色素沉著息肉綜合征診療進(jìn)展

高方祥 張強(qiáng) 姜昌鎬

作者單位：延邊大學(xué)附屬醫(yī)院胃腸外科，吉林 延邊 133000

1949年美國醫(yī)生曾報(bào)道過1例皮膚黏膜色素斑伴消化道息肉患者[1]，后來將此類疾病以這兩名醫(yī)生進(jìn)行命名即為Peutz-Jeghers綜合征（PJS）。PJS是一種十分罕見的常染色體顯性遺傳疾病，發(fā)病率約1/20萬[2]，PJS患者家族約有50%的可能性攜帶此病基因，以皮膚黏膜色素沉著和消化道息肉為主要特點(diǎn)。研究表明，PJS的發(fā)生可能與患者所處地理環(huán)境相關(guān)，與性別及種族無關(guān)[3]。消化道息肉是目前PJS治療的重點(diǎn)及難點(diǎn)，現(xiàn)對(duì)該病研究進(jìn)展綜述如下。

1 發(fā)病機(jī)制

遺傳學(xué)研究顯示，位于19號(hào)染色體短臂19p13.3區(qū)間的STK11基因（又稱LKB1基因）的突變是導(dǎo)致PJS發(fā)生的主要因素[4]。George等[5]的研究表明LKB1可能是一種調(diào)節(jié)p53依賴的細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，其功能的缺失將會(huì)導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞凋亡，進(jìn)而可能引起PJS患者胃腸道出現(xiàn)良性錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉，最終可能演變?yōu)閻盒阅[瘤。有文獻(xiàn)表明，目前已發(fā)現(xiàn)PJS患者存在400多個(gè)基因突變[6]。LKB1基因的缺失及不同類型突變均能使LKB1氨基酸改變或產(chǎn)生截短蛋白，進(jìn)而失去抑制腫瘤作用，而截短蛋白會(huì)使p53活性下降，進(jìn)一步增加胃腸道及其他部位惡性腫瘤的發(fā)生率[7]。有研究表明LKB1基因發(fā)生截短突變將會(huì)使PJS患者更早出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀，如黑斑、胃腸道息肉以及其他消化道并發(fā)癥[8，9]。另一項(xiàng)研究顯示，PJS患者可檢測到LKB1基因的突變，而在健康家族中未發(fā)現(xiàn)該基因有突變[10]。因此，臨床篩查檢測PJS具有重要意義。

2 臨床特點(diǎn)

2.1 皮膚黏膜色素斑皮膚黏膜色素斑是PJS的典型特征。在患者口唇及其周圍、口腔黏膜、手掌、足趾或手指上有色素沉著，呈黑色或棕黃色。一般情況下PJS患者皮膚黏膜色素斑多呈圓形或橢圓形，不高于皮膚表面，直徑1～5mm，無毛發(fā)，無明顯不適癥狀。皮膚黏膜色素斑對(duì)于臨床確診PJS具有重要的意義，截至目前臨床還未發(fā)現(xiàn)有皮膚黏膜色素斑致癌變的報(bào)道[11]。

2.2 消化道息肉消化道息肉可發(fā)生在胃腸道的任何部位，最常發(fā)生在小腸（空腸＞回腸＞十二指腸），其次是大腸和胃。息肉有數(shù)枚到幾百枚不等，小腸和大腸部位的息肉通常多伴蒂，但胃息肉一般無蒂，多發(fā)較為常見，有相關(guān)報(bào)道認(rèn)為單發(fā)者僅占8%[12]。由于多發(fā)性息肉可存在消化道任何部位，PJS患者就診多數(shù)是因消化道出現(xiàn)腸痙攣、腹痛、腹瀉、腸套疊或腸梗阻等癥狀。曾報(bào)道有少數(shù)患者的息肉發(fā)生在胃腸道外的其他器官（如鼻腔[13]、食管、膀胱、支氣管甚至子宮[14]等），往往不易發(fā)現(xiàn)，給臨床診斷帶來困難。組織病理學(xué)通常認(rèn)為此息肉多為錯(cuò)構(gòu)瘤樣變，然而錯(cuò)構(gòu)瘤樣息肉可轉(zhuǎn)變?yōu)橄倭龌蛳侔?，因此多?shù)患者不同部位可能發(fā)生惡性腫瘤[15]。PJS患者除了消化道易發(fā)生癌變，也會(huì)增加其他部位（如乳腺、子宮、睪丸、肺）惡性腫瘤的發(fā)生率[16]。此外，消化道息肉癥狀加重可伴消化道出血發(fā)生，而長期反復(fù)出血將會(huì)導(dǎo)致缺鐵性貧血[17]。近年相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，PJS患者存在直腸息肉脫垂、膽道梗阻等較為少見的并發(fā)癥[18，19]。

3 診斷要點(diǎn)

PJS的診斷采用WHO標(biāo)準(zhǔn)[20]：①黑斑息肉性息肉（Peutz-Jegher polyp，PJP）典型的病理特征：來源于黏膜肌層的平滑肌，可以放射狀蔓延至息肉的黏膜下層；②消化道息肉數(shù)目≥3個(gè)，并且符合PJP病理特征診斷要求；③家族遺傳史；④明顯皮膚黏膜色素斑形成。有學(xué)者稱同時(shí)滿足②、③、④者為完全性PJS，僅滿足②、④或③、④者為不完全性PJS。因此，對(duì)臨床因口唇等處出現(xiàn)黑色素斑，且以消化道疾病就診的患者，除給予相應(yīng)檢查及對(duì)癥治療，還要詳細(xì)詢問是否有類似家族史，以避免漏診。研究表明80%～94%PJS患者的家族成員可通過檢測LKB1基因胚系突變而確診[21]。因此LKB1的鑒定與基因檢測為大部分PJS患者及遺傳性家族成員提供有效的診斷，從而進(jìn)一步提高此病的檢出率。胃腸道息肉可通過胃腸鏡檢查、活檢或全消化道鋇劑等診斷。目前認(rèn)為膠囊內(nèi)鏡可作為小腸息肉的首選檢查方式，對(duì)于6～10mm息肉的檢出率明顯高于其他影像學(xué)檢查，甚至可檢測到＜5mm的息肉，這是別的檢查方法所不具備的，大大增加了對(duì)小腸息肉的檢出率[22]。馮瑞等[23]曾對(duì)29例PJS患者進(jìn)行多層螺旋CT檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)消化道息肉的檢出率高達(dá)96.6%，這為PJS病灶的定位、定性、術(shù)后隨訪及篩查提供了較為重要的影像學(xué)參考價(jià)值。

4 治療

無惡變傾向的皮膚黏膜黑色素斑通常不需治療，但面部等影響美觀的黑色素斑可通過相應(yīng)手段消除，早期臨床多采用液氮冷凍、連續(xù)光CO2、電灼術(shù)等方式消斑治療，因其不具備靶色基的組織選擇性并有剝脫性而逐漸被淘汰。近年有報(bào)道稱，采用Q開關(guān)脈沖激光治療PJS患者皮膚黏膜黑色素斑效果較為明顯，能減少感染及瘢痕等不良反應(yīng)的發(fā)生，達(dá)到無創(chuàng)性治療的目的。此方法主要原理是通過阻斷熱效應(yīng)對(duì)周圍正常皮膚組織的損傷[24]。類似的治療方式還有Q開關(guān)Nd：YAG激光及Q開光紅寶石激光，但其安全性及療效較差，使用不當(dāng)會(huì)造成局部皮膚損害[25]。相關(guān)文獻(xiàn)稱合并高脂血癥的患者在行降脂等相關(guān)治療后，口唇黑斑可明顯淡化[26]。

PJS息肉可發(fā)生在消化道的任何部位，且大小、密度及分布不均勻給傳統(tǒng)外科手術(shù)帶來了巨大困難。但隨著結(jié)腸鏡及內(nèi)鏡技術(shù)的應(yīng)用，采用內(nèi)鏡治療PJS越來越普遍，因其創(chuàng)傷小、安全性高、可多次切除、患者依從性高等優(yōu)點(diǎn)而受到重視，現(xiàn)已成為無并發(fā)癥PJS患者息肉的主要治療方式。臨床需根據(jù)息肉大小、部位、數(shù)目及性質(zhì)來判斷采用的治療方案。目前內(nèi)鏡和外科手術(shù)相結(jié)合是治療PJS的重要方式[27]，治療PJS的內(nèi)鏡設(shè)備包括雙氣囊及單氣囊小腸鏡，后者更具優(yōu)勢，尤其是對(duì)乳膠過敏的患者。對(duì)于存在出血、腸套疊、癌變等合并癥的患者，可視具體情況采取不同的外科手術(shù)方式治療（如局部切除、腸壁切除、腸段切除等）[28]，癌變者術(shù)后可給予相應(yīng)的抗腫瘤藥物。由于PJS息肉可累及胃腸道任何部位，采用傳統(tǒng)外科手術(shù)或結(jié)合當(dāng)前內(nèi)鏡處理息肉以及已經(jīng)發(fā)生癌變的部位都屬于被動(dòng)治療，尤其對(duì)已經(jīng)發(fā)生癌變的器官采用任何術(shù)式的治療效果往往都欠佳，這給患者及家屬造成很大心理壓力，臨床治療僅能緩解癥狀，并不能從根本上去除病根，因此對(duì)PJS患者進(jìn)行定期檢測、跟蹤隨訪、防止癌變極其關(guān)鍵[29]。

關(guān)于分子靶向藥物（如COX-2抑制劑和mTOR抑制劑）的研究較多。研究表明mTOR抑制劑（如雷帕霉素及其衍生物依維司莫等）可能對(duì)PJS患者胃腸道息肉起抑制性作用，且針對(duì)動(dòng)物已取得良好的治療效果，依維司莫對(duì)PJS相關(guān)腫瘤有一定的抑制作用，但后期失去了對(duì)腫瘤的控制作用[30]。故尚未明確mTOR抑制劑能抑制息肉生長，目前仍處于探索研究階段[31]。隨著對(duì)PJS認(rèn)識(shí)的不斷提高，已證實(shí)塞來昔布聯(lián)合結(jié)腸鏡高頻電切對(duì)治療PJS患者結(jié)腸息肉起到安全、有效的作用，但具體作用機(jī)制仍處于研究階段[32]。為避免消化道及消化道以外部位腫瘤發(fā)生惡變，可對(duì)PJS患者及術(shù)后患者進(jìn)行如下篩查：定期做消化道檢查，對(duì)胃腸道出現(xiàn)的息肉，尤其息肉直徑大于1cm者可通過內(nèi)鏡切除。對(duì)除消化道外其他部位存在惡變的器官行相應(yīng)檢查，如腹部CT、乳腺超聲、口腔彩超等[33]。

5 總結(jié)與展望

由于PJS患者是臨床上不常見的一種伴性遺傳性疾病，因此早發(fā)現(xiàn)、早治療顯得尤其重要。PJS患者在就診時(shí)已出現(xiàn)血便、腸梗阻、腸套疊等并發(fā)癥，早期PJS很少被發(fā)現(xiàn)可能與部分醫(yī)生缺乏相關(guān)知識(shí)有關(guān)，如：詢問病史不詳，對(duì)家族史重視不夠；未能進(jìn)行相關(guān)的輔助檢查；對(duì)出現(xiàn)的消化道癥狀未能做到與此病鑒別等。另外，加強(qiáng)對(duì)皮膚黏膜色素沉著的兒童普查尤為重要，此類兒童一定要詳細(xì)追問其家族史，否則會(huì)出現(xiàn)漏診甚至誤診。因此，臨床醫(yī)生要拓寬知識(shí)面，有機(jī)結(jié)合檢查與臨床實(shí)際[34]。隨著醫(yī)學(xué)對(duì)PJS的不斷深入研究及探索，我們堅(jiān)信在分子靶向藥物治療息肉方面會(huì)有突破性進(jìn)展，從而為治療PJS患者帶來新的曙光。