā)表［63］，但至今有關(guān)重組凝血因子Ⅶa和抗纖溶藥物治療急性自發(fā)性腦出血的有效性和安全性尚無(wú)明確結(jié)論，仍需大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供更為可靠的臨床證據(jù)。

利益沖突無(wú)