肥胖相關(guān)性高血壓的神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制研究進(jìn)展

劉書(shū)情 周妍

本世紀(jì)以來(lái)，全球超重和肥胖的患病率不斷升高。1975年肥胖在世界范圍內(nèi)的患病率僅為0.7%，而2016年升至5.6%[1]。目前，肥胖被認(rèn)為是心臟病、高血壓、糖尿病等慢性疾病的重要危險(xiǎn)因素[2]。大量研究已證實(shí)高血壓與肥胖關(guān)系密切[3-6]，無(wú)論高血壓是先于還是繼發(fā)于肥胖，都統(tǒng)稱為肥胖相關(guān)性高血壓[7]。國(guó)內(nèi)外已提出過(guò)許多肥胖相關(guān)性高血壓的學(xué)說(shuō)，但具體機(jī)制還不明確，本文將重點(diǎn)論述該病神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制的研究進(jìn)展，包括相對(duì)應(yīng)可能的治療方法。

1 交感神經(jīng)系統(tǒng)

交感神經(jīng)激活是肥胖相關(guān)性高血壓的重要機(jī)制。目前認(rèn)為其與壓力反射調(diào)節(jié)異常、阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）和脂肪傳入反射增強(qiáng)等相關(guān)[8-9]。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)通過(guò)切斷高脂飲食誘導(dǎo)的高血壓犬的腎交感神經(jīng)證實(shí)交感神經(jīng)激活將加速肥胖相關(guān)性高血壓的發(fā)展，并且損害腎小球和腎小管的結(jié)構(gòu)和功能[10]。腎交感神經(jīng)激活促進(jìn)腎素的釋放，腎血管收縮增強(qiáng)，腎小管重吸收鈉離子水平增加，導(dǎo)致高血壓和高血壓抵抗，以及腎臟的慢性損害。去腎交感神經(jīng)術(shù)可阻斷腎臟與中樞交感神經(jīng)的激活通路，對(duì)降低肥胖相關(guān)的血壓升高、抑制及逆轉(zhuǎn)高血壓對(duì)腎臟的損傷有一定作用，是臨床上肥胖相關(guān)性高血壓的非藥物治療的選擇之一[9]。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，交感神經(jīng)激活對(duì)肥胖相關(guān)性高血壓患者的血管舒張功能可產(chǎn)生急性損害。交感神經(jīng)激活一方面誘發(fā)炎癥反應(yīng)，迅速增加活性氧，另一方面降低一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）的活性，最終導(dǎo)致一氧化氮（nitric oxide，NO）生成減少，血管內(nèi)皮功能障礙，血管舒張受損，同時(shí)交感神經(jīng)激活也將降低外周組織對(duì)胰島素的敏感性，減少底物利用率，產(chǎn)生胰島素抵抗[11]。中樞性降壓藥莫索尼定通過(guò)選擇性激動(dòng)延髓的咪唑啉Ⅱ受體，減弱交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，降低外周血管阻力，從而起到降壓的作用。除此以外，莫索尼定還可調(diào)節(jié)血脂、血糖，提高外周組織對(duì)胰島素的敏感性和改善血管內(nèi)皮功能等，在肥胖相關(guān)性高血壓的藥物治療中具有潛在的臨床意義[12]。

臨床和基礎(chǔ)研究還發(fā)現(xiàn)，肥胖人群可能存在壓力調(diào)節(jié)反射異常，壓力感受性反射受損將減弱其對(duì)交感神經(jīng)的抑制作用，導(dǎo)致外周動(dòng)脈壓升高[8]。此外，肥胖患者較體重正常者代謝率及耗氧量增加，且胸腹部的脂肪組織過(guò)度沉積限制吸氣和降低肺容量，此類患者也常常合并OSA，睡眠狀態(tài)下容易發(fā)生低通氣和呼吸暫停，由此產(chǎn)生的低氧血癥對(duì)頸動(dòng)脈體等外周化學(xué)感受器產(chǎn)生持續(xù)的刺激，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致代償性通氣增加和動(dòng)脈血壓升高。由此可見(jiàn)，低氧血癥是誘發(fā)肥胖患者產(chǎn)生神經(jīng)性高血壓的重要原因。有動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，電刺激頸動(dòng)脈竇慢性激活頸動(dòng)脈壓力感受性反射有助于血壓下降，并且可抵消化學(xué)感受性反射亢進(jìn)帶來(lái)的升壓效應(yīng)[13]。壓力反射刺激療法即電刺激頸動(dòng)脈竇區(qū)域的頸動(dòng)脈壁，可通過(guò)減弱交感神經(jīng)活性和增強(qiáng)副交感神經(jīng)活性，達(dá)到降低外周血管阻力和促進(jìn)尿鈉排泄的目的。臨床研究已證實(shí)壓力反射刺激療法在治療肥胖相關(guān)性高血壓方面的安全性及有效性，但仍有待開(kāi)展多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。對(duì)于同時(shí)合并OSA的患者，建議持續(xù)氣道正壓通氣改善低氧血癥[14]。動(dòng)物研究還發(fā)現(xiàn)，除壓力和化學(xué)感受性反射外，脂肪傳入反射也是肥胖相關(guān)性高血壓交感神經(jīng)激活的重要神經(jīng)反射。辣椒素等化學(xué)物質(zhì)刺激白色脂肪組織將增強(qiáng)脂肪傳入反射，激活腎交感神經(jīng)，從而升高平均動(dòng)脈壓。下丘腦室旁核（hypothalamic paraventricular nucleus，PVN）在該反射中發(fā)揮重要作用，另外瘦素也可能參與激活脂肪傳入神經(jīng)[9]。

2 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（rein-angiotensinaldosterone-system，RAAS）

除循環(huán)系統(tǒng)外，RAAS也存在于肝臟、腎臟、腦、腎上腺、脂肪等器官組織中。其中，脂肪組織具有局部的RAAS，可獨(dú)立合成包括腎素、血管緊張素原（angiotensinogen，AGT）、血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）和醛固酮在內(nèi)的所有RAAS成分。在肥胖相關(guān)性高血壓患者中，RAAS激活的主要途徑如下：（1）交感神經(jīng)系統(tǒng)激活后促進(jìn)腎素過(guò)度釋放；（2）過(guò)多的脂肪組織使AGT、AngⅡ和醛固酮合成增加；（3）游離脂肪酸、脂肪細(xì)胞因子等多種因素影響醛固酮的合成與釋放[15]。研究發(fā)現(xiàn)，瘦素、脂聯(lián)素和補(bǔ)體C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白-1（complement-C1q TNF-related protein 1，CTRP-1）等脂肪細(xì)胞衍生因子可直接作用于腎上腺皮質(zhì)和脂肪組織影響醛固酮的釋放，而醛固酮可通過(guò)自分泌和旁分泌的方式損傷血管，導(dǎo)致血管重塑[16]。醛固酮產(chǎn)生的血管毒性反應(yīng)可能與環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）參與的氧化應(yīng)激有關(guān)[17]。另外，腎臟內(nèi)部及周圍的脂肪組織對(duì)腎臟的物理壓迫也可激活RAAS系統(tǒng)，導(dǎo)致水鈉潴留和動(dòng)脈血壓升高[15]。

RAAS不僅受肥胖的影響，推進(jìn)高血壓的進(jìn)程，而且可反向促進(jìn)肥胖的發(fā)生、發(fā)展，引起肥胖相關(guān)的內(nèi)分泌紊亂。有研究發(fā)現(xiàn)RAAS可控制和調(diào)節(jié)人體攝食行為、消化效率、體力活動(dòng)和靜息代謝，對(duì)保持能量穩(wěn)態(tài)有一定作用。由此推測(cè)，RAAS的激活可能通過(guò)打破能量平衡而導(dǎo)致超重和肥胖[18]。RAAS的重要組分AngⅡ與血管緊張素Ⅱ1型受體（angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R）作用后除收縮血管、升高血壓外，還可增加脂肪炎癥反應(yīng)，促進(jìn)脂肪生成和轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制脂肪分解，對(duì)外周組織產(chǎn)生脂質(zhì)毒性，促進(jìn)胰島素抵抗，RAAS激活將進(jìn)一步加重肥胖患者的內(nèi)環(huán)境紊亂。但有動(dòng)物研究顯示中樞輸注外源性AngⅡ可減少攝食、增加能耗和降低血糖，有利于改善肥胖狀態(tài)[19]。

近年來(lái)有研究提出RAAS的反調(diào)節(jié)軸——血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）/血管緊張素 1-7（angiotensin 1-7，Ang 1-7）/Mas在延緩高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化方面發(fā)揮重要作用[20]。Ang 1-7由AngⅡ通過(guò)ACE2催化后水解產(chǎn)生，其對(duì)應(yīng)的受體是Mas的G蛋白偶聯(lián)受體。Ang 1-7可減少AT1R和ACE的表達(dá)，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)[21]。

Ang 1-7作為醛固酮分泌的負(fù)性調(diào)節(jié)因子可減弱醛固酮對(duì)AngⅡ和促腎上腺皮質(zhì)激素的反應(yīng)性[22]，這可能與人腎上腺細(xì)胞中的Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)[23]。另外，ACE2/Ang 1-7/Mas的激活可調(diào)節(jié)胰島素作用和減輕炎癥，恢復(fù)和預(yù)防局部和全身功能紊亂，改善脂質(zhì)分布和胰島素抵抗[24]。因此，靶向Ang 1-7或Mas受體的化合物作為治療肥胖相關(guān)性高血壓的有效藥物將成為可能。

3 肥胖相關(guān)的其他內(nèi)分泌機(jī)制

3.1 瘦素 瘦素由白色脂肪組織合成并分泌，主要作用于下丘腦的瘦素受體，控制能量穩(wěn)態(tài)[25]。研究發(fā)現(xiàn)瘦素隨體脂水平的升高而上升，增加患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)[26]。瘦素在肥胖相關(guān)性高血壓中的作用機(jī)制有以下3種可能：（1）瘦素激活PVN的黑素皮質(zhì)素系統(tǒng)，即通過(guò)刺激阿片-黑素-促皮質(zhì)素原（proopiomelanocortin，POMC）神經(jīng)元，使POMC裂解產(chǎn)生的α-黑素細(xì)胞刺激素（αmelanocyte-stimulating hormone，α-MSH）增加，激動(dòng)黑素皮質(zhì)素-4受體（melanocortin 4 receptor，MC4R），或直接激發(fā)MC4R的內(nèi)在活性，興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)，雖然可抑制食欲和增加能量消耗，但會(huì)使腎交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度激活，促進(jìn)鈉的重吸收，導(dǎo)致高血壓和腎功能不全[27-29]。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖人群中存在選擇性瘦素抵抗的個(gè)體，即瘦素降低食欲和增加能耗的作用受到抑制，而瘦素激活腎交感神經(jīng)后升高血壓的效應(yīng)表現(xiàn)明顯，這部分人群將更容易發(fā)生肥胖相關(guān)性高血壓[30-31]。（2）瘦素通過(guò)抑制NOS的表達(dá)影響血管內(nèi)皮舒張功能，導(dǎo)致血壓上升[15]。（3）瘦素影響醛固酮的釋放升高血壓。當(dāng)瘦素作用于腎上腺皮質(zhì)的球狀帶細(xì)胞上的瘦素受體時(shí)可誘導(dǎo)細(xì)胞質(zhì)鈣水平增加，促進(jìn)血清醛固酮及合成酶的表達(dá)，并呈劑量依賴性及瘦素受體依賴性[32]。

3.2 脂聯(lián)素 脂聯(lián)素是人體血漿中最豐富的脂肪細(xì)胞因子，可增加胰島素敏感性和抗動(dòng)脈粥樣硬化[33]。有系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析顯示高血壓患者的平均脂聯(lián)素水平低于血壓正常的成人，并且高血壓風(fēng)險(xiǎn)隨脂聯(lián)素水平的降低而升高[34]。脂聯(lián)素在肥胖患者中也同樣處于較低水平。低脂聯(lián)素血癥引起肥胖相關(guān)性高血壓的原因可能與胰島素抵抗、血管內(nèi)皮功能障礙和交感神經(jīng)激活相關(guān)，但具體機(jī)制還有待進(jìn)一步闡明[15，26，30]。

3.3 胰島素 肥胖患者多存在胰島素水平的升高和胰島素敏感性的降低。胰島素在許多方面和瘦素有類似的影響體重和血壓的作用機(jī)制[15]。例如，胰島素和瘦素均可誘發(fā)下丘腦弓狀核的線粒體發(fā)生改變，通過(guò)信號(hào)驅(qū)動(dòng)增加食物攝入和減少能耗，白色脂肪組織可進(jìn)一步蓄積并發(fā)生代謝改變，循環(huán)往復(fù)將促成并加重肥胖相關(guān)性高血壓[35]。此外胰島素同瘦素一樣，有激活下丘腦的黑素皮質(zhì)素系統(tǒng)并興奮中樞交感神經(jīng)的作用[29]。另外胰島素急性升高將增強(qiáng)肌肉攝取葡萄糖和加速有氧氧化從而降低血糖，直接激活肌肉交感神經(jīng)。交感神經(jīng)的激活會(huì)損傷血管彈性并降低動(dòng)脈血管順應(yīng)性，當(dāng)動(dòng)脈管壁僵硬時(shí)可表現(xiàn)為收縮壓上升[36]。雖然胰島素具有舒張血管的作用，但長(zhǎng)期慢性的高胰島素血癥可促進(jìn)內(nèi)皮素釋放，胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)損害NO介導(dǎo)的血管內(nèi)皮舒張功能，從而收縮血管并升高血壓。高胰島素血癥和胰島素抵抗刺激腎小管對(duì)鈉的重吸收，可導(dǎo)致水鈉潴留和容量超載，繼而發(fā)生高血壓。胰島素的促生長(zhǎng)作用也是肥胖相關(guān)性高血壓進(jìn)一步惡化的重要原因之一[15，30]。

3.4 食欲素 食欲素系統(tǒng)是由食欲素A（orexin-A，OXA）、食欲素 B（orexin-B，OX-B）、食欲素受體-1（orexin receptor 1,OX1R）和食欲素受體-2（orexin receptor 2,OX2R）組成的，OX-A對(duì)OX1R和OX2R具有相同的親和力，而OX-B對(duì)OX2R的親和力更高。食欲素產(chǎn)生于下丘腦神經(jīng)元，主要調(diào)節(jié)人體攝食、覺(jué)醒、睡眠及神經(jīng)精神活動(dòng)[37]。由于食欲素受體在PVN、延髓頭端腹外側(cè)區(qū)（rostral ventrolateral medulla，RVLM）、孤束核、交感節(jié)前神經(jīng)元等控制心血管反應(yīng)、交感活性和血壓的主要神經(jīng)區(qū)域中有所分布，因此食欲素信號(hào)持續(xù)上調(diào)除了可引起攝食過(guò)度和肥胖外，還可導(dǎo)致高血壓狀態(tài)[38]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)肥胖大鼠較瘦型大鼠下丘腦中的OX1R蛋白及mRNA表達(dá)增加，微量的OX1R拮抗劑SB334867注入PVN后，肥胖大鼠的平均動(dòng)脈壓和腎交感神經(jīng)活性顯著下降，這提示肥胖狀態(tài)可上調(diào)OX1R，而OX1R上調(diào)將有助于PVN神經(jīng)元的過(guò)度放電，激活腎交感神經(jīng)和升高血壓[39]。食欲素刺激PVN也可通過(guò)抗利尿激素和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的分泌增加，促進(jìn)皮質(zhì)醇和醛固酮的合成，導(dǎo)致水鈉潴留和高血壓[38]。除此之外，RVLM也是食欲素的重要作用區(qū)域，食欲素刺激RVLM可使腎上腺素能神經(jīng)元放電增加，將信號(hào)傳輸至脊髓的交感節(jié)前神經(jīng)元，然后興奮交感節(jié)后神經(jīng)元，促進(jìn)去甲腎上腺素和腎上腺素的釋放入血，上調(diào)血壓。其中，神經(jīng)元型NOS-NO信號(hào)通路對(duì)RVLM對(duì)心血管功能的調(diào)節(jié)中有重要意義[40]。目前認(rèn)為雙效食欲素受體拮抗劑和選擇性的OX-A受體拮抗劑可能有利于改善肥胖相關(guān)性高血壓[38-40]。

3.5 褪黑素 褪黑素是由松果體合成并釋放的內(nèi)源性神經(jīng)激素，具有強(qiáng)大的抗氧化和清除自由基的能力，參與晝夜節(jié)律、神經(jīng)內(nèi)分泌、心血管及免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，可起到一定的降壓、降脂和減肥的功效[41-42]。研究發(fā)現(xiàn)褪黑素的水平隨肥胖的嚴(yán)重程度增加而下降，在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠中，夜間褪黑素水平降低，推測(cè)可能與垂體前葉慢性紊亂的時(shí)鐘基因表達(dá)有關(guān)[43]。有學(xué)者提出補(bǔ)充外源性褪黑素可利用其抗炎、抗氧化等作用改善脂肪功能障礙和降低血壓。褪黑素能保護(hù)線粒體功能，直接清除中和了各種自由基，增強(qiáng)抗氧化劑的活性，并通過(guò)核因子 κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信號(hào)通路刺激抗氧化酶的表達(dá)，減輕血壓對(duì)血管內(nèi)皮的氧化性損傷，有助于改善血管舒縮功能和血壓調(diào)節(jié)。另外，褪黑素可激活脂肪細(xì)胞上的受體，通過(guò)磷酸肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）和 STAT3的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，增加脂肪細(xì)胞對(duì)胰島素和瘦素的敏感性，也可通過(guò)NF-κB介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)逆轉(zhuǎn)肥胖患者的全身炎癥反應(yīng)?？梢?jiàn),褪黑素在治療肥胖相關(guān)性高血壓中具有巨大的治療潛力[44]。

4 小結(jié)

肥胖相關(guān)性高血壓的神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制包括交感神經(jīng)和RAAS激活以及瘦素、脂聯(lián)素、胰島素、食欲素和褪黑素代謝紊亂等。交感神經(jīng)參與肥胖相關(guān)性高血壓的疾病進(jìn)程，阻斷交感神經(jīng)激活可成為治療該病的有效途徑，如腎臟去神經(jīng)治療、抑制交感神經(jīng)的降壓藥物治療和壓力反射刺激療法等[45]。RAAS激活是形成肥胖相關(guān)性高血壓的重要機(jī)制，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）已被推薦為一線用藥[7]，醛固酮受體拮抗劑也已顯示出作為一線用藥選擇的臨床優(yōu)勢(shì)[46]，此外通過(guò)外源性藥物靶向激活RAAS的反調(diào)節(jié)軸也具有一定的治療潛力。食欲素受體拮抗劑、褪黑素等可以作為治療思路指導(dǎo)后期進(jìn)一步的研究?？傊?，肥胖和高血壓是重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題，及早制定肥胖相關(guān)性高血壓的臨床指南，進(jìn)一步探索肥胖相關(guān)性高血壓的機(jī)制，研發(fā)與靶點(diǎn)相關(guān)的有效藥物是醫(yī)務(wù)工作者和研究人員未來(lái)努力的方向。