胃黏膜低級別上皮內(nèi)瘤變術(shù)后病理升級因素

張華暉 程奕鳴 黃錦

胃癌是全世界各國最常見的消化道惡性腫瘤之一，據(jù)統(tǒng)計2018年全世界因胃癌死亡人數(shù)高達(dá)78萬[1]，而在中國，胃癌的發(fā)病率也很高。隨著不斷對胃癌的深入研究，據(jù)Correa模型[2]，胃癌的發(fā)展是一個漸進(jìn)的過程：慢性淺表性胃炎→慢性萎縮性胃炎→腸上皮化生→上皮內(nèi)瘤變（不典型增生）→胃癌。胃癌患者如果沒有發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且局限于黏膜下層的話其5年生存率高達(dá)90%以上，然而進(jìn)展期胃癌患者的5年生存率僅僅不到30%[3]。因此如果能提高對胃癌癌前病變的認(rèn)知及早期胃癌的檢出率，能夠大大改善患者的預(yù)后。目前臨床上可通過內(nèi)鏡活檢來診斷胃黏膜低級別上皮內(nèi)瘤變（low-grade intraepithelial neoplasia，LGIN），然而活檢標(biāo)本不能反映病變的整個組織學(xué)情況。已有很多報道稱活檢病理與術(shù)后病理檢查結(jié)果存在一定的差距，包括術(shù)后病理升級與降級[4-5]。本文就LGIN術(shù)后可能會出現(xiàn)的病理升級因素作一綜述，以期有助于臨床上提高早期胃癌的檢出率。

1 LGIN的定義

為了統(tǒng)一世界各國對病理術(shù)語的用法，WHO在2000年引入上皮內(nèi)瘤變一詞來代替“異型增生”，指上皮細(xì)胞的組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞形態(tài)上的改變，具有生物學(xué)侵襲的能力并且可能會發(fā)展為浸潤性癌的癌前病變。上皮內(nèi)瘤變被認(rèn)為是進(jìn)展為胃癌的倒數(shù)第2個階段。根據(jù)變異程度可分為LGIN和高級別上皮內(nèi)瘤變（high-grade intraepithelial neoplasia，HGIN），LGIN 的組織病理學(xué)特征主要表現(xiàn)為輕微的結(jié)構(gòu)紊亂，僅有輕至中度的細(xì)胞異型性，局限于黏膜層的1/3至1/2；細(xì)胞核細(xì)長、極性，位于基底膜，具有輕度到中度的有絲分裂活性。LGIN相當(dāng)于輕至中度的異型增生，HGIN相當(dāng)于重度異型增生。按照維也納分類標(biāo)準(zhǔn)，LGIN屬于第3類病變，HGIN屬于第4類病變[6]。

2 LGIN的內(nèi)鏡治療

由于LGIN發(fā)展為HGIN或者浸潤性癌的概率很低，所以根據(jù)維也納分類標(biāo)準(zhǔn)，對于LGIN可進(jìn)行內(nèi)鏡黏膜切除或者選擇內(nèi)鏡隨訪，但是對于何時行黏膜切除或者內(nèi)鏡隨訪，至今未有明確說明[6]。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)可用于胃上皮內(nèi)瘤變或早期胃癌的治療，因為它擁有較高的完整切除率和較高的完全切除率[7]。與傳統(tǒng)外科手術(shù)相比，其能夠達(dá)到相似的療效且并發(fā)癥發(fā)生率較低[8-9]。一些研究證明活檢診斷為LGIN的病變會在術(shù)后出現(xiàn)病理升級，即術(shù)后病理檢查結(jié)果可顯示為HGIN或者癌性病變[4-5，10-12]。荷蘭的一項大樣本前瞻性研究中顯示對HGIN患者進(jìn)行隨訪1、5、10年進(jìn)展為胃癌的比例分別是24.9%、29.5%、32.7%[13]，由此可見若是將HGIN誤診為LGIN將會使患者錯過最佳治療時機(jī)。

3 LGIN病理升級的危險因素

3.1 病灶大小 一般來說病灶大小可以用來評估其惡變程度及患者的預(yù)后情況。近年來有許多學(xué)者將病灶大小這一因素納入到術(shù)后病理升級的研究中。Lim等[10]在一項回顧性研究中指出病灶最大直徑是術(shù)后病理升級的獨(dú)立危險因素，文章進(jìn)一步指出當(dāng)病灶直徑為1.8 cm時，應(yīng)該對活檢結(jié)果為LGIN的病變予以切除，以防誤診從而導(dǎo)致患者錯失最佳治療時機(jī)。Choi等[14]和Kang等[11]在各自的研究結(jié)果中指出顯示當(dāng)病灶直徑≥10 mm時即為病理升級獨(dú)立危險因素。我國研究亦發(fā)現(xiàn)病灶大小是病理升級的獨(dú)立危險因素。Xu等[12]對227例患者進(jìn)行回顧性研究，指出當(dāng)病灶直徑＞2 cm時，其出現(xiàn)病理升級的危險程度較病灶直徑＜2 cm者增加2.535倍。此外，在我國進(jìn)行的另一項回顧性研究中，Yang等[15]也發(fā)現(xiàn)當(dāng)病變＞2 cm時，應(yīng)該立即予以內(nèi)鏡下病變切除。從上述研究可以看出病灶大小對于病理升級有一定的影響。雖然國內(nèi)外對于病灶大小的界值仍不一致，但是可以提高臨床醫(yī)生對這一因素的認(rèn)識，可根據(jù)國內(nèi)的實際情況對患者作出最準(zhǔn)確的治療方案。未來仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究病灶直徑對病理升級的影響，并找出最合適的界值來指導(dǎo)臨床工作。

3.2 病灶形態(tài) 胃腫瘤的鏡下大體分為3種形態(tài)，即隆起型、平坦型、凹陷型。Lim等[10]研究結(jié)果顯示凹陷型是術(shù)后病理出現(xiàn)升級的獨(dú)立危險因素。國內(nèi)也有相關(guān)報道，Xu等[12]研究亦指出凹陷型更容易出現(xiàn)術(shù)后病理升級。Kang等[11]在一項回顧性分析中指出病灶的大體分型并不是病理升級的獨(dú)立危險因素，分析結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)差異的原因可能是所納入的研究數(shù)量不同導(dǎo)致結(jié)果偏倚，未來可以進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行分析。但仍舊提示LGIN的診斷不能僅僅只依賴病理學(xué)的診斷，還要結(jié)合內(nèi)鏡下病變的形態(tài)以及微觀狀態(tài)對疾病作出最合理的診療方案。

隨著消化內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，臨床醫(yī)生對于胃部病灶細(xì)微結(jié)構(gòu)的觀察可以更精確，從而對疾病作出更正確的診斷。有研究顯示病灶形態(tài)也是病理升級因素之一，當(dāng)病灶形態(tài)為發(fā)紅、表面不平整、出現(xiàn)紅斑、結(jié)節(jié)、糜爛時，在排除年齡、性別等混雜因素干擾后，上述因素都是病理升級的獨(dú)立危險因素[11，15-16]。不同的研究會出現(xiàn)不同的結(jié)果，可能是因為病灶形態(tài)的觀察伴有不可避免的主觀性，但是上述結(jié)果仍提示病灶形態(tài)是影響術(shù)后病理升級不可忽略的因素。

3.3 病灶微結(jié)構(gòu)的改變 放大內(nèi)鏡結(jié)合窄帶成像技術(shù)（magnifying endoscope combined with narrow-band imaging，MD-NBI）能夠很好地觀測到上皮下的微血管和微表面結(jié)構(gòu)[17]。在一項回顧性分析中，Yang等[15]將內(nèi)鏡下觀測到的邊界清楚、微血管和（或）微表面形態(tài)不規(guī)則的病灶部位定義為MD-NBI陽性，其余結(jié)果均為陰性，結(jié)果顯示MD-NBI陽性的患者更容易出現(xiàn)病理升級。內(nèi)鏡下微結(jié)構(gòu)的改變有助于對疾病的準(zhǔn)確診斷，未來應(yīng)該進(jìn)行大樣本、多中心的實驗研究來闡明病灶微結(jié)構(gòu)改變和疾病的關(guān)系。

藍(lán)激光成像技術(shù)（blue laser imaging，BLI）是近幾年發(fā)展起來的一種內(nèi)鏡技術(shù)，該技術(shù)結(jié)合放大內(nèi)鏡可以很清楚顯現(xiàn)病灶的微血管和微管結(jié)構(gòu)[18]。我國一項研究發(fā)現(xiàn)BLI對胃癌和HGIN的診斷靈敏度和特異度分別為92%、99.1%，其診斷效能遠(yuǎn)高于單純白光內(nèi)鏡結(jié)合放大內(nèi)鏡（靈敏度和特異度分別為72%、95.5%）[19]。對于鏡下難以識別的良惡性病變，使用BLI結(jié)合放大內(nèi)鏡技術(shù)可以提高早期胃癌和HGIN的診斷準(zhǔn)確率。

共聚焦激光顯微內(nèi)鏡（confocal laser endomicroscopy，CLE）是一種新型內(nèi)鏡裝置，在內(nèi)鏡檢查中其可以提供放大近1 000倍的胃上皮橫斷面圖像。一項薈萃分析表明CLE對胃癌、LGIN和HGIN的合并靈敏度和特異度分別為 91%、99%，83%、99%以及 84%、99%[20]。CLE 可作為診斷胃黏膜病變的一種有效內(nèi)鏡檢查的方法，指導(dǎo)臨床醫(yī)師采取早期干預(yù)措施。

3.4 病灶的伴隨現(xiàn)象 白色不透光物質(zhì)（white opaque substance，WOS）是存在于胃腫瘤上皮內(nèi)的一種白色不透明物質(zhì)，已有研究表明這種所謂白色不透明物質(zhì)實際是沉積在上皮內(nèi)的脂滴[21-22]。當(dāng)內(nèi)鏡下難以觀測到胃腫瘤上皮下的微血管和微結(jié)構(gòu)時，WOS能更好地顯示在視野當(dāng)中[23]。Ueo等[24]指出WOS可以作為區(qū)分LGIN與HGIN的標(biāo)志，且還可以用來區(qū)分腺瘤和腺癌，這對于診斷胃黏膜上皮內(nèi)瘤變是非常有臨床意義的。我國學(xué)者在內(nèi)窺鏡的觀察下發(fā)現(xiàn)一種很特別的胃黏膜形態(tài)，類似于皮膚黑棘皮病，通過進(jìn)一步研究，他們發(fā)現(xiàn)這些病變通常被證實為LGIN，將這種現(xiàn)象命名為“內(nèi)鏡黑棘皮病外觀”[25]。這種特殊的形態(tài)或許也可以作為一種輔助的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

此外，一些物質(zhì)已被證實與胃黏膜瘤變有關(guān)。黏蛋白家族是由上皮細(xì)胞產(chǎn)生的一大類高分子糖蛋白，根據(jù)生理和結(jié)構(gòu)特征可分為跨模型和分泌型[26]。先前的研究已經(jīng)報道，胃癌中黏蛋白的表達(dá)模式具有臨床意義，提示在癌前病變和（或）惡變過程中存在生物學(xué)差異[27]。MUC6是分泌型黏蛋白的一種，Jung等[28]指出MUC6在LGIN與HGIN中存在明顯的差異，MUC6更多存在于HGIN中，這或許是區(qū)分兩類病變的一種標(biāo)志物。

3.5 醫(yī)師診斷因素 內(nèi)鏡醫(yī)師對病灶的認(rèn)知程度以及病理醫(yī)師對其病理認(rèn)知程度對疾病的診斷均尤為重要。Hosokawa等[29]在早期曾經(jīng)報道過工作超過10年的醫(yī)師檢查胃癌的漏診率要遠(yuǎn)低于工作＜10年的醫(yī)師。Ren等[30]報道基層醫(yī)院的醫(yī)師由于對該疾病的認(rèn)知不足，加上缺乏內(nèi)鏡操作經(jīng)驗，會低估病變程度。這提示對疾病的認(rèn)知程度和內(nèi)鏡操作經(jīng)驗的積累對于醫(yī)師減少低估病變的發(fā)生是具有重大意義的。

3.6 基因與分子生物學(xué) LGIN的基因檢測和分子生物學(xué)研究將有助于改善患者整體預(yù)后，大量研究證據(jù)表明程序性死亡受體與其配體會表達(dá)于進(jìn)展期胃癌細(xì)胞表面[31-32]。2019年一項研究發(fā)現(xiàn)程序性細(xì)胞死亡受體1/程序性細(xì)胞死亡受體配體1在胃癌和HGIN中的表達(dá)明顯高于LGIN[33]，這一研究或可為區(qū)別LGIN和更高級別的病變提供分子生物學(xué)依據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)CD44是透明質(zhì)酸的表面受體，可參與胃癌的遷移和侵襲[34]，而CD44V6是CD44的一種結(jié)構(gòu)變異體，它與胃癌的遷移和侵襲關(guān)系極為密切。Sun等[35]發(fā)現(xiàn)在胃癌和HGIN組織中CD44V6的表達(dá)水平明顯高于LGIN組，在這項研究中他們還發(fā)現(xiàn)胃癌和HGIN組織中單位面積內(nèi)淋巴管的數(shù)量亦明顯高于LGIN組。抑瘤素M基因是一種抑癌基因，通過激活STAT3信號通路參與腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)節(jié)[36]。Shi等[37]過研究發(fā)現(xiàn)抑瘤素M在胃癌中的表達(dá)水平遠(yuǎn)高于HGIN和LGIN，其表達(dá)產(chǎn)物在胃癌和HGIN組織中遠(yuǎn)高于LGIN組織，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，這項研究為區(qū)別LGIN和更高級別的病變提供了一種有價值的標(biāo)志物，為臨床處理提供了相關(guān)生物學(xué)依據(jù)。

4 總結(jié)和展望

目前行內(nèi)鏡下活檢還不能完全確定病變是否為LGIN，若是低估其病理狀態(tài)，可能會導(dǎo)致患者錯失最佳治療時機(jī)，因此準(zhǔn)確診斷胃LGIN至關(guān)重要。臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)結(jié)合病理以及內(nèi)鏡下的觀察結(jié)果對患者做出最合理的診療方案。病灶大小、形態(tài)、大體分型及微結(jié)構(gòu)的改變等都是導(dǎo)致術(shù)后病理最后升級的獨(dú)立危險因素。如果患者有一種或者多種以上危險因素同時出現(xiàn)，且其活檢被證實為LGIN時，應(yīng)該立即予以內(nèi)鏡下切除治療。當(dāng)普通內(nèi)鏡下無法對病變性質(zhì)作出準(zhǔn)確判斷時，可借助新型內(nèi)鏡技術(shù)或分子水平檢測來協(xié)助診斷。而如果沒有出現(xiàn)以上這些危險因素時，則應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的內(nèi)鏡隨訪方案。且內(nèi)鏡檢查應(yīng)由經(jīng)驗豐富的醫(yī)師來完成檢查，活檢病理應(yīng)由經(jīng)驗豐富的病理醫(yī)師來完成診斷。因此，在今后早期胃癌的診斷中臨床上應(yīng)高度重視LGIN的術(shù)后病理升級因素，深入開展LGIN的相關(guān)研究，為早期胃癌的防治打下更好的基礎(chǔ)。