中高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療卒中后吞咽障礙的研究進(jìn)展

陳栩鋌 顧旭東 姚云海 傅建明 陶林花 王中莉 曾明

腦卒中是導(dǎo)致成人產(chǎn)生神經(jīng)功能障礙最常見(jiàn)的原因之一，屬于一種常見(jiàn)的急性神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1]。中國(guó)現(xiàn)在每年腦卒中的新增病例可達(dá)到200萬(wàn)例[2]。據(jù)調(diào)查卒中后吞咽障礙的發(fā)生率約為51%～55%[3]，同時(shí)也會(huì)引起其他的一些并發(fā)癥，如營(yíng)養(yǎng)不良、窒息、脫水以及吸入性肺炎等，增加了腦卒中后患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。吞咽作為人類(lèi)重要的生理功能之一，同時(shí)也被描述為周?chē)窠?jīng)刺激最復(fù)雜的反射，其中累及75塊肌肉、7對(duì)頸神經(jīng)、5對(duì)腦神經(jīng)以及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)的參與[4]。參與其中的肌肉、神經(jīng)、中樞受損以及精神心理層面障礙均可能引起吞咽困難的發(fā)生，使食物不能安全地由口進(jìn)入胃中。吞咽障礙不僅降低個(gè)人生活質(zhì)量，且大大加重社會(huì)及家庭護(hù)理負(fù)擔(dān)。

目前臨床上卒中后吞咽障礙的康復(fù)多采用抗阻訓(xùn)練、攝食訓(xùn)練（吞咽姿勢(shì)、食物調(diào)整）、手法訓(xùn)練（門(mén)德?tīng)査墒址ǎ⒑粑辣Ｗo(hù)方法（聲門(mén)上吞咽法、超聲門(mén)上吞咽法）、導(dǎo)管球囊擴(kuò)張術(shù)等[5-8]，以上方法常常要求患者具有良好的配合性，其治療效果較為局限。而重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作為一種新型的非侵入性腦部刺激技術(shù)，最早被應(yīng)用于臨床精神疾病的治療，由于其具有操作簡(jiǎn)單、無(wú)痛無(wú)創(chuàng)、安全性高等特點(diǎn)，近年來(lái)被廣泛應(yīng)用于卒中后并發(fā)癥的治療。本文就中高頻rTMS改善吞咽障礙的作用機(jī)制、臨床應(yīng)用以及與其他治療方法的比較進(jìn)行概括討論，旨在找出目前該領(lǐng)域中尚存的不足之處，以期發(fā)現(xiàn)新的研究思路，為臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 卒中后吞咽障礙的發(fā)生機(jī)制

吞咽過(guò)程本身就是一項(xiàng)復(fù)雜的生理活動(dòng)，其啟動(dòng)和發(fā)生受到吞咽中樞的調(diào)控，目前吞咽活動(dòng)的支配中樞主要包括腦干中樞和大腦皮質(zhì)中樞。腦干中樞位于延髓背外側(cè)，主要由孤束核、疑核及其周?chē)木W(wǎng)狀結(jié)構(gòu)組成，其中孤束核負(fù)責(zé)接受上行的感覺(jué)信息，而疑核則主要負(fù)責(zé)下行支配咽肌的活動(dòng)，臨床上延髓病變患者常引起咽期延長(zhǎng)；大腦皮質(zhì)中樞較為寬泛，許多研究顯示在自主吞咽活動(dòng)時(shí)，可觀察到多個(gè)腦區(qū)的激活，如初級(jí)運(yùn)動(dòng)感覺(jué)皮質(zhì)（M1區(qū)）、中央后回（S1區(qū)）、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、前扣帶回、島葉、楔前葉、額前區(qū)、顳葉等，這些區(qū)域共同協(xié)作在調(diào)節(jié)吞咽活動(dòng)中發(fā)揮整合作用，任何一個(gè)區(qū)域受到損傷都有可能引起吞咽的啟動(dòng)不能或延遲。

皮質(zhì)下白質(zhì)是連接大腦皮質(zhì)中樞和腦干中樞的必要條件。皮質(zhì)下白質(zhì)病變有可能累及放射冠、內(nèi)囊、基底節(jié)、半卵圓中心等多個(gè)區(qū)域。研究顯示皮質(zhì)下白質(zhì)梗死往往會(huì)影響吞咽中樞的指令下行傳導(dǎo)能力，引發(fā)吞咽障礙，內(nèi)囊以及腦室旁白質(zhì)內(nèi)錐體束的損傷還會(huì)顯著增加誤吸的風(fēng)險(xiǎn)[9-10]。多個(gè)腦神經(jīng)運(yùn)動(dòng)核與吞咽中樞模式發(fā)生器直接相關(guān)，腦神經(jīng)的損傷也會(huì)通過(guò)影響口咽部的感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)功能介導(dǎo)吞咽障礙的發(fā)生。除此之外，小腦似乎也有助于協(xié)調(diào)大腦皮層和腦干之間的輸出，并參與前饋和反饋控制，協(xié)調(diào)口腔和咽腔的運(yùn)動(dòng)關(guān)系，但目前關(guān)于小腦的研究數(shù)據(jù)較為缺乏，仍然有待進(jìn)一步的研究。

2 rTMS改善吞咽障礙的作用機(jī)制

通常將≤1 Hz者稱為低頻，≥5Hz者稱為高頻，位于兩者中間即稱為中頻[11]。其中低頻rTMS對(duì)大腦皮層的興奮性產(chǎn)生抑制，通過(guò)誘導(dǎo)突觸傳遞功能的長(zhǎng)時(shí)程抑制，減弱經(jīng)胼胝體交互抑制效應(yīng)，降低健側(cè)大腦半球?qū)紓?cè)大腦半球的抑制作用，而中高頻rTMS則可以明顯抑制咽肌皮質(zhì)代表區(qū)中的γ-氨基丁酸回路，誘導(dǎo)突觸傳遞功能的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)和谷氨酸增多，提高大腦皮層的興奮性[12]，這一理論模型稱為“半球間競(jìng)爭(zhēng)模型”，這也是rTMS機(jī)制的經(jīng)典解釋。

然而，越來(lái)越多的證據(jù)提示這種“二元論觀點(diǎn)”顯得過(guò)于片面，因此又有學(xué)者就卒中后大腦半球的重建效應(yīng)提出了“補(bǔ)償模型”，Hamdy等[13]將rTMS應(yīng)用于卒中后吞咽障礙的恢復(fù)，他們發(fā)現(xiàn)單側(cè)腦卒中后吞咽困難的發(fā)生取決于未受損半球咽部投影的大小，而且在一定比例的患者中咽圖面積的增加先于吞咽功能的改善，因此他們認(rèn)為吞咽功能的恢復(fù)可能更多的依賴于未受損半球吞咽功能的代償，而非受損半球吞咽功能的恢復(fù)。為了更好地整合這兩種模型之間的關(guān)系，Di Pino等[14]提出了“雙峰平衡-恢復(fù)模型”，并首次引入了“結(jié)構(gòu)保留度”的說(shuō)法，即每個(gè)患者殘余神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)及數(shù)量，其觀點(diǎn)認(rèn)為當(dāng)結(jié)構(gòu)保留度較高時(shí)，“半球間競(jìng)爭(zhēng)模型”占主導(dǎo)地位，反之，“補(bǔ)償模型”則能更好的解釋病變后的恢復(fù)機(jī)制。

rTMS還可以影響各種受體和神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)水平，如可增加內(nèi)源性多巴胺的濃度、神經(jīng)元NO合酶以及酪氨酸羥化酶等多種酶的基因表達(dá)增強(qiáng)；某些特定的有絲分裂因子（細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶）被激活，有利于星形膠質(zhì)細(xì)胞的遷移與再生，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的分化生長(zhǎng)也起到了積極作用；一定強(qiáng)度rTMS增加了腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）的濃度，對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞生長(zhǎng)和萌發(fā)起到了積極的意義。

3 中高頻rTMS在卒中后吞咽障礙康復(fù)中的臨床研究

3.1 作用對(duì)象

3.1.1 健康人群 rTMS技術(shù)在早期并非直接應(yīng)用于吞咽障礙患者，所以在新技術(shù)被用于卒中后吞咽障礙患者之前，針對(duì)健康人群進(jìn)行了一系列的前瞻試驗(yàn)，作為技術(shù)發(fā)展和應(yīng)用的必要條件。Gow等[15]在健康人群中用5 Hz rTMS刺激吞咽運(yùn)動(dòng)皮層，觀察到皮質(zhì)興奮性有所增加，由此認(rèn)為當(dāng)感覺(jué)系統(tǒng)受損時(shí)，rTMS可能成為卒中后吞咽障礙患者皮質(zhì)興奮性增強(qiáng)的替代方法。Jefferson等[16]發(fā)現(xiàn)采用高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激作用于健康受試者可以逆轉(zhuǎn)由低頻rTMS建立起來(lái)的“虛擬性損傷”的模型，250個(gè)脈沖對(duì)于皮質(zhì)興奮性的提高要優(yōu)于100個(gè)脈沖，然而繼續(xù)提高脈沖數(shù)至1 000時(shí)，其興奮性的改變及持續(xù)時(shí)間卻并不能隨之增加，這提示高頻rTMS刺激可以增強(qiáng)大腦皮層的興奮性，但是這種效應(yīng)存在峰值，需要確定適當(dāng)?shù)膮?shù)才能保證治療效果的最大化。

3.1.2 急性期和亞急性期卒中后吞咽障礙患者 目前大部分研究對(duì)于不同時(shí)期卒中后吞咽障礙患者的界定并不明顯，但仍有少數(shù)研究認(rèn)為針對(duì)不同病程時(shí)期的具體治療方案是存在差異的。Khedr等[17]應(yīng)用3 Hz rTMS刺激作用于急性期卒中后吞咽障礙患者，5 d后患者的吞咽功能較對(duì)照組有明顯改善。Rhee等[18]報(bào)道了1例病程僅有3 d的延髓外側(cè)損傷的吞咽障礙患者，在應(yīng)用5 Hz rTMS后咽期吞咽功能也得到了明顯改善。雖然也有部分研究推薦在早期病變中應(yīng)用低頻rTMS[19]，但對(duì)于急性期吞咽障礙患者，中高頻rTMS可能效果更佳。

3.1.3 恢復(fù)期及后遺癥期卒中后吞咽障礙 在病程較長(zhǎng)的患者中是否能夠應(yīng)用高頻rTMS，目前仍不確定，其有效性存在較大爭(zhēng)議。Momosaki等[20]納入了4例病程在24～37個(gè)月不等的患者，應(yīng)用3 Hz rTMS刺激雙側(cè)咽部運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)，結(jié)果顯示所有患者的吞咽反射均有改善。Cheng等[21]研究了4例慢性吞咽困難的患者（病程均超過(guò)2年），將其隨機(jī)分為活動(dòng)組和假參與組，于患側(cè)舌肌運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)代表區(qū)給予5 Hz rTMS刺激，結(jié)果表明活動(dòng)組的療效好于假參與組。但以上兩組研究均存在一些共同問(wèn)題，如樣本量小、對(duì)照組設(shè)置不嚴(yán)謹(jǐn)或缺失等。為了驗(yàn)證高頻rTMS在慢性卒中后吞咽障礙患者中的療效，Cheng等[22]于2017年進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，此次他們納入了22例病程≥12個(gè)月的患者，刺激參數(shù)的選擇參考既往研究，但是此次得到的結(jié)果卻和之前的截然相反，結(jié)果顯示5 Hz rTMS刺激對(duì)改善慢性卒中后吞咽障礙無(wú)明顯作用。包娜娜等[23]在常規(guī)吞咽功能訓(xùn)練的基礎(chǔ)上對(duì)后遺癥期的20例患者應(yīng)用5 Hz rTMS，結(jié)果也顯示患者的吞咽功能無(wú)明顯改善。因此筆者推測(cè)，對(duì)于慢性病程的吞咽障礙患者，高頻刺激患者可能并不是最佳的治療方案；想要達(dá)到預(yù)期的治療效果，刺激部位的選擇可能更為關(guān)鍵，需要進(jìn)一步更細(xì)化的研究，建議在篩選患者時(shí)盡可能挑選吞咽障礙程度較重的患者，以保證功能恢復(fù)的空間。

3.2 刺激部位

3.2.1 患側(cè) 高頻rTMS刺激患側(cè)大腦皮質(zhì)一直以來(lái)都是該手段的傳統(tǒng)方法。Khedr等[17]采用3 Hz rTMS刺激患側(cè)食管運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)代表區(qū)，結(jié)果顯示吞咽功能顯著提高，并且療效可持續(xù)2個(gè)月。Lee等[24]設(shè)計(jì)了一項(xiàng)配對(duì)比較研究，納入24例亞急性缺血性腦卒中患者分為A、B兩組，A組刺激部位為患側(cè)舌骨上肌群皮質(zhì)代表區(qū)，B組為拇短展肌皮質(zhì)代表區(qū)，應(yīng)用10 Hz rTMS，結(jié)果顯示，在吞咽功能障礙和嚴(yán)重程度量表評(píng)分這一項(xiàng)中反映出刺激舌骨上肌群皮質(zhì)代表區(qū)的療效要優(yōu)于刺激拇短展肌皮質(zhì)代表區(qū)，而從功能性吞咽困難量表及滲漏-誤吸量表（penetration aspiration scale，PAS）的評(píng)分來(lái)看兩組則無(wú)明顯差異。目前高頻刺激患側(cè)在臨床上應(yīng)用較為廣泛，但刺激部位的選擇較多，且缺乏不同刺激位點(diǎn)療效的差異比較，其作用效果可能與患者本身的個(gè)體差異有關(guān)，如何根據(jù)不同的個(gè)體選擇相對(duì)應(yīng)的刺激位點(diǎn)是一個(gè)值得深入研究的方向。

3.2.2 健側(cè) 基于大腦半球模型重建的“補(bǔ)償理論”，在卒中患者的健側(cè)應(yīng)用高頻rTMS刺激雖然在目前臨床工作中應(yīng)用較少，但并不排除該刺激模式存在有效性的可能。Park等[25]在健側(cè)咽部皮質(zhì)代表區(qū)給予5 Hz rTMS刺激，發(fā)現(xiàn)其吞咽障礙造影評(píng)分（videofluoroscopic dysphagia scale，VDS）和PAS評(píng)分較假刺激組均有明顯改善，且就VDS中的評(píng)分細(xì)項(xiàng)來(lái)看，吞咽功能的改善主要集中在咽期，口腔期則無(wú)明顯變化。國(guó)內(nèi)近些年也有學(xué)者將這一方法應(yīng)用至吞咽障礙的治療中，歐陽(yáng)瑤等[26]認(rèn)為在患側(cè)半球進(jìn)行刺激在實(shí)際操作中很難尋找到準(zhǔn)確的“刺激點(diǎn)”，從而達(dá)不到預(yù)期的治療效果，反而會(huì)影響或延誤吞咽障礙的治療，故應(yīng)用5 Hz rTMS作用于健側(cè)大腦半球舌骨上肌群皮質(zhì)代表區(qū)，其吞咽時(shí)程和最大波幅相較于治療前均明顯改善，可有效地治療單側(cè)大腦半球卒中后患者的吞咽障礙；同時(shí)也證明了高頻rTMS刺激健側(cè)可增強(qiáng)對(duì)投射至咽部的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的刺激，增加大腦皮質(zhì)的興奮性，有利于未受損大腦半球皮質(zhì)的重組，反過(guò)來(lái)也印證了“補(bǔ)償理論”的合理性。但目前尚缺乏特定群體中高頻作用于健側(cè)和患側(cè)的對(duì)比研究，因此針對(duì)不同特征的吞咽障礙患者，如何選擇更有效的刺激側(cè)別仍然是一個(gè)難點(diǎn)。

3.2.3 雙側(cè) 現(xiàn)有的研究基本支持雙側(cè)rTMS在卒中后吞咽功能恢復(fù)中的積極效應(yīng)。Momosaki等[20]刺激雙側(cè)咽部運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)，發(fā)現(xiàn)可以加快吞咽反射。Ertekin等[27]刺激雙側(cè)運(yùn)動(dòng)皮層和運(yùn)動(dòng)前皮層，發(fā)現(xiàn)雖然不能引起環(huán)咽肌弛緩，但是其潛伏期縮短，振幅增加。Park等[28]應(yīng)用10 Hz rTMS在患側(cè)和健側(cè)的下頜舌骨肌皮質(zhì)代表區(qū)先后加以刺激，3周后患者吞咽功能較前改善，且雙側(cè)組的療效較單側(cè)組而言更為顯著。Zhang等[29]采用患側(cè)高頻和健側(cè)低頻先后進(jìn)行，且總體采取了較高的刺激量，結(jié)果顯示雙側(cè)刺激較單側(cè)刺激吞咽功能的恢復(fù)更好，另外rTMS聯(lián)合神經(jīng)肌肉電刺激（neuromuscular electrical stimulation，NMES）的治療效果也優(yōu)于單用NMES組。

綜上所述，刺激雙側(cè)咽部運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)可以加快吞咽動(dòng)作的啟動(dòng)，減少誤吸及滲漏的發(fā)生率，刺激運(yùn)動(dòng)皮層可以治療環(huán)咽肌失弛緩型吞咽障礙，刺激舌骨肌皮質(zhì)區(qū)可以改善吞咽功能，提高經(jīng)口攝食能力。在刺激位點(diǎn)眾多的情況下，選擇下頜舌骨肌皮質(zhì)代表區(qū)作為靶點(diǎn)的研究較多且療效得到肯定。由此可以推測(cè)，在以后的臨床工作中，將雙側(cè)聯(lián)合刺激應(yīng)用于卒中后吞咽障礙的康復(fù)可能是一個(gè)新的趨勢(shì)，但目前關(guān)于這一方面的研究還比較少，缺乏足夠的循證證據(jù)，仍需進(jìn)一步的研究與探索。

3.2.4 其他刺激位點(diǎn) 區(qū)別于傳統(tǒng)的刺激模式，有些研究在刺激位點(diǎn)的選擇上進(jìn)行了創(chuàng)新性的嘗試，不再局限于大腦半球的受損側(cè)別。如刺激左側(cè)乳突可以影響攜帶外周成分的腦神經(jīng)，有利于調(diào)節(jié)雙側(cè)大腦皮質(zhì)對(duì)吞咽的控制[24]；淡化吞咽中樞優(yōu)勢(shì)半球的概念，在右利手患者中刺激非優(yōu)勢(shì)側(cè)咽部皮質(zhì)可以增加初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)、前額葉等腦區(qū)的激活，易化吞咽信號(hào)的傳導(dǎo)[30]；刺激小腦或?qū)π∧X進(jìn)行預(yù)處理可以易化吞咽皮質(zhì)的運(yùn)動(dòng)通路，誘發(fā)咽部的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)[31-32]，刺激頻率為10 Hz時(shí)效果最佳[33]，雙側(cè)刺激效果優(yōu)于單側(cè)[34]，患側(cè)或健側(cè)刺激效果無(wú)明顯差異[35]等。小腦區(qū)域的刺激為rTMS技術(shù)的應(yīng)用提供了新的思路，在以后的工作中可以將小腦刺激與既往的大腦皮質(zhì)刺激相結(jié)合，以更好的增進(jìn)治療效果。

4 小結(jié)

中高頻rTMS相較于低頻rTMS以及其他非侵入性腦部刺激來(lái)說(shuō)，其研究及臨床應(yīng)用更為廣泛，治療吞咽障礙效果也較為明確。多項(xiàng)研究肯定了rTMS在吞咽障礙治療中的有效性以及與其他技術(shù)相比的優(yōu)越性[36-37]。Cheng等[38]的薈萃分析認(rèn)為在2周內(nèi)采用rTMS的療效要優(yōu)于經(jīng)顱直流電刺激和咽部電刺激，就刺激部位而言，雙側(cè)刺激明顯優(yōu)于單側(cè)，但關(guān)于具體刺激皮質(zhì)區(qū)的選擇仍缺乏相關(guān)研究，不僅需要確定不同類(lèi)型吞咽障礙患者最佳的刺激區(qū)，還需從中探索不同腦區(qū)的聯(lián)合刺激是否具有累加效應(yīng)，以期望能夠產(chǎn)生更好的治療效果。

目前存在證據(jù)支持中高頻rTMS治療吞咽障礙的有效性，如在歐洲專家rTMS治療循證指南（2014—2018）更新版中，認(rèn)為rTMS是卒中后吞咽障礙患者的一種有益的治療方式，且應(yīng)早期應(yīng)用，慢性期者療效較差[39]。

總而言之，rTMS對(duì)于改善吞咽障礙無(wú)論是單獨(dú)治療還是聯(lián)合治療均表現(xiàn)出巨大的潛力，考慮到個(gè)體化差異的存在，其刺激模式的選擇、參數(shù)的設(shè)置也需要因人而異。其臨床應(yīng)用還亟需更多的隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)和大樣本研究證據(jù)的支持，進(jìn)一步明確其作用機(jī)制，優(yōu)化治療模式以指導(dǎo)臨床實(shí)踐，階段性評(píng)估患者吞咽功能，及時(shí)調(diào)整治療方案，以便最大限度實(shí)現(xiàn)治療效果。