原發(fā)性腦干出血診斷與治療歷史、現(xiàn)狀與未來

游潮 陶傳元

原發(fā)性腦干出血（PBSH），國內(nèi)通常稱之為高血壓腦干出血，主要發(fā)生于腦橋，故歐美國家亦稱其為原發(fā)性腦橋出血。原發(fā)性腦干出血占全部自發(fā)性腦出血的6%～10%，是預后最差的出血性卒中類型［1］，病死率約65%，出血部位和出血量不同，病死率亦有差異，絕大多數(shù)患者神經(jīng)功能預后極差［1］。本文簡要回顧原發(fā)性腦干出血的診斷與治療歷史，總結治療現(xiàn)狀特別是目前頗具爭議的外科治療方法，并展望未來可能的治療前景。

一、診斷與治療歷史

腦干出血一詞最早由Cheyne和Underwood［2］于1812年首次在《腦卒中與嗜睡》一文中描述，此后鮮有文獻報道。至1932年，Dandy方報告首例原發(fā)性腦干血腫患者［3］。1939年，K?rnyey［4］詳細描述1例腦橋出血患者發(fā)病、病死、尸檢的完整過程。此后30余年陸續(xù)有文獻報道相似病例。1973年，羅馬尼亞 神經(jīng)外 科醫(yī)師Arseni和Staneiu［3］報告2例原 發(fā)性腦干血腫患者并回顧總結此前的全部11例相似病例，提出原發(fā)性腦干血腫與腦干出血的鑒別診斷要點，即腦干血腫局限，發(fā)病緩慢，以偏癱、面癱和輕度意識障礙為主要表現(xiàn)；腦干出血發(fā)病急驟，進展迅速，主要表現(xiàn)為昏迷、高熱、呼吸障礙、四肢癱等。他們認為，之所以強調(diào)原發(fā)性腦干血腫與腦干出血鑒別診斷的重要性，是因為二者的治療方法截然不同，腦干血腫以外科手術治療為主，腦干出血則應予以內(nèi) 科保守治療［3］。Arseni和Staneiu［3］提出的腦干出血即是原發(fā)性腦干出血的雛形。直至1988年，Mangiardi和Epstein［5］才將原發(fā)性腦干出血與其他腦干出血性疾病準確區(qū)別，并定義“原發(fā)性腦干出血”為發(fā)生于老年患者的彌漫性腦干出血性疾病，伴有嚴重且不可逆性神經(jīng)功能障礙，病死率極高（約65%），并特別指出該病常伴有系統(tǒng)性高血壓，需與腦干海綿狀血管畸形相鑒別。

CT技術問世前腦干出血的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)，腦室造影和經(jīng)頸內(nèi)動脈腦血管造影可輔助診斷，但難以將原發(fā)性腦干出血與腦干海綿狀血管畸形、隱匿性腦血管畸形等引起的繼發(fā)性腦干出血相鑒別。迄今尚無通用的原發(fā)性腦干出血診斷標準，以下幾項可供參考：（1）存在明確的高血壓病史。（2）發(fā)病急驟，多數(shù)患者有明顯的意識障礙，可資與腦干海綿狀血管畸形相鑒別，后者主要表現(xiàn)為腦神經(jīng)功能障礙，而意識障礙并不明顯。這是由于兩種疾病的發(fā)病機制不同，原發(fā)性腦干出血系穿支動脈破裂所致，出血對周圍腦干組織包括網(wǎng)狀激活系統(tǒng)呈破壞性損傷，可導致明顯的意識障礙；腦干海綿狀血管畸形破裂出血系畸形團內(nèi)血竇出血，周圍有瘤壁緩沖，故出血對周圍腦干組織呈膨脹壓迫作用，臨床癥狀較輕。（3）CT上原發(fā)性腦干出血通常貫穿腦干橫徑，呈長梭形或不規(guī)則形彌漫性出血；腦干海綿狀血管畸形多呈規(guī)則圓形或橢圓形。（4）僅依靠臨床癥狀或單純血腫形態(tài)難以鑒別診斷原發(fā)性與繼發(fā)性腦干出血，需行CTA或DSA排除結構性腦血管病，行MRI增強掃描排除瘤卒中。

CT技術應用于臨床之前，原發(fā)性腦干出血以內(nèi)科保守治療為主，包括密切監(jiān)測生命體征，維持呼吸道通暢，積極降壓，糾正中樞性高熱，預防肺部感染、消化道出血和靜脈血栓等。CT可以準確定位腦干出血部位和大小，為外科手術治療提供了基本條件。同時，基于CT的立體定位系統(tǒng)的發(fā)展，為術中定位腦干出血奠定了基礎。由于腦出血主要見于亞洲人群，特別是東亞國家如日本和韓國等，故原發(fā)性腦干出血的外科治療起源于上述兩個國家。1989年，日 本 學 者Takahama等［6］首 次 采 用 基 于CT的立體定向系統(tǒng)穿刺抽吸治療原發(fā)性腦干出血，開創(chuàng)外科手術治療的先河。此后較長一段時間，CT立體定向穿刺抽吸成為原發(fā)性腦干出血的主要外科治 療 方 法。1998年，韓 國 學 者Hong等［7］對13例 重型腦橋出血患者行開顱手術，發(fā)現(xiàn)發(fā)病24小時內(nèi)行外科手術效果欠佳，發(fā)病后6～20天予以外科手術則對部分內(nèi)科保守治療期間病情惡化的患者有效，使得顯微鏡下開顱血腫清除術成為原發(fā)性腦干出血治療的另一種選擇。與立體定向穿刺抽吸相比，開顱手術血腫清除更徹底、止血更及時、術后再出血可能性更小，但對術中腦組織保護和顯微鏡下操作的要求更高。

二、外科治療現(xiàn)狀

1.適應 證1992年，Chung和Park［8］根 據(jù) 血腫波及區(qū)域?qū)⒃l(fā)性腦干出血分為4種類型，即單側(cè)被蓋型、基底被蓋型、雙側(cè)被蓋型和巨大型（占據(jù)腦干基底部和被蓋部），生存率分別為94.1%、26.1%、14.3%和7.1%。2017年，國 內(nèi)Huang等［9］在Stroke發(fā)表新的腦干出血預后評分系統(tǒng)，根據(jù)血腫量和意識狀態(tài)評分，其中血腫量＜5 ml為0、5～10 ml為1、＞10 ml為2，Glasgow昏迷量表（GCS）評分8～15為0、5～7為1、3～4為2，總評分0、1、2、3和4的患者發(fā)病后30天病死率分別為2.7%、31.6%、42.7%、81.8%和100%。由此可見，對于巨大型腦干出血或腦干出血嚴重程度評分＞2的重型患者，內(nèi)科保守治療病死率極高，此類患者是外科手術的主要目標人群。Shrestha等［10］提出原發(fā)性腦干出血的具體手術指征：（1）血腫量＞5 ml，血腫相對集中。（2）GCS評分＜8，伴進行性神經(jīng)功能障礙。（3）生命體征不平穩(wěn)，特別是需呼吸機輔助通氣的患者。

2.文化差異東西方文化中對生命的看法存在顯著差異，直接導致原發(fā)性腦干出血外科手術有明顯的地域差異。歐美國家的普遍觀點是，術后重殘或植物狀態(tài)生存無論是對患者自身還是家屬都是極高的精神和經(jīng)濟負擔，不能接受這樣的臨床預后，故幾乎不施行外科手術治療。2015年，美國心臟協(xié)會（AHA）/美國卒中協(xié)會（ASA）制定的《自發(fā)性顱內(nèi)出血治療指南》［11］明確不支持腦干出血后采取外科手術治療。我國自20世紀90年代末期開始開展腦干出血外科治療，最初僅在大城市的大型醫(yī)療中心開展，后基層醫(yī)院也嘗試開展，逐漸得到普及。經(jīng)檢索，2000年后關于原發(fā)性腦干出血外科手術治療的中文文獻有近百篇，內(nèi)容涉及微侵襲治療方式、手術入路、手術療效和手術后并發(fā)癥等［12?15］，以及術中電生理學監(jiān)測［16］、機器人輔助定位［17］、內(nèi)鏡下清除血腫［18］、圍手術期監(jiān)測和術中醫(yī)護配合［19］等，內(nèi)容全面，在降低病死率方面療效確切。

3.手術方式顯微鏡下開顱血腫清除術治療原發(fā)性腦干出血具有較多優(yōu)勢，可在直視下最大限度一次性清除血腫，觀察活動性出血并予以確切止血，同時一并清除破入第四腦室的血腫，使腦脊液循環(huán)通暢，盡可能避免二次手術導致的繼發(fā)性腦積水。腦干出血常見手術入路包括經(jīng)枕下后正中入路、乙狀竇后入路和顳下入路［15，20］。經(jīng)枕下后正中入路通常用于腦橋被蓋型血腫，尤其適用于破入第四腦室者，咬除枕骨大孔和部分寰椎后弓，敞開枕大池，充分釋放腦脊液，降低顱內(nèi)壓，切除部分小腦下蚓部，顯露第四腦室，清除腦室內(nèi)血腫后可在顯微鏡下觀察到血腫突破腦干處破口。經(jīng)顳下入路適用于偏中腦的出血、向丘腦擴展的血腫，手術重點是顯露血腫，通過改變體位、釋放腦脊液和切開天幕等避免牽拉顳葉，術中應注意保護Labbe靜脈和滑車神經(jīng)。2011年，韓國Jang等［21］報告迄今病例數(shù)最大的原發(fā)性腦干出血外科手術病例對照研究，共86例患者行立體定向穿刺抽吸術、開顱血腫清除術或單純腦室外引流術，結果顯示，外科手術可降低發(fā)病后30天病死率，但無法改善發(fā)病后90天神經(jīng)功能預后，但由于該項研究納入單純腦室外引流術患者，故手術療效受一定程度的影響。2019年，Lan等［22］回 顧 分 析2005-2015年 共286例 重 型 高 血壓腦干出血患者的臨床治療資料，其中46例（16.08%）行開顱血腫清除術、240例（83.92%）行內(nèi)科保守治療，平均隨訪4.5年，結果顯示，開顱組和保守組患者病死率為30.43%（14/46）和70.42%（169/240）、植 物 狀 態(tài) 生 存 率 為4.35%（2/46）和2.50%（6/240）、重殘率為32.61%（15/46）和13.75%（33/240）、中 殘 率 為19.57%（9/46）和7.92%（19/240）、功能良好率為13.04%（6/46）和5.83%（14/240）；進一步亞組分析顯示，發(fā)病6小時內(nèi)即予外科手術的患者神經(jīng)功能預后優(yōu)于發(fā)病后6小時手術的患者，表明開顱血腫清除術可以顯著降低患者病死率，改善神經(jīng)功能預后。立體定向穿刺抽吸術是腦干出血的另一種重要手術方式。隨著立體定位技術的發(fā)展，血腫定位更加精準，加之尿激酶等溶血酶的應用，使血腫清除率顯著提高，且操作簡便、耗時短、臨床易推廣，成為我國腦干出血的主要治療方式。張建民教授團隊采用影像學軟件三維重建血腫，充分利用血腫擴大形成的自然通道，避開重要神經(jīng)傳導束和神經(jīng)核團密集區(qū)，個體化設計手術路徑，并通過路徑規(guī)劃上最大偏轉(zhuǎn)角的評估，準確清除各個方向的不規(guī)則血腫，從而實現(xiàn)術中無牽拉、無電灼，將醫(yī)原性損傷盡可能降至最低，共納入47例原發(fā)性腦干出血患者，均行立體定向精準穿刺抽吸術，術后1個月隨訪時死亡7例，病死率為14.89%，表明立體定向穿刺抽吸術可以有效降低原發(fā)性腦干出血患者的病死率［23］。近年有3D打印技術應用于原發(fā)性腦干出血的報道，Wang等［24］共納入6例腦干出血患者，在3D打印導航技術的引導下行血腫穿刺抽吸術，結果顯示，所有穿刺導管均準確位于血腫腔內(nèi)，術后療效滿意，高熱和呼吸障礙癥狀均改善。

三、問題及展望

原發(fā)性腦干出血發(fā)病率較低，難以在短期內(nèi)收集大樣本的手術資料。腦干出血患者病情嚴重，部分患者因快速的腦干功能衰竭未及時就診即已死亡，即使是住院患者，由于生命體征不穩(wěn)定，常需呼吸和循環(huán)支持，手術風險大、手術并發(fā)癥多、治療時間長、費用昂貴，故多數(shù)選擇內(nèi)科保守治療，因此，原發(fā)性腦干出血的手術療效評估尚缺乏大樣本、高級別循證醫(yī)學證據(jù)支持。國內(nèi)外關于原發(fā)性腦干出血外科手術的研究均存在明顯的局限性：（1）均為回顧性研究，選擇偏倚明顯。（2）病例數(shù)相對較少，統(tǒng)計效能較差，結論不能令人信服。（3）各醫(yī)療中心手術操作和術后重癥救治水平差異較大，療效迥異。因此，將原發(fā)性腦干出血手術治療經(jīng)驗轉(zhuǎn)化為數(shù)據(jù)以及進一步將數(shù)據(jù)升級為證據(jù)尚有較長的路要走。

原發(fā)性腦干出血的預后影響因素眾多，其中，預后不良因素包括早期昏迷、呼吸機輔助通氣、血腫量較大（＞5 ml）、巨大型血腫（波及基底部和被蓋部）等；預后良好預測因素包括小型血腫、血腫呈單側(cè)被蓋型。原發(fā)性腦干出血外科手術后的預后預測具有重要意義，術中神經(jīng)電生理監(jiān)測可以預測運動和意識的恢復程度，例如，神經(jīng)電生理監(jiān)測過程中運動誘發(fā)電位（MEP）通過監(jiān)測運動通路的完整性以預測術后運動功能；體感誘發(fā)電位（SEP）在預測意識障礙轉(zhuǎn)歸方面具有較高的參考價值［25］。原發(fā)性腦干出血發(fā)病率相對較低，約占全部腦出血的5%，且手術療效與多種因素有關（包括手術時機和手術入路等），因此臨床開展大樣本的病例對照研究十分困難；而基礎研究是臨床診療新技術發(fā)展的基礎，通過構建腦干出血動物模型［26］，探討手術時機和手術入路，可以從術后影像學（如超場強MRI評估腦干白質(zhì)纖維束損傷恢復、腦干體積改變等）、組織病理學（如腦干神經(jīng)元缺失程度）和行為學（如運動、感覺、認知和記憶功能）等多角度評估手術療效，以為臨床研究指明方向。

基于一些探索性回顧性研究，我國學者制定了首部原發(fā)性腦干出血治療指南并于2020年發(fā)表在J Neurorestoratol［27］，對基層醫(yī)師有一定的指導意義。但針對外科手術治療的研究仍應進一步深入，首先，提供高級別的循證醫(yī)學證據(jù)以證實高血壓腦干出血的外科手術是安全、有效的；其次，學習國外少見病的研究模式，聯(lián)合有資質(zhì)的醫(yī)療中心成立中國高血壓腦干出血外科治療協(xié)作小組，設計前瞻性試驗，納入大樣本病例，與內(nèi)科保守治療進行對照，以評估手術的有效性和安全性。

綜上所述，原發(fā)性腦干出血患者較其他部位腦出血患者發(fā)病年齡小，高峰發(fā)病年齡40～60歲［28］。無論內(nèi)科保守治療還是外科手術治療，神經(jīng)功能預后均較差，因此對于此類危害大且無確切治療方法的疾病，預防即顯得尤為重要。通過積極篩查腦干出血危險因素，及早診斷和控制高血壓、糖尿病等以預防腦干出血，具有重要臨床意義。

利益沖突無