胰腺癌外科治療進展

牟一平 夏濤

胰腺癌惡性程度高，是當(dāng)今的“癌中之王”。美國2020年在所有惡性腫瘤中胰腺癌發(fā)病率居第9位，死亡率高居第4位[1]。且其發(fā)病率呈上升趨勢，預(yù)計其死亡率將于2030年升至第2位[2]。因此如何提高其診治效果值得重視。

手術(shù)切除是胰腺癌最主要的治療手段。但由于胰腺癌缺乏特異性臨床表現(xiàn)，初診時大部分已轉(zhuǎn)移或侵犯胰周大血管，手術(shù)切除率低；即使是手術(shù)切除者，術(shù)后復(fù)發(fā)率都較高，總體療效極其悲觀。近年來，胰腺癌外科治療的熱點是術(shù)前新輔助治療、微創(chuàng)手術(shù)和多學(xué)科合作（multi-disciplinary team，MDT）診治[3]。本團隊倡導(dǎo)以微創(chuàng)為核心的MDT新模式[4-5]，充分發(fā)揮術(shù)前新輔助治療和微創(chuàng)手術(shù)的優(yōu)勢，在胰腺癌的外科治療上取得一些經(jīng)驗，現(xiàn)結(jié)合筆者的認(rèn)識，對這一領(lǐng)域的最新進展作一述評。

1 微創(chuàng)技術(shù)在胰腺癌診治中的應(yīng)用

自1935年Whipple成功施行胰十二指腸切除術(shù)（pancreaticoduodenectomy，PD）以來[6]，手術(shù)切除是胰腺癌最主要的治療手段。根治性（R0）切除是胰腺癌患者長期生存的基礎(chǔ)。對于胰體尾癌，Strasberg等[7]倡導(dǎo)施行根治性順行性模塊化胰脾切除術(shù)（radical antegrade modular pancreatosplenectomy，RAMPS），可清掃更多的淋巴結(jié)，提高R0切除率，改善預(yù)后[8]。對于胰頭癌，F(xiàn)ortner[9]倡導(dǎo)進行擴大PD，以期望提高手術(shù)治療效果。而隨后大量臨床研究及Meta分析表明，擴大PD并未提高胰腺癌患者的長期生存率，且并發(fā)癥發(fā)生率可能增加[10-12]。

腹腔鏡手術(shù)切口小、視野清，患者出血少、恢復(fù)快，具有微創(chuàng)優(yōu)勢，已成為21世紀(jì)外科學(xué)發(fā)展的主旋律。本團隊自2001年在國內(nèi)率先開展系列腹腔鏡胰腺手術(shù)，特別是2012年以來，根據(jù)中國人的體型特點，提出基于“五孔法”套管分布優(yōu)化的腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)（laparoscopic pancreaticoduodenum，LPD）手術(shù)流程，可大大縮短手術(shù)時間，提高手術(shù)安全性，并使之成為常規(guī)術(shù)式[13-14]。目前，無論是遠端胰腺切除還是PD，都可以在腹腔鏡下完成[15]，其手術(shù)安全性和患者的微創(chuàng)獲益均得到證實，微創(chuàng)已成為胰腺外科的熱點之一。

腹腔鏡遠端胰腺切除術(shù)（laparoscopic distal pancreatectomy，LDP）因其微創(chuàng)優(yōu)勢明顯且安全可行，已成為治療良性及低度惡性胰腺腫瘤的首選術(shù)式，并逐漸應(yīng)用于胰腺癌的治療。DIPLOMA研究聯(lián)合11個國家34個醫(yī)療中心對1 212例胰腺癌患者進行回顧性研究，針對340例微創(chuàng)遠端胰腺切除（minimally invasive distal pancreatectomy，MIDP）與開腹遠端胰腺切除術(shù)（open distal pancreatectomy，ODP）行比較分析，結(jié)果顯示相比于ODP組，MIDP組患者平均術(shù)中失血量低，平均術(shù)后住院時間短，R0切除率高，而中位生存時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（31個月比28個月）[16]。Lee等[17]報道根治性順行性模塊化胰脾切除術(shù)（laparoscopic radical anterograde modular pancreaticosplenectomy，LRAMPS）與開放手術(shù)相比總生存期無統(tǒng)計學(xué)差異。本團隊的經(jīng)驗表明，LDP或LRAMPS都是安全可行的，對于可切除的胰體尾惡性腫瘤而言應(yīng)首選LRAMPS，以保證清掃范圍[18]。

胰頭癌的腹腔鏡手術(shù)發(fā)展較為曲折。Croome等[19]回顧性隨訪2008年至2013年108例行LPD與214例行開放胰十二指腸切除術(shù)（open pancreaticoduodenectomy，OPD）的胰腺癌患者，雖然總生存期比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但LPD組患者無進展生存期更長，這可能與LPD術(shù)后恢復(fù)快、更早接受輔助治療有關(guān)；而OPD組和LPD組術(shù)后超過90 d未接受化療率分別為12%和5%。Stauffer等[20]的經(jīng)驗也表明，LPD淋巴結(jié)清掃率更高，患者5年生存率更高。

本團隊的傾向性配對研究和Meta分析表明，LPD治療胰腺癌安全可行，有微創(chuàng)優(yōu)勢，療效滿意，但需要前瞻性隨機對照研究證實[21-22]。

2 胰腺癌的術(shù)前新輔助治療

即使是Ⅰ～Ⅱ期的早期胰腺癌，術(shù)后仍有較高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。很多研究發(fā)現(xiàn)，早期胰腺癌也存在循環(huán)腫瘤細胞（circulating tumor cells，CTC）[23-24]。對胰腺癌的認(rèn)知，也由“局部病變”轉(zhuǎn)變?yōu)椤叭硇约膊　?。借鑒乳腺癌術(shù)前新輔助治療的成功經(jīng)驗，近年來，胰腺癌術(shù)前新輔助治療成為臨床熱點。

1992年Evans等[25]最先報道了術(shù)前使用氟尿嘧啶對局部進展期胰腺癌行新輔助治療，28例患者中17例獲得了R0手術(shù)。隨后胰腺癌術(shù)前新輔助治療研究逐漸增多，Dhir等[26]系統(tǒng)性回顧2009年至2015年共96個研究包括5 520例胰腺癌新輔助治療患者，其中交界可切除935例，切除率69%，R0率54%，總生存期19.2個月，切除后總體生存時間（OS）為27.4個月；不可切除1 840例，切除率26%，R0率23%，總生存期13.6個月，切除后OS為18.7個月。2019年美國約翰霍普金斯醫(yī)院報道了866例胰腺癌患者，其中151例為交界可切除，經(jīng)多學(xué)科討論142例行新輔助治療，96例（63.6%）獲得手術(shù)切除，患者OS達到28.8個月，而未切除患者OS僅有14.5個月[27]。以上研究表明，新輔助治療可以降低腫瘤細胞活性、控制原發(fā)灶、清除微小轉(zhuǎn)移灶、提高R0切除率并延長OS、有助于篩選適合手術(shù)的患者。

2020年ASCO會議上，一項國際多中心隨機對照研究（ESPAC-5）表明，對于臨界可切除的胰腺癌，直接手術(shù)切除率與吉西他濱聯(lián)合卡培他濱或FOLFIRINOX或同步放化療新輔助治療比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但1年生存率新輔助治療對比直接手術(shù)有顯著的優(yōu)勢（77%比 42%）[28]。

而對于可切除胰腺癌是否行新輔助治療，2015年Golcher等[29]報道了可切除胰腺癌行新輔助放化療后再手術(shù)的Ⅱ期隨機對照臨床試驗，以先手術(shù)、術(shù)后吉西他濱輔助化療作為對照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，新輔助治療的毒性反應(yīng)、圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率、病死率和OS與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但該試驗因招募時間過長、組間結(jié)果無差異而提前終止。Ahmad等[30]進行了一項mFOLFIRINOX對比吉西他濱和白蛋白紫杉醇圍術(shù)期化療治療可切除胰腺導(dǎo)管腺癌的Ⅱ期隨機對照研究，結(jié)果顯示2年總生存率分別為43.1%和46.9%，兩者均未明顯提高生存率，但新輔助治療并未增加圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率。

以上研究可見，胰腺癌的治療策略已經(jīng)由傳統(tǒng)的“手術(shù)為主”過渡到“綜合性多模式治療”。一般認(rèn)為，對于可切除胰腺癌優(yōu)先考慮手術(shù)治療；對局部進展期，或存在高危因素（如糖類抗原19-9高、腫瘤大、區(qū)域淋巴結(jié)大、體重明顯下降、極度疼痛等）的可切除胰腺癌患者，優(yōu)先推薦新輔助治療，并納入臨床研究[31]。

3 “微創(chuàng)為核心”的MDT新模式在胰腺癌診治中的作用

由于胰腺癌治療手段的多樣化，治療策略的改變，其診療過程中存在以下問題：（1）初診腫瘤性質(zhì)是否確定；（2）是否進行手術(shù)評估及手術(shù)規(guī)劃；（3）是否需要新輔助治療；（4）新輔助治療療效評估情況以及手術(shù)時機、手術(shù)規(guī)劃待確定等。單一學(xué)科常常無法滿足胰腺癌患者整個治療階段的需求，也無法為患者提供個體化、精準(zhǔn)診療策略。而MDT集多科協(xié)作優(yōu)勢，可為患者提供精準(zhǔn)評估，依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，制定全面且個體化的診療方案，成為腫瘤治療的新模式。

隨著外科逐漸走向微創(chuàng)、精準(zhǔn)、快速康復(fù)為特點的微創(chuàng)精準(zhǔn)外科，本團隊倡導(dǎo)一種以微創(chuàng)為核心的MDT新模式，其特點是強調(diào)以同時掌握傳統(tǒng)開放手術(shù)和腹腔鏡、機器人微創(chuàng)胰腺手術(shù)技能的外科醫(yī)生為主導(dǎo)，不僅討論能否進行手術(shù)，更關(guān)注能否用微創(chuàng)的手段去診斷、分期和治療[4]，其優(yōu)勢是：（1）腹腔鏡探查可以發(fā)現(xiàn)目前影像學(xué)檢查無法檢出的腹膜和肝臟表面轉(zhuǎn)移，臨床分期更準(zhǔn)確；（2）腹腔鏡探查后患者恢復(fù)快，可早期開始化療等綜合治療，腹腔內(nèi)粘連輕，再次手術(shù)較容易；（3）腹腔鏡或機器人微創(chuàng)手術(shù)出血少、患者恢復(fù)快，術(shù)后可早期開始輔助治療，進而提高治療效果；（4）多學(xué)科討論評估更全面、手術(shù)規(guī)劃更詳細，有助于減少手術(shù)并發(fā)癥，提高患者依從性。

綜上所述，目前已認(rèn)識到胰腺癌是一種全身性疾病，外科手術(shù)R0切除仍是胰腺癌患者長期生存的基礎(chǔ)，化療、免疫治療等系統(tǒng)性治療的作用日益提高。對于交界可切除及局部進展期胰腺癌，應(yīng)積極開展新輔助治療，可以提高手術(shù)成功率并通過手術(shù)獲益。對于可切除胰腺癌患者，手術(shù)優(yōu)先還是新輔助治療后手術(shù)尚有爭論，應(yīng)結(jié)合腫瘤標(biāo)志物水平、患者全身情況及手術(shù)風(fēng)險，進行綜合考慮。隨著外科進入微創(chuàng)外科時代，腹腔鏡手術(shù)已經(jīng)用于胰腺癌的診斷和治療，其近期效果肯定，并有微創(chuàng)優(yōu)勢，遠期生存基本相當(dāng)。MDT已成為腫瘤治療的新模式，而以微創(chuàng)為核心的MDT，不僅可探討胰腺癌患者是否可以手術(shù)，更重視運用腹腔鏡探查，可取得更準(zhǔn)確的分期，有助于更充分地運用化療、免疫治療等綜合治療手段，提高胰腺癌的治療效果。