PSMA PET在前列腺癌診療中的應用及進展

施之恩 齊 雋

上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院泌尿外科（上海 200092）

前列腺癌（Prostate cancer,PCa）是男性最常見的惡性腫瘤之一，在美國其發(fā)病率已高居第1位[1]。同樣地，隨著中國人口老齡化的加重，前列腺癌在中國男性惡性腫瘤中的地位也日趨重要。歐洲泌尿外科學會（European Association of Urology，EAU）指南指出，超聲引導下穿刺活檢是確診前列腺癌的金標準[2]。而盆腔MRI、骨掃描以及經(jīng)直腸超聲等可作為復發(fā)病灶的常規(guī)檢查，但其對于PCa的早期轉移及早期復發(fā)的檢出率卻不高，尤其是在PSA仍處于低水平時[3]。CT和MRI對淋巴結轉移檢查的敏感度僅僅為30%~80%[4]。如果發(fā)生遠處轉移，將無法進行根治性治療，且預后較差[5]。如果進行了挽救性放療 （Salvage radiation therapy,SRT），卻未在治療前發(fā)現(xiàn)轉移灶，也會導致治療的失敗[6]。故及時的發(fā)現(xiàn)早期轉移與早期復發(fā)成為了前列腺癌診斷及后續(xù)治療方案確定的關鍵點。前列腺特異性膜抗原（Prostate specific membrane antigen,PSMA）標記的正電子發(fā)射斷層掃描（Positron Emission Computed Tomography,PET）的發(fā)展（PSMA PET），為前列腺癌患者的診療提供了新的參考，其在原發(fā)性前列腺癌，前列腺癌生化復發(fā)（Biochemical recurrence，BCR）的診斷及評估中已經(jīng)在國際上受到重視。

一、前列腺特異性膜抗原（PSMA）

PSMA表達于前列腺癌細胞表面，是一個有效的前列腺癌靶點，因為它的表達會隨著前列腺癌細胞發(fā)育異常的增加而增加[7]。它由前列腺癌上皮細胞分泌，是一種由750個氨基酸組成的II型跨膜蛋白，其中羧基末端為707個細胞外氨基酸，跨細胞膜段為24個跨膜氨基酸，氨基末端為19個細胞內氨基酸組成[8]。盡管PSMA在正常前列腺，良性前列腺增生組織中也有表達，但在前列腺癌細胞中，其呈現(xiàn)出相較于其它細胞的高表達，是正常細胞的100-1000倍。在晚期和去勢抵抗性的PCa中亦具有更高的表達，已有文章證明，其表達量與腫瘤分級具有正相關的關系[9]。而在前列腺之外的其他正常組織中，如膀胱、腎臟、肝臟、食管等組織中只有較低水平的表達[10，11]。

在配體與PSMA結合后，將會啟動細胞液內生化循環(huán)和細胞內吞反應，轉移至前列腺癌細胞內部，這使得標記的放射性示蹤劑能夠在細胞內聚集，且不會快速降解。這些生物學特性是使PSMA能夠成為有效靶點的重要原因。

PSMA的配體主要有三類，分別是含有磷基，硫醇基，尿素基的小分子物質。這類物質分子量小、滲透性強、清除率高，其中又以尿素基團與PSMA親和力最強，能夠在注射后短時間內成像[12]?？捎脕順擞浥潴w的放射性核素有很多種，包括11C、18F、89Zr、64Cu、86Y，123I、99mTc、111In和68Ga等。目前最熱門的為68Ga-PSMA[13]。近年來，用18F對PSMA配體進行標記的研究越來越多，因18F的產(chǎn)量遠大于68Ga，顯像的質量要更好，故18F的研究將是PSMA研究中的一個重要方向。

二、PSMA PET在前列腺癌中的應用

PSMA PET的結果與病理組織切片的PSMA染色結果一致，這使得我們能夠應用PSMA PET精準定位癌灶的分布[14，15]。

（一）PSMA PET對原發(fā)性前列腺癌的評估及風險分層

多參數(shù)MRI（mpMRI）作為前列腺癌的評估工具已被廣泛接受。但其對于顯像方法與研究人群的不同，有著較大的差異，且往往受限于放射科醫(yī)生的水平，其靈敏度和特異性的范圍可以分別在22-85%和50-99%之間。因此，臨床上仍然需要更佳的成像方法來更準確地識別PCa。國際上已有多項研究表明PSMA PET/MRI相較傳統(tǒng)影像學能夠更準確的診斷原發(fā)性前列腺癌的發(fā)生與分期[16，17，18，19，20]。將MRI與PET的NM分期結合的PET/MRI，能夠有效的顯著提高原發(fā)性前列腺癌的中高危患者診斷特異性[16]。Eiber等人比較了mpMRI和68Ga-PSMA PET/MRI在原發(fā)性前列腺癌中的應用，在該研究中，53名中高?；颊叩膍pMRI和68Ga-PSMA PET/MRI檢出率分別為66%和98%，且68Ga-PSMA PET/MRI較mpMRI的檢測效能要明顯更好（曲線下面積，area under the curve，AUC:0.88vs0.73；P<0.001）[17]。同樣是相較于mpMRI，68Ga-PSMA-617 PET/CT的診斷準確度要優(yōu)于mpMRI，SUVmax值越高，提示腫瘤的分級及危險因素等級越高。李宇[21]等人在一項104例患者的研究中（前列腺癌68例，良性前列腺增生36例），表明68Ga-PSMA-617 PET/CT與多參數(shù)MRI檢查診斷前列腺癌的敏感性為分別為95.59%(65/68)，91.18%(62/68)；特異性分別為88.89%(32/36)，63.89%(23/36)。而18F-氟代脫氧葡萄糖、11C-膽堿等一系列非PSMA特異性的PET/CT分子探針的問世,對于前列腺癌病灶的檢出率得到了一定的提高[22,23]。但其檢測敏感性和特異性因受到激素依賴性、腫瘤本身（大小、位置、分級）、血清PSA水平等因素的影響[24],并不利于早期腫瘤的檢測。Afshar-Oromieh對37例患者研究表明，當PSA水平較低時，68Ga-PSMA PET/CT相對于18F-膽堿PET/CT有更高的檢出率[25]。

初診時的前列腺癌風險分層有利于疾病個體化治療方案的確定。目前準確的風險分層仍是前列腺癌管理中的一個臨床難題。近來有研究發(fā)現(xiàn)，在活檢及根治性術后標本中，存在高PSMA表達的患者，其具有更高的術后復發(fā)風險。將PSMA表達分為4級（無，低，中，高），其對應的5年無復發(fā)率分別為88.2%、74.2%、67.7%、26.8%[26]。因高PSMA表達患者預測復發(fā)風險將增加至3倍，故該文章認為初診時PSMA的表達是前列腺癌患者的一個獨立預后因素，提出可將PSMA監(jiān)測用于前列腺癌患者的結果預測與治療方案的制定。

有研究者對于初診患者68Ga-PSMA-617 PET/CT的應用時機進行了探究。該文章中推薦Gleason評分為8-10分、T分期為3-4、N分期為1的初診前列腺癌患者，尤其是在PSA≥37ng/mL時，應行68Ga-PSMA-617 PET/CT檢查，有助于盡早判斷患者是否存在遠處轉移以及精準分期，有助于個體化治療方案的制定[27]。

（二）PSMA PET對前列腺癌轉移灶的評估：

PSMA PET對于尋找前列腺癌的轉移灶具有重要的意義。指南建議中、高風險的前列腺癌患者進行分期檢查。前列腺癌最常見的轉移部位為淋巴結和骨，有時可見內臟轉移。MRI與CT可進行淋巴結及內臟轉移的評估，但以形態(tài)學為基礎的MRI與CT，無法檢測到較小的轉移淋巴結[28]。PSMA PET/CT與PSMA PET/MRI的應用，大大提高了檢測淋巴結轉移的特異性（98%~99%）與靈敏度（66%），并且檢出率隨著分級的提高而表現(xiàn)出上升的趨勢[29,30]。其中Maurer[24]等人的一項130例中高?；颊叩难芯恐校颊呔邮躊SMA PET/CT或PSMA PET/MRI的檢查，發(fā)現(xiàn)PSMA PET對盆腔淋巴結轉移病灶的檢出率為95.2%，遠高于僅用CT與MRI。骨掃描可進行對骨轉移的評估，而骨退行性變會使骨掃描的特異度降低[31]。Thomas Pyka等的研究表明，將骨轉移患者3月內的68Ga-PSMA PET/CT與骨掃描結果相比較，68Ga-PSMA PET/CT相較于骨掃描能夠發(fā)現(xiàn)更多的骨轉移灶[32]。在宋偉等[33]人的一項73例的患者研究中（骨轉移32例，無骨轉移41例），68Ga-PSMA-617PET/CT檢查發(fā)現(xiàn)骨轉移32例，99Tcm MDP骨掃描診斷骨轉移31例。兩者的敏感性分別為100.0%(32/32)和90.6%(29/32)，特異性分別為100.0%(41/41)和95.1%(39/41)。且在該研究中，在同一患者身上，68Ga-PSMA-617PET/CT常能夠發(fā)現(xiàn)更多的轉移灶。近年來越來越多的研究都表明了68Ga-PSMA-617PET/CT在骨轉移的檢出率上，是優(yōu)于骨掃描的[34]。一項基于前列腺癌患者轉移病灶的研究，Domachevsky等人認為在病灶個數(shù)檢出中68Ga-PSMA PET/CT和68Ga-PSMA PET/MRI之間存在良好的一致性（63 vs 61），僅有兩處骨病變被68Ga-PSMA PET/MRI漏診[35]。而Eder的一項研究同樣表明，68Ga-PSMA PET/CT和68Ga-PSMA PET/MRI在淋巴結與骨轉移灶的結果上具有良好的一致性，但68Ga-PSMA PET/MRI的檢出率要高于68Ga-PSMA PET/CT（16%vs8%）[36]。

故PSMA PET/CT與PSMA PET/MRI對淋巴結、骨轉移的檢出都具有相當?shù)淖饔?，對于個體化治療方案的改進起著重要的輔助作用。PSMA PET與mpMRI的聯(lián)合應用，對于提高腫瘤轉移灶的定位的準確性也起到了一定幫助，兩者分別從細胞代謝與解剖學的角度進行分析，提高了轉移灶的檢出率。

（三）PSMA PET診斷前列腺癌的復發(fā)

生化復發(fā)的前列腺癌是前列腺癌治療中的一個難題。30%~50%的患者存在根治術后復發(fā)的情況[37]。而其中約有50%的患者存在局部復發(fā)，區(qū)域淋巴結轉移，遠處轉移。PSMA相關的小分子探針對PCa術后生化復發(fā)檢測有非常好的效果。Afshar-Oromieh與其團隊完成的一項擁有1007例患者的回顧性研究顯示，前列腺癌復發(fā)總的檢出率為79.5%[38]。2011-2014年期間，他們完成了319例根治性治療后的患者檢查，其中226例患者接受過根治性前列腺切除術，其樣本中，血清PSA值的中位數(shù)為4.6ng/ml，并且不高于0.5 ng/ml的患者達到50%。82.8%的患者至少發(fā)現(xiàn)一處陽性病灶，隨著PSA水平的升高，檢出率也相應升高，當PSA≤0.5 ng/ml時，檢出率為48.1%，而當PSA達到20.0 ng/ml以上時，檢出率為100.0%。該研究中同樣表明了68Ga-PSMA-PET/CT陽性信號的病理組織與病理學結果具有高度的一致性[25]。Von Eyben的一篇收錄了9篇文獻的Meta分析，進一步證實了PSMA PET/CT在BCR患者中的作用，其總檢出率為82%(615/755)，其中局部復發(fā)、盆腔淋巴結轉移、器官轉移、多部位復發(fā)或遠處轉移分別為10%、22%、13%、36%[39]。近期另一項Evangelista團隊所做的meta分析中，PSMA PET/MRI的合并檢出率為81.8%(95% confidence interval CI，72.4-88.4)[40]。

隨著近年來PSMA的興起，越來越多的研究證明了PSMA PET對于前列腺癌復發(fā)診斷的價值。Demirkol與其團隊[41]的一項研究顯示，當PSA>2 ng/ml時，68Ga-PSMA PET/CT的結果均為陽性，認為其對于盆腔淋巴結以及微小的骨轉移灶的檢出具有更高的靈敏度。Ceci[42]的研究結果顯示68Ga-PSMA PET/CT的總檢出率為74.2%，檢出率同樣證明與PSA水平呈正相關。在近期的一項前瞻性研究中，F(xiàn)endler等[43]表明68Ga-PSMA-11 PET對復發(fā)性前列腺癌位置的診斷具有較高的陽性預測值（Positive predict value，PPV）、檢出率。635名患者通過組織病理學證實的68Ga-PSMA-11的PPV為0.84(95%CI,0.75-0.90，n=87)，通過綜合參考標準證實的68Ga-PSMA-11的PPV為0.92(95%CI,0.88-0.95，n=217)。68Ga-PSMA-11可以確定75%患者的復發(fā)位置。當PSA<0.5ng/ml時，檢出率為38%，而當PSA水平>2 ng/ml并且≤5 ng/ml，檢出率為86%，PSA水平>5 ng/ml時，檢出率為97%。Schwenck等人研究表明，在BCR患者中，68Ga-PSMA PET/CT和11C-膽堿PET/CT淋巴結轉移灶的檢出率分別為94%和71%，骨轉移病灶的檢出率分別為98%和64%[44]。而Felipe等的68Ga-PSMAPET/CT檢測PCa術后復發(fā)檢出率為70.4%，而這部分患者中，約有68.75%的患者并未在其它傳統(tǒng)影像學手段下檢出[45]。Grubmüller等人的一項研究中，68Ga PSMA PET與僅用CT或MRI進行成像比較，研究中對117例BCR患者進行評估，這些患者分別接受了68Ga PSMA PET/CT（n=46）或PET/MRI（n=71），檢 出 率 為85.5%（100/117），平均PSA為1.04ng/ml，且在67例CT或MRI陰性的患者中發(fā)現(xiàn)了PSMA陽性病變，約75%的患者改變了治療策略，如13例（26%）采取了挽救性淋巴結清掃和30例（60%）行PSMA PET引導的放療[46]。PET/MRI對前列腺癌復發(fā)的檢出率很高，即使PSA水平處于<0.5ng/mL時，仍有25%的盆腔外轉移及10%的局部復發(fā)可以被發(fā)現(xiàn)[47]。近期Joshi的一項研究中對30例BCR患者（PSA中位數(shù)0.69ng/ml）進行了評估，檢出率為70%（21/30），而病灶個數(shù)檢出為42vs26，高于常規(guī)檢查，其研究同時表明當PSA較低時，PSMA PET/MRI表現(xiàn)出明顯更高的檢出率[48]。PSMA PET/MRI與PSMA PET/CT相比較時，已有多項研究報道這兩種成像方式間結果一致性好，而PET/MRI可能擁有更高的準確率，這幾項研究的結果分別為（99%vs 92%，93%vs 78%，100%vs 99%）[49,50,51]。

綜合上述研究結果我們可以發(fā)現(xiàn)，PSA水平是影響68Ga-PSMA PET/CT及PET/MRI前列腺癌復發(fā)灶檢出的重要因素，且檢出率隨PSA水平的增高而增高，而在PSA水平 較低時，PSMA PET結合CT或MRI仍然擁有相對其它手段較高的檢出率。而同時，相較于MRI、CT、骨掃描等傳統(tǒng)影像手段，PSMA PET/CT及PSMA PET/MRI對復發(fā)病灶檢出的敏感性及特異度都有著較大的優(yōu)勢，尤其對不易檢出的小體積和隱匿性轉移灶，PSMA PET是更加有效的成像工具。

三、基于PSMA的核素治療與治療后PSMA PET評估

雄激素剝奪治療（androgen-deprivedtreatment，ADT）是臨床上成熟的前列腺癌患者的主要治療手段，但近年來研究表明，在治療過程中，近乎所有患者都會對ADT產(chǎn)生耐藥，而發(fā)展成去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer,CRPC）[52]。前列腺癌是對放療敏感的腫瘤，且癌細胞大量表達PSMA以及PSMA小分子抑制劑的發(fā)展，這些條件使得PSMA配體偶聯(lián)放射性核素治療前列腺癌迅速成為了熱點。目前用于PCa放射性治療的核素主要包括131I、90Y、177Lu，而其中又以177Lu的發(fā)展最具前景，因177Lu-PSMA具有骨髓抑制性低、生物穩(wěn)定性更強等優(yōu)點。有多個研究已經(jīng)證實，177Lu-PSMA能使患者PSA水平明顯下降約50%，且在研究中同時指出，相較于阿比特龍、多西他賽、恩雜魯胺等治療常引起的不良反應而言，177Lu放射治療后的患者少有明顯的不良反應，且程度 更輕[53，54，55]。Rahbar等[56]研究發(fā)現(xiàn)177Lu放射治療可以提高轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的總生存率。

而目前對于核素治療后的療效評價尚無統(tǒng)一標準。目前國際通用的實體腫瘤評價標準（response evaluation criteria in solid tumors,ReCIST）,仍存在未解決的問題。為此，標記放射性物質，通過對PET/CT顯像參數(shù)進行分析，得到了一種新的評估標準-PET/CT實體腫瘤評價標準。而以PSMA配體作為示蹤劑的PSMA PET/CT,在這個評價標準中，有著更好的應用前景。Heinzel等[57]研究表明，可采用68Ga-PSMA PET/CT評估177Lu治療后反應，靈敏度約為85%，特異度約為60%。除68GA-PSMA以外，18F-PSMA也開始應用于評價核素治療后反應，且已有研究數(shù)據(jù)提示18F-PSMA-1007能夠提高監(jiān)測的靈敏度[58]。

四、PSMA PET在診斷中的誤差分析

PSMA PET雖然在前列腺癌的檢測中，大大提高了敏感性與特異性，但并非所有的PCa都能夠被檢出。約10%的原發(fā)性前列腺癌，其PSMA表達水平正常[7]，也有部分前列腺癌細胞所表達的PSMA具有異質性，如神經(jīng)內分泌PCa[59]。同時，近期有文獻報導，在其他惡性腫瘤的轉移灶（如膀胱癌）[60]中，68Ga-PSMA PET檢查可有陽性表現(xiàn)。故在做PSMA PET診斷時，應考慮到上述因素，排除可能產(chǎn)生的誤差，以避免錯誤的診斷。

五、總結與展望

PSMA PET在前列腺癌中的應用前景是值得期待的。目前已有大量文獻表明，PSMA PET對于前列腺癌的診斷，具有很好的敏感性與特異性。相對于傳統(tǒng)影像檢查而言，PSMA PET擁有更高的檢出率。無論是在前列腺癌初診時的準確分期，風險分層，或是復發(fā)的診斷，都具有更加明顯的優(yōu)勢。PSMA PET與MRI以及CT的聯(lián)合應用，有助于更準確的腫瘤定位，腫瘤分期。尤其在低PSA水平的患者中，PSMA PET的檢出率有著更大的優(yōu)勢。而在治療端，177Lu-PSMA獲得了令人期待的前期成果，同時，PSMA PET能更好的評估核素治療后的療效。但由于PSMA PET的發(fā)展時間較短，尤其在臨床上應用68Ga-PSMA PET/CT或68Ga-PSMA PET/MRI以及18F-PSMA PET/CT或18F-PSMA PET/MRI的時間較短，仍然缺少大樣本的研究，不同的研究結果仍存在著一定的差異。更多的多中心、大樣本的前瞻性研究依然被迫切需要。而部分研究數(shù)據(jù)表明18F-PSMA的產(chǎn)量遠大于68Ga-PSMA，顯像的質量要更好，半衰期長，體內清除快，故除68Ga核素以外，針對于18F的研究，將會成為PSMA PET研究發(fā)展過程中的熱門話題。