化膿性汗腺炎與相關(guān)皮膚菌群的研究進(jìn)展

張 敏 何艷艷,2 徐浩翔

1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院&北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病醫(yī)院(研究所)，南京，210042；2江蘇省皮膚性病學(xué)分子生物學(xué)重點實驗室，南京，210042

化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa, HS)，又稱反向性痤瘡，是一種慢性、炎癥性皮膚病，典型表現(xiàn)是皺褶部位反復(fù)發(fā)作的膿腫、竇道和瘢痕形成。本病多初發(fā)于青春期，國外數(shù)據(jù)顯示，女性患者居多。HS的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與遺傳、免疫、細(xì)菌感染、吸煙、肥胖等因素有關(guān)[1,2]。近年來，隨著研究的不斷深入，在HS發(fā)病相關(guān)的重要皮膚菌群方面有不少新的發(fā)現(xiàn)，本文對這一方面的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 正常皮膚菌群

皮膚微生物群是指定植在皮膚上的全部微生物，包括細(xì)菌、病毒、真菌、螨蟲、節(jié)肢動物等。皮膚是人體最大的器官，一方面作為物理屏障抵擋外界環(huán)境中病原的入侵，另一方面為多種微生物的定居提供了環(huán)境[3]。盡管皮膚表面呈弱酸性、干燥、缺乏豐富的營養(yǎng)物質(zhì)，但仍有多種微生物定植，其中細(xì)菌的種類和含量最豐富，主要包括放線菌門、厚壁菌門、變形菌門和擬桿菌門[3]。皮膚菌群在門的水平上多樣性低，在種屬水平上呈現(xiàn)豐富的多樣性，且受部位的影響較大。眉間、背部、鼻翼等脂溢部位細(xì)菌種類較少，以丙酸桿菌屬為主；手掌、前臂、臀部等干燥部位，細(xì)菌種類較多，革蘭陰性菌占優(yōu)勢；鼻孔、腋窩、指間等潮濕部位，主要是葡萄球菌屬和棒狀桿菌屬[4]。HS好發(fā)于大汗腺豐富的皺褶部位，如腋窩、腹股溝[5]，這些部位由于多汗、潮濕、皮脂腺和毛囊豐富，更易導(dǎo)致某些細(xì)菌定植，它們可能參與HS的發(fā)生[6]。

2 細(xì)菌與化膿性汗腺炎

2.1 金黃色葡萄球菌與化膿性汗腺炎 金黃色葡萄球菌(staphylococcus aureus, SA)是一種革蘭陽性球菌，可引起多種感染疾病。Brook等[7]對17例HS患者腋窩皮損研究發(fā)現(xiàn)，最常見的需氧菌為SA，占分離出的細(xì)菌總數(shù)的14%。Lapins等[8]對25例患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)14例患者皮損中存在著SA，其中6例來自深部皮損標(biāo)本，在2例深部組織樣本中，SA是唯一可被檢測到的細(xì)菌。Jamalpour等[9]對26例患者皮損菌群進(jìn)行分析，也發(fā)現(xiàn)SA是最常見的細(xì)菌，Matusiak等[10]和Hessam等[11]也有類似報道，患者皮損中SA是僅次于凝固酶陰性葡萄球菌的第二常見細(xì)菌。

SA在皮膚中的定植可能因皮脂腺減少，皮脂腺細(xì)胞產(chǎn)生的抗菌肽和抗菌脂缺乏[12]；且HS患者皮損部位IL-26含量增高，但失去抗菌作用，IL-26抑制巨噬細(xì)胞對SA的吞噬[13]。同時，SA促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生人β-防御素2和3，參與HS發(fā)展[14]。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，攜帶SA的患者病程較短，推測SA可能通過炎癥機(jī)制引起毛囊結(jié)構(gòu)改變，只在早期參與HS的發(fā)病[10，15]。

但是，Jahns等[16]和Ring等[17]分別對27例和30例患者皮損菌群研究均未發(fā)現(xiàn)SA；Sartorius等[18]研究了10例HS患者急性加重期的皮損，也未發(fā)現(xiàn)SA；Katoulis等[19]分析22例患者皮損，僅在1例患者皮損中分離到SA；Benzecry等[20]在60個Hurley I期皮損樣本中均未培養(yǎng)出SA，僅從16%患者Hurley II期和Hurley III期皮損中分離出SA。Nikolakis等[21]也發(fā)現(xiàn)Hurley I和II期患者皮損中SA極少，Hurley III期患者中分離出的SA比例較高，這提示SA參與了HS的慢性階段，是其他細(xì)菌已經(jīng)形成的病變微環(huán)境的繼發(fā)感染。另外，Guet-Reville等[22]發(fā)現(xiàn)，與皮損區(qū)相比，皮損周圍正常皮膚中SA的數(shù)量更多、檢出率更高，提示SA可能不是HS的主要致病菌。

吸煙是HS的危險因素。Matusiak等[10]對68例HS患者研究發(fā)現(xiàn)，所有SA培養(yǎng)陽性的患者都是重度吸煙者。有學(xué)者提出吸煙者中SA定植的原因是煙草中的尼古丁通過增加cAMP水平，激活PKA通路，促進(jìn)單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-10，導(dǎo)致T細(xì)胞分泌IL-22減少，引起角質(zhì)形成細(xì)胞分泌IL-20降低，IL-22和IL-20減少使角質(zhì)形成細(xì)胞分泌抗菌肽(antimicrobial peptides, AMP)不足，引起細(xì)菌定植[23]。尼古丁能夠激活角質(zhì)形成細(xì)胞煙堿型乙酰膽堿受體(nicotinic acetylcholine receptor，nAChR)，抑制AMP的抗菌活性，并使AMP表達(dá)減少，促進(jìn)SA定植[24]；尼古丁還可以通過增強(qiáng)SA的黏附功能和誘導(dǎo)其生物膜的形成，增加細(xì)菌的毒力[25]。另外，吸煙產(chǎn)生的煙霧改變了葡萄球菌細(xì)胞壁的表面電荷和疏水性，使其對AMP具有抵抗力，促進(jìn)SA定植[26]，定植的SA刺激膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶表達(dá)，促進(jìn)乙酰膽堿合成，進(jìn)而激活角質(zhì)形成細(xì)胞的nAChR，抑制AMP活性及表達(dá)，促進(jìn)SA定植形成正反饋，參與HS發(fā)展[24，27]。

肥胖也與HS發(fā)病有關(guān)，Haskin等[28]對632例HS患者皮損菌群研究發(fā)現(xiàn)，與正常體重患者相比，肥胖患者皮損中SA的檢出率更高，但是，肥胖與HS皮膚菌群的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。

2.2 凝固酶陰性葡萄球菌與化膿性汗腺炎 凝固酶陰性葡萄球菌(coagulase negative staphylococcus，CoNS)，通常是非致病性的，它們會導(dǎo)致免疫缺陷者出現(xiàn)嚴(yán)重感染，而且CoNS感染導(dǎo)致的疾病多呈慢性或亞急性改變，這與HS病程相似。Lapins等[8]對25例HS患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)21例患者皮損中存在CoNS，16例來自皮損深部組織標(biāo)本，在其中9例深部皮損標(biāo)本中，CoNS是唯一被檢測到的細(xì)菌。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，CoNS是HS患者皮損中最常見的細(xì)菌[10，11]，Katoulis等[19]通過對22例HS患者的深部皮損進(jìn)行針吸活檢，也分離出大量的CoNS，這提示CoNS可能與HS發(fā)病相關(guān)。Sartorius等[29]也有上述類似發(fā)現(xiàn)，并在9例Hurley II期患者的術(shù)前血樣中發(fā)現(xiàn)以CoNS為主細(xì)菌，部分患者可能存在持久的菌血癥。但是，Ring等[30]報道中重度HS患者外周血中細(xì)菌組成與健康對照組之間沒有顯著性差異，因此，HS患者菌群的變化可能僅限于皮膚，而與血液中細(xì)菌改變無關(guān)。

然而，部分學(xué)者在患者皮損中未檢測到CoNS[16]。Nikolakis等[21]對50例HS患者皮損菌群進(jìn)行橫斷面研究，僅在26%患者皮損中分離到CoNS，在Hurley I期患者皮損中均未檢測到CoNS。Guet-Reville等[22]發(fā)現(xiàn)，與皮損組織相比，皮損周圍正常皮膚中分離到CoNS的數(shù)量更多、檢出率更高，皮損區(qū)CoNS中的表皮葡萄球菌豐度顯著降低[31]。2019年，Naik等[32]報道了CoNS等表皮共生的葡萄球菌相對豐度與HS嚴(yán)重程度負(fù)相關(guān)，提示CoNS作為皮膚正常菌群對HS的發(fā)病具有保護(hù)作用。同年，Ardon等[33]研究發(fā)現(xiàn)，與實驗室對照株相比，HS患者皮損中的表皮葡萄球菌的耐藥性和毒力增加，表現(xiàn)為對常用抗生素耐藥、生物膜產(chǎn)生增加，但是，表皮葡萄球菌等CoNS與HS發(fā)病的關(guān)系仍不明確，需進(jìn)一步探討。

路鄧葡萄球菌是一種特殊的CoNS，可引起嚴(yán)重感染。Ardon等發(fā)現(xiàn)[34]，HS患者皮損中的路鄧葡萄球菌株較健康者生長更快，故患者皮損中的菌株適應(yīng)性更強(qiáng)。Guet-Revillet等[22]對82例HS患者皮損研究發(fā)現(xiàn)路鄧葡萄球菌大部分存在于Hurley I期皮損，說明路鄧葡萄球菌與輕度HS有關(guān)，Guet-Revillet等[31]的另一項研究結(jié)果也支持這一觀點。

2.3 其他細(xì)菌與化膿性汗腺炎 早在1999年，Brook等在HS患者腋窩膿腫中分離出卟啉單胞菌屬和梭桿菌屬。2012年，Sartorius等[18]在3例患者急性加重期結(jié)節(jié)中分離出普雷沃菌屬，在3例急性期皮損中分離出梭菌屬。2017年，Nikolakis等[21]研究并回顧文獻(xiàn)后提出，普雷沃菌屬是HS患者腹股溝皮損中最常見的、專性厭氧革蘭陰性桿菌。

Ring等[17]對30例HS患者和24名健康者皮膚菌群研究發(fā)現(xiàn)，在患者毛囊性皮損中，菌群主要由棒狀桿菌、卟啉單胞菌屬和嗜胨菌屬組成，在健康者皮膚中未檢測到卟啉單胞菌屬和嗜胨菌屬。最近，Schneider等[35]報道，HS患者皮膚中卟啉單胞菌屬和嗜胨菌屬較健康者皮膚更豐富。Guet-Revillet等[22]在HS皮損中鑒定出普雷沃菌屬、卟啉單胞菌屬、嗜胨菌屬和梭桿菌屬等厭氧菌，推測它們可能與HS慢性炎癥有關(guān)。在另一項研究中，Guet-Revillet等[31]發(fā)現(xiàn)，HS皮損區(qū)厭氧菌中梭桿菌屬和微單胞菌屬的相對豐度與HS嚴(yán)重程度有關(guān)。Naik等[32]進(jìn)一步證實了普雷沃菌科、卟啉單胞菌科、梭菌目和梭桿菌門的細(xì)菌相對豐度與本病的嚴(yán)重程度正相關(guān)。Ring等[36]發(fā)現(xiàn)HS竇道中含量最多的細(xì)菌屬于普雷沃菌屬和卟啉單胞菌屬，認(rèn)為它們可能通過形成生物膜，誘發(fā)機(jī)體異常免疫反應(yīng)，參與HS的發(fā)生，也有學(xué)者提出[37]卟啉單胞菌屬和嗜胨菌屬的細(xì)菌可能通過激活C3a和C5a途徑在HS發(fā)病的初始階段發(fā)揮作用。

丙酸桿菌是皮膚表面的共生菌，對其他細(xì)菌具有抑制作用。Ring等[17]和Schneider等[35]發(fā)現(xiàn)HS患者皮損區(qū)丙酸桿菌較健康皮膚豐度下降，丙酸桿菌的減少可能是HS患者皮膚皺褶部位皮脂腺萎縮或數(shù)量減少引起的皮脂分泌降低所致[38]，也可能是HS發(fā)病早期角質(zhì)形成細(xì)胞分泌的AMP和炎癥介質(zhì)，不利于丙酸桿菌定植[35]。丙酸桿菌減少，可以促進(jìn)卟啉單胞菌屬和嗜胨菌屬等機(jī)會性致病菌的定植，并增加其生物膜的形成，激活異常的免疫反應(yīng)，促進(jìn)IL-17、TNF-α等炎癥介質(zhì)釋放，參與HS發(fā)病[38]。Naik等研究發(fā)現(xiàn)，丙酸桿菌和棒狀桿菌等共生菌的相對豐度與HS的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[32]，也支持上述觀點，但Guet-Reville等認(rèn)為，與周圍正常皮膚相比，皮損中丙酸桿菌較少，丙酸桿菌與HS發(fā)病可能無關(guān)[22，31]。

米勒鏈球菌是人體口咽部、消化道及生殖道的共生菌，包括中間型鏈球菌、星座鏈球菌和咽峽炎鏈球菌3種，屬于兼性厭氧菌，常合并專性厭氧菌感染，米勒鏈球菌與膿腫的形成及嚴(yán)重的感染密切相關(guān)。Highet等分析了32例HS患者會陰部皮損菌群，發(fā)現(xiàn)米勒鏈球菌是最常見的細(xì)菌，米勒鏈球菌消失后，患者皮損好轉(zhuǎn)，說明米勒鏈球菌具有致病作用。Guet-Revillet等在32%(43/133)的HS皮損中分離出咽峽炎鏈球菌，僅在3%(5/175)的對照組檢測到該菌[31]。在另一項研究中，研究者也發(fā)現(xiàn)了與皮損周圍相比，HS皮損中檢出的米勒鏈球菌更多[22]。Sartorius等[18]在1例HS患者急性加重期的結(jié)節(jié)中分離出咽峽炎鏈球菌，Benzecry等[20]在Hurley III期HS患者皮損中分離出星座鏈球菌，但是，米勒鏈球菌與HS發(fā)病的關(guān)系仍有待進(jìn)一步證實。

另外，Guet-Revillet等[31]在26%(34/133)HS皮損中檢測到厭氧放線菌，僅在2%(3/175)的對照組皮膚中檢測到厭氧放線菌，在另一項研究中，他們還發(fā)現(xiàn)放線菌與HS皮損有相關(guān)性[22]，目前缺乏放線菌與HS發(fā)病機(jī)制方面的研究。

3 小結(jié)

HS的病因和發(fā)病機(jī)制仍不明確，但是，作為防護(hù)屏障的皮膚上寄居的多種菌群與HS的發(fā)病密切相關(guān)，菌群數(shù)量和(或)種類的改變能夠激活宿主的免疫系統(tǒng)出現(xiàn)異常的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞因子表達(dá)改變，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，影響著HS發(fā)病的不同階段。目前，不同研究者的報道結(jié)果并不一致，可能與采用的研究方法、樣本數(shù)量相對較少、選擇的皮損部位和類型等多種因素相關(guān)，同時，在HS發(fā)病相關(guān)的菌群代謝產(chǎn)物及代謝組學(xué)方面的相關(guān)研究仍然匱乏，隨著這一領(lǐng)域研究的不斷深入，未來有望揭示HS發(fā)病和皮膚菌群之間的關(guān)系，有助于發(fā)現(xiàn)HS患者特異性的菌群生物標(biāo)志物，為干預(yù)皮膚菌群治療HS提供新的理論基礎(chǔ)。