經皮冠狀動脈介入術后P2Y12受體拮抗劑單藥抗血小板治療的研究進展

裴陽 李英凱 袁山

抗血小板治療是冠心病防治的基石，其核心在于平衡缺血和出血風險，使患者最大程度獲益。經皮冠狀動脈介入治療（Percutaneous coronary intervention，PCI）術后，抗血小板治療可以有效降低主要心血管事件（Major cardiovascular events,MACE）的發(fā)生率，但是也會相應的增加出血風險。目前置入藥物洗脫支架（Drug-eluting stent，DES）后一般應用6～12個月的阿司匹林+P2Y12受體拮抗劑雙聯(lián)抗血小板（Dual antiplatelet therapy，DAPT）治療，但是否有在保證不增加缺血風險的情況下減少出血風險及患者經濟負擔，國內外學者對抗血小板策略的優(yōu)化進行了大量研究。本研究將對PCI術后P2Y12受體拮抗劑單藥抗血小板治療（Single antiplatele therapy，SAPT）策略的研究進展綜述如下。

1 P2Y12受體拮抗劑和雙聯(lián)抗血小板方案

P2Y12受體拮抗劑作用于血小板P2Y12受體，抑制ADP 與介導的血小板聚集。第一代P2Y12受體拮抗劑為較早期的噻氯吡啶，由于其嚴重的不良反應已被淘汰。第二代藥物氯吡格雷選擇性地抑制ADP 與血小板受體的結合及ADP 介導的血小板糖膜蛋白（Glycoprotein,GP）Ⅱb/Ⅲa 復合物的活化以抑制血小板聚集，其作用是不可逆的，因此暴露于氯吡格雷的血小板的整個生命周期都會受到影響，血小板功能的恢復取決于血小板更新的速度。第三代藥物普拉格雷，同樣不可逆地抑制P2Y12受體，相比氯吡格雷能更高效、迅速地抑制血小板聚集，但會帶來更多出血風險。第四代藥物替格瑞洛與P2Y12受體之間的相互作用具有可逆性，即在停藥后血液中的血小板功能也會隨之恢復，是目前國際指南推薦首選用于急性冠脈綜合征（Acute coronary syndrome，ACS）患者的抗血小板藥物。

阿司匹林通過抑制血小板的環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase，COX），阻止血栓烷的合成，從而達到抑制血小板聚集的效果。20 世紀80年代，研究證實阿司匹林能有效降低心肌梗死發(fā)病的風險[1]，并被批準用于冠心?。–oronary atherosclerotic heart disease，CHD）的一級和二級預防。

PCI 投入使用后，曾用阿司匹林+肝素進行抗栓治療，但1個月的MACE 發(fā)生率仍達到6.2%[2]。人們開始探索其他用于PCI術后降低缺血事件發(fā)生的方法。ISAR 試驗[2]首次對比了阿司匹林+噻氯吡啶與肝素+阿司匹林對于植入金屬裸支架（Bare mental stent，BMS）患者的療效和安全性，與傳統(tǒng)抗凝治療相比，阿司匹林+噻氯吡啶可以顯著降低MACE 和出血的發(fā)生率，開啟了P2Y12 拮抗劑聯(lián)合阿司匹林DAPT 的先河。Leon 等[3]對PCI術后患者分別進行阿司匹林+噻氯吡啶、阿司匹林+華法林、阿司匹林單藥（325mg）治療，結果同樣顯示阿司匹林+噻氯吡啶具有更好的降低MACE 發(fā)生率的效果。其雖然有良好的抗血小板作用，但存在嚴重的粒細胞缺乏等不良反應。2000年的CLASSICS研究[4]表明，阿司匹林+氯吡格雷較噻氯吡啶能顯著降低主要終點事件發(fā)生率，且主要外周或出血并發(fā)癥發(fā)生率與噻氯吡啶相當。

在DAPT 探索的基礎上，CURE研究[5]對比了阿司匹林+氯吡格雷或阿司匹林單藥治療3～12個月的療效與安全性。結果顯示，與阿司匹林單藥治療相比，阿司匹林+氯吡格雷顯著降低主要終點事件發(fā)生率（11.4% vs 9.3%，P＜0.001）。這項研究宣告以氯吡格雷+阿司匹林組合的DAPT 時代開始。氯吡格雷后出現(xiàn)了新一代強效噻吩吡啶類抗血小板藥物—普拉格雷，其聯(lián)合阿司匹林用于PCI后的ACS患者可顯著降低缺血風險，但較氯吡格雷治療增加了出血風險[6]，限制了其在臨床的應用。

替格瑞洛隨著PLATO研究[7]應用于臨床，在接受替格瑞洛DAPT組治療12個月時的ACS患者中主要缺血性終點事件發(fā)生率為9.8%，低于氯吡格雷DAPT組的11.7%（P＜0.001），大出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P=0.43），冠狀動脈搭橋術（CABG）相關大出血發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義（P=0.03），這一研究使替格瑞洛進入PCI術后DAPT 抗血小板的行列。

目前，國內外指南仍推薦DAPT 方案用于PCI術前及術后治療[8，9]，對于穩(wěn)定性冠心病患者PCI術后推薦使用6個月DAPT 治療，ACS患者推薦至少使用12個月DAPT，其中P2Y12受體拮抗劑首選替格瑞洛。

2 DAPT 面臨的問題

盡管DAPT 在臨床中顯示出很好的療效，顯著降低了PCI術后早期和晚期缺血事件的發(fā)生率，但仍面臨較多問題。

阿司匹林對COX 的選擇性低，可抑制環(huán)氧化酶1（COX-1），前列腺素（Prostaglandin,PG）的生成，造成胃腸道黏膜的損傷。CURE研究[5]發(fā)現(xiàn)，DAPT 出血風險隨阿司匹林劑量的增加而增加，與氯吡格雷無關。CAPRIE研究[10]結果表明，氯吡格雷組胃腸道不良事件的發(fā)生率（27.1%） 低于阿司匹林組（29.8%），P＜0.001；引起的出血率分別為 9.27%與 9.28%，兩者之間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。說明阿司匹林不適合單藥大劑量使用。

對于目前ACS 首選的替格瑞洛，明確禁止用于消化道出血患者，且其不良反應如呼吸困難的發(fā)生率達到13.8%。在PLATO研究[7]中，替格瑞洛和氯吡格雷DAPT 發(fā)生大出血概率分別為11.6%和11.2%，仍處于較高水平。CURE研究[5]中DAPT組的嚴重出血更為常見（3.7% vs 2.7%，HR=1.38，P=0.001）。LEADERS FREE研究[11]中1個月DAPT方案1年內出血學術研究聯(lián)合會（Bleeding Academic Research Consortium,BARC）定義的3、4 或5型出血的發(fā)生率高達7%。因此對于出血高?；颊撸瑯藴实腄APT 方案是不合適的，應進一步尋求抗血小板治療的最優(yōu)方案。

3 P2Y12受體拮抗劑SAPT 的研究進展

基于DAPT 所面臨的各種挑戰(zhàn)，研究者們首先進行了縮短DAPT 時長的探索。I-LOVE-IT 2研究[12]證實在PCI術后第18個月時，DAPT 治療6個月組和12個月組的主要終點事件發(fā)生率相當。6～18個月時，兩組均未發(fā)生明顯或可能的支架內血栓，且DAPT 治療12個月組發(fā)生出血的患者更多。

為了探索能夠使抗血小板治療在保證療效的情況下，減少出血等不良事件的發(fā)生，國內外學者嘗試將DAPT 改為SAPT 方案，并進行了大量大規(guī)模的研究。由于既往研究顯示出血風險的增加主要與阿司匹林相關[5，10]，SAPT 研究主要針對P2Y12受體拮抗劑。

CAPRIE研究[13]指出，在CHD 二級預防中，長期服用氯吡格雷比阿司匹林更能有效地降低缺血性卒中、心肌梗死或血管死亡的綜合風險。氯吡格雷的總體安全性至少與中劑量阿司匹林（325mg/d）相當。這為后續(xù)的氯吡格雷SAPT 研究提供了理論基礎。

STOPDAPT-2研究[14]納入接受PCI的3 045例患者，給予1個月阿司匹林+氯吡格雷DAPT，隨后隨機分為氯吡格雷SAPT組和12個月的阿司匹林+氯吡格雷DAPT組，兩組主要終點事件（心血管死亡、心肌梗死、卒中、明確的支架內血栓形成）發(fā)生率分別為1.96%和2.51%（P非劣效性=0.005，P優(yōu)效性=0.34）。與標準DAPT 方案相比，SAPT組具有缺血和出血事件的凈臨床獲益，出血事件顯著減少，而缺血事件未顯著增加。

SMART-CHOICE研究[15]納入韓國2 993例接受DES-PCI患者，隨機分為3個月DAPT（阿司匹林+氯吡格雷/替格瑞洛/普拉格雷）隨后P2Y12拮抗劑SAPT組與12個月DAPT組。在12個月時，SAPT組在預防主要心腦血管不良事件發(fā)生方面不劣于DAPT組（2.9% vs 2.5%，P=0.007）。單用P2Y12 抑制劑組的BARC 2～5級出血發(fā)生率明顯低于DAPT組（2.0% vs 3.4%，P=0.02）。STOPDAPT 2 與SMART-CHOICE 兩項研究為我們提供了P2Y12受體拮抗劑應用于PCI術后患者的依據(jù)，但研究中大多數(shù)患者處于低?；蛑形Ｈ毖燥L險，尚缺乏在缺血高風險患者中推廣的證據(jù)。

GLOBAL LEADERS研究[16]納入國際多中心15 991例患者，隨機分為試驗組（阿司匹林+替格瑞洛1個月，后續(xù)替格瑞洛單藥治療）與對照組（阿司匹林+替格瑞洛/氯吡格雷1年，后續(xù)阿司匹林單藥治療）。雖然試驗組2年主要終點事件發(fā)生率有降低趨勢（4.37% vs 3.81%），但未得出優(yōu)效性結論（P=0.073）。GLASSY研究[17]對其進行改良，納入了GLOBAL LEADERS 研究中招募受試者最多的20個中心的7 585例患者，采用了獨立臨床事件委員會進行再次事件判定。試驗組和對照組相比，主要療效終點達到非劣效標準（7.1% vs 8.4%，P非劣效性＜0.001）。安全終點方面，兩組的BARC 3 或5級出血事件率相同[2.5% vs 2.5%，HR：1.00；95%CI（0.75，1.33），P=0.99]。該研究為SAPT 策略提供了新的證據(jù)，表明與標準DAPT 相比，替格瑞洛SAPT 方案并不會使患者暴露于更高的缺血風險之中；與阿司匹林單藥治療相比，替格瑞洛可能降低心肌梗死和支架內血栓形成的發(fā)生率，且試驗組大出血風險并未增加。

TWILIGHT研究[18]采用了雙盲安慰劑對照的方法，較上述研究可靠性更強，主要針對缺血高風險患者，包括：年齡≥65歲，女性，肌鈣蛋白陽性的ACS，血管疾病，正接受藥物治療的糖尿病和慢性腎病。多支病變、總支架長度超過30mm、血栓病變、雙支架治療的分叉病變、梗阻性左主干病變或近端左前降支病變、鈣化病變和旋切術后。給予患者替格瑞洛+阿司匹林治療3個月后，沒有大出血或缺血性事件的患者繼續(xù)服用替格瑞洛，并隨機分配服用阿司匹林或安慰劑1年。結果顯示，替格瑞洛+安慰劑的患者的主要終點發(fā)生率低于服用替格瑞洛+阿司匹林的患者（4.0% vs 7.1%，P＜0.001）。兩組間BARC 3型或5型出血的風險差異相似（1.0% vs 2.0%）?？梢?，對于某些存在出血高危因素的患者，術后縮短DAPT 時長，盡快應用SAPT 并不會增加缺血事件的發(fā)生。

在TWILIGHT研究[18]中2 342例患者接受了復雜PCI 治療（3 支血管治療，≥3個病變治療，支架總長度＞60mm，分叉病變植入雙支架，旋磨切除器械的使用，左主干PCI，CABG 術或慢性完全閉塞靶病變）。TWILIGHT-COMPLEX研究[19]結果顯示：在死亡、心肌梗死或中風方面，兩組差異無統(tǒng)計學意義[3.8% vs 4.9%；HR：0.77；95%CI（0.52，1.15）]，且替格瑞洛加安慰劑組導致BARC 3型或5型出血明顯減 少[1.1% vs 2.6%；HR：0.41；95%CI（0.21，1.15）]。因此在接受復雜PCI 的患者中，在術后完成3個月替格瑞洛加阿司匹林DAPT后，繼續(xù)使用替格瑞洛SAPT，患者的出血風險明顯降低，且不會增加缺血事件的風險。在2020年EUROPCR 會議上發(fā)布的TWILIGHT-CHINA 研究證實中國高危PCI 患者中替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林雙抗治療3個月后，使用替格瑞洛單藥治療12個月，較替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療12個月出血風險顯著降低[3.5% vs 6.2%；HR：0.56；95%CI（0.31，0.99），P＜0.05]，且不增加缺血風險[2.4% vs 3.4%；HR:0.70；95%CI（0.33，1.46），P=0.34]，顯示長期應用替格瑞洛抗血小板減少出血風險獲益在東西方人群之間具有一致性。

以上一系列研究提供了一種新的優(yōu)化抗血小板治療策略，即PCI術后接受短期DAPT 繼以P2Y12抑制劑SAPT 方案。在PCI術后早期缺血風險較高時，予以DAPT 使其達到足夠的抗血小板強度，在后期缺血風險降低時，改為SAPT 減少出血風險，使PCI術后的抗血小板治療更加精準，風險更低。

4 個體化抗血小板治療

SAPT 研究的目的就是尋求患者獲益的最大化，使出血風險最小化。由于不同患者出血、缺血風險均有所不同，應根據(jù)患者個人情況進行個體化治療。對于高齡患者，GLOBAL LEADERS研究[16]老年亞組分析顯示，與對照組相比，試驗組擁有更低的主要終點事件發(fā)生率。提示老年患者PCI后長期使用單藥替格瑞洛可能降低缺血事件風險，但同時，應該密切關注其出血風險的增加。對于合并糖尿病的高風險PCI 患者，TWILIGHT-DM研究[20]表明，與替格瑞洛+阿司匹林DAPT 相比，替格瑞洛SAPT 顯著降低BARC 3型或5型出血風險[5.4%vs 8.7%；HR：0.61；95%CI（0.45，0.82），P=0.001]，且不增加缺血事件風險[4.6% vs 5.9%；HR：0.77；95%CI（0.55，1.09），P=0.014]，證實替格瑞洛單藥策略同樣適用于合并糖尿病的高風險PCI 患者。

PRECISE-DAPT評分[21]是評估DAPT 出血風險的工具，DAPT評分[22]是用于評估缺血風險的工具，對于一些特殊人群，如高齡、腎功能不全、血小板減少、消化道潰瘍或出血患者，在不能耐受標準DAPT 治療時，應根據(jù)危險評分縮短或延長治療時間。雖然并無關于SAPT 的評分系統(tǒng)，但可根據(jù)此兩項評分，評估患者出血、缺血風險，從而更有效地進行個體化抗血小板治療。

5 小結

DAPT 治療是冠心病防治中里程碑式的治療方案，尤其對于PCI術后的抗血小板治療，發(fā)揮了重要作用，但仍有較高的出血發(fā)生風險。P2Y12 拮抗劑SAPT 的探索就是為了尋找抗血小板治療的最優(yōu)方案，尤其對于缺血和出血雙高危的患者，更是臨床抗血小板治療決策的難點。國內外一系列研究提供了P2Y12 拮抗劑SAPT 策略的證據(jù)，證實SAPT 在糖尿病、高齡、腎功能不全等患者中具有重要意義，對于復雜PCI、ACS 等缺血高危人群，TWILIGHT 研究也證實其應用SAPT 的可行性。但P2Y12 拮抗劑用于SAPT 仍面臨很多問題，SAPT 適合的具體人群及DAPT 何時更換、更換何種SAPT還有待研究我們也期待更多關于SAPT 循證醫(yī)學證據(jù)的出現(xiàn)，更好地指導臨床治療，使患者獲益最大。