高脂血癥患者快速降脂的血漿置換治療

張安航 王曙霞 孫瑾 宿永康 其力格爾 蔡爽 程柏凱 朱平

100853 北京，中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院(張安航、孫瑾、宿永康、其力格爾、蔡爽、程柏凱)；100853 北京，中國人民解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心老年科(張安航、王曙霞、孫瑾、宿永康、其力格爾、蔡爽、程柏凱、朱平)

高脂血癥是因多種原因?qū)е轮x紊亂的一種病理狀態(tài)，表現(xiàn)為血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)升高及高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)降低。2016年《中國成人血脂異常防治指南》顯示，我國成人脂質(zhì)代謝異?；疾÷室迅哌_(dá)40.4%[1-3]。一項(xiàng)模型預(yù)測研究顯示，2016—2030年血脂異?？梢詫?dǎo)致我國970萬例急性心肌梗死事件和780萬例腦卒中事件的發(fā)生，降脂治療可避免340萬心血管病死亡[4-7]。目前臨床上使用的降脂藥物主要有他汀類、貝特類等，但藥物降脂治療達(dá)標(biāo)較慢，且近年來研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可能引發(fā)肌病、肝毒性、高鉀血癥、氧化應(yīng)激等不良反應(yīng)[8-9]。根據(jù)美國血漿置換學(xué)會(American Society for Apheresis，ASFA)新發(fā)布的《治療性單采術(shù)臨床實(shí)踐指南》，血漿凈化技術(shù)主要是指血漿置換(plasma exchange，PE)和免疫吸附。PE可以達(dá)到快速降脂的效果，在臨床應(yīng)用上尤為重要[7]?，F(xiàn)將近年來PE和雙重濾過血漿置換(double filtration plasmapheresis，DFPP)治療高脂血癥的臨床研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 PE

1.1 PE簡介

PE是將患者全血體外分離成血漿和血細(xì)胞成分，將血漿舍棄后，以同等速度將新鮮血漿或白蛋白溶液、平衡液等血漿代用品回輸進(jìn)患者體內(nèi)的過程，從而達(dá)到清除致病物質(zhì)、減輕病理損害的目的。

PE現(xiàn)已成為臨床上一種常見的體外循環(huán)血液凈化療法。PE可從循環(huán)中快速去除TG和乳糜微粒等大分子致病溶質(zhì)。已有研究證實(shí)，PE對嚴(yán)重高TG血癥、急性和復(fù)發(fā)性胰腺炎合并高TG血癥、家族性高膽固醇血癥以及對以往治療無效的高脂血癥患者的快速降脂治療效果顯著[10-13]。

1.2 PE的方法

臨床上早期的PE常將全血經(jīng)離心沉淀后送入100萬級無菌凈化間進(jìn)行分離，排出血漿，余下血細(xì)胞用生理鹽水稀釋后輸還給患者[10]。目前，PE采用酸性檸檬酸葡萄糖溶液抗凝后離心沉淀，血細(xì)胞沉淀給予5%白蛋白置換液或新鮮冰凍血漿后輸還給患者。

1.3 血漿置換液

目前常用的血漿置換液主要是5%人血清白蛋白和新鮮冰凍血漿，這兩種置換液各有優(yōu)缺點(diǎn)，臨床醫(yī)生常根據(jù)具體情況采用合適的置換液。

5%人血清白蛋白和血漿的作用是等效的，并且它對巴氏殺菌法滅活病毒敏感，這種方法可以滅活所有歷史上被認(rèn)為是輸血傳播的病毒。5%人血清白蛋白室溫下在水溶液中很穩(wěn)定，可在室溫下以液體形式儲存。此外，5%人血清白蛋白溶液適用于所有血型，直接不良反應(yīng)的發(fā)生率非常低。雖已有報道其過敏反應(yīng)和發(fā)熱反應(yīng)，但非常罕見[11-12]。5%人血清白蛋白的主要缺點(diǎn)是大多數(shù)血漿蛋白被去除后不能被替代。

新鮮冰凍血漿的優(yōu)點(diǎn)是所有血漿蛋白都可被替代，并且其中含有脂蛋白酶，有利于降低血漿脂蛋白水平[13]。但在血漿交換中使用新鮮冰凍血漿有明顯的缺點(diǎn)，輸注血漿有病毒傳播風(fēng)險，血漿需冷凍儲存，PE需要相容血型；有的新鮮冰凍血漿會引起檸檬酸鹽反應(yīng)及過敏反應(yīng)[14]。此外，注入新鮮冰凍血漿的檸檬酸被代謝成碳酸氫鹽，在腎功能不全的患者體內(nèi)積累，導(dǎo)致堿中毒，可能需要透析矯正。隨著患者在多個血漿交換治療中接受越來越多的新鮮冰凍血漿單位，新鮮冰凍血漿引發(fā)過敏反應(yīng)的可能性似乎會增加[14-15]。

1.4 PE的作用

1.4.1 快速降脂 PE可在數(shù)小時內(nèi)大幅降低血脂水平，而藥物治療需要數(shù)天才能達(dá)到相同的效果[16-17]。Gavva等[18]的研究中報道，用5%的白蛋白作為替換液進(jìn)行了1.2～1.5倍置換量的PE，僅1次PE后，血漿TG平均由2 993 mg/dl降至487 mg/dl，降幅達(dá)84%。

1.4.2 延緩并發(fā)癥進(jìn)展，改善預(yù)后 PE多年前就已在臨床應(yīng)用于治療嚴(yán)重高TG血癥引起的急性胰腺炎[19-21]。急性高TG血癥性胰腺炎(high triglyceride acute pancreatitis，HTG-AP)與其他原因的胰腺炎相比，具有更嚴(yán)重的臨床病程。HTG-AP患者的血脂水平與急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)的嚴(yán)重程度有關(guān)。TG水平降至5.65 mmol/L以下，不但可延緩病情發(fā)展，還可預(yù)防AP復(fù)發(fā)。HTG-AP的治療以較快的速度降低TG水平，以防TG分解產(chǎn)生的游離脂肪酸在短時間內(nèi)通過各種途徑對胰腺造成損傷。HTG-AP患者在較短時間內(nèi)快速降低血清TG水平和清除炎癥因子，可阻斷全身炎性反應(yīng)的進(jìn)一步發(fā)生。

1.4.3 改善血管內(nèi)皮功能 高脂血癥患者存在內(nèi)皮功能受損，內(nèi)皮依賴性血管舒張功能障礙與內(nèi)皮素1/一氧化氮(endothelin1/nitric oxide，ET-1/NO)的平衡失調(diào)密切相關(guān)[22-23]，而PE是一種可明顯改善高脂血癥內(nèi)皮功能障礙的治療手段。高脂血癥患者血漿ET-1升高，NO降低，PE在有效降低血脂的同時使血漿ET-1水平明顯下降，NO輕度升高，可明顯改善內(nèi)皮依賴性舒張功能障礙。治療前后ET-1的差值與肱動脈的反應(yīng)性呈明顯正相關(guān)。此外，高脂血癥引起的內(nèi)皮功能障礙的機(jī)制還與TG脂蛋白和LDL形成氧化LDL的直接內(nèi)皮毒性有關(guān)[24]。PE治療后，雖然降低了HDL-C，但更明顯降低LDL-C，并可阻止銅介導(dǎo)氧化LDL的產(chǎn)生，因而可明顯改善血管內(nèi)皮功能[25]。

1.5 影響PE效力的因素

1.5.1 患者年齡越小PE效力越高 研究表明TG降幅高者年齡較小，用時較短，其原因可能與年輕患者血管條件相對較好，合并其他導(dǎo)致動脈粥樣硬化疾病的概率相對較低，PE治療可達(dá)到的采血速度較高有關(guān)[26]。此外，PE時間較短也降低了體內(nèi)置換過的血液與未經(jīng)置換血液的混合時間，減少了血液重復(fù)置換的量，去除TG的效果更好[27]。

1.5.2 PE越早效力越高 在高TG血癥壞死性胰腺炎患者發(fā)病后應(yīng)立即行PE治療。高TG血癥是急性胰腺炎的已知原因[28]。一旦患者進(jìn)入晚期壞死性胰腺炎，PE的效果十分有限。

1.6 PE的不良反應(yīng)

除由于血漿本身引起的檸檬酸鹽反應(yīng)、過敏反應(yīng)[29-30]，PE的靜脈導(dǎo)管會存在感染和導(dǎo)管血栓風(fēng)險[31]。一項(xiàng)研究顯示，共治療157例患者的694次PE，每位患者接受PE的次數(shù)為1～34次(中位數(shù)為4次)。其中250次(36.0%)PE過程中出現(xiàn)了并發(fā)癥。最常見的不良反應(yīng)有感覺異常(12.7%)、寒戰(zhàn)(10.2%)、蕁麻疹(8.5%)、胸痛(5.9%)、惡心(2.9%)和呼吸困難(2.0%)[32]。

據(jù)報道PE還可導(dǎo)致凝血功能異常[33]。PE術(shù)后可顯著降低血漿循環(huán)凝血因子水平。減少的程度取決于患者和置換液的類型[34]。置換液的類型對凝血有顯著影響，使用5%白蛋白置換液時，手術(shù)結(jié)束纖維蛋白原水平下降高達(dá)80%[35]。

2 DFPP

2.1 DFPP簡介

DFPP是近年在膜式血漿分離技術(shù)上發(fā)展出來的新技術(shù)。選擇外周靜脈作為血管通路，將經(jīng)血漿分離器分離出來的血漿再通過膜孔更小(130～300 A°)的血漿成分分離器，從而去除分子量大的蛋白，留下白蛋白等分子量小的蛋白，再將含有大量白蛋白的血漿成分回輸體內(nèi)[36]。血漿的回輸減少了外源性血漿的使用，DFPP需要的血漿量僅為PE的10%～15%，還可使用白蛋白進(jìn)行替代。DFPP裝置可以利用分離器的孔徑大小來控制血漿蛋白的除去范圍以達(dá)到血漿成分分離的目的。

目前我國DFPP已用于治療200多種疾病。原發(fā)疾病涉及風(fēng)濕免疫、腎臟、肝臟、胰腺、代謝性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及移植術(shù)前等領(lǐng)域。由于DFPP可清除血漿中直徑大于膜孔徑的炎癥因子和大分子脂質(zhì)蛋白等致病因子，也用于治療全身炎癥反應(yīng)綜合征、家族性高脂血癥、重癥胰腺炎、多器官功能障礙綜合征等疾病。對于家族性高脂血癥及高脂血癥性急性胰腺炎患者，經(jīng)DFPP治療后對LDL-C、TC的清除有明顯的療效[37-38]。

2.2 DFPP的作用

這項(xiàng)技術(shù)需要一個中空纖維過濾器來分離血漿和血細(xì)胞(初級血漿分離)。血漿通過第二個中空纖維過濾器，對分子量低于50 000～100 000 Da的顆粒具有通透性，允許HDL-C、白蛋白和較小的免疫球蛋白通過，而保留LDL-C、脂蛋白(a)和乳糜微粒及較大的免疫球蛋白(如IgM)。DFPP血液凈化療法治療1次僅需3 h左右，血脂即可下降60%～80%[38]，序貫藥物維持治療降脂效果顯著。由于DFPP的膜過濾飽和現(xiàn)象，對于極高的TG血癥，DFPP的清除率會比PE稍低[39]。但PE中HDL-C和一些重要蛋白(如白蛋白)的丟失更常見，這可能引起的脂代謝紊亂和低白蛋白血癥問題可在DFPP時有效避免。DFPP過濾的血漿可輸回給患者，不需要額外外源性血漿，可極大降低不良反應(yīng)。

2.3 影響DFPP的因素

DFPP治療是高脂血癥患者在一次療程中清除血漿脂質(zhì)和酶的有效方法。研究表明，降低DFPP后90 min跨膜壓力(transmembrane pressure，TMP)水平以及縮短血漿分離時間可以提高TG的清除率[13]。較高的血液和血漿流速、較高的血漿處理量和較低的TMP與較好的TG清除率相關(guān)。其中，TMP的變化與TG的清除率密切相關(guān)。

此外，高的全血粘度是低效血液分離的一個重要的先兆因素[39]。全血粘度可在開始脂質(zhì)過濾之前進(jìn)行評估，而血流量、血漿流量和TMP是技術(shù)參數(shù)，在分離過程中進(jìn)行測量。血液粘度可通過紅細(xì)胞壓積、總蛋白、脂質(zhì)、溫度和血管切變率來評估。血液粘度影響了PE過程中的TMP，在接受DFPP治療的患者中，高粘度增加了PE過程中的TMP，降低了TG的去除效率[39]。

2.4 DFPP的不良反應(yīng)

除了由于靜脈通路引起的血管損傷和感染等，低血壓是最常見的不良反應(yīng)，經(jīng)減慢流量或輸入生理鹽水后此種不良反應(yīng)會得到緩解[35]。

3 小結(jié)

綜上所述，兩種血液凈化方式各有優(yōu)缺點(diǎn)。PE操作相對簡單，但需補(bǔ)充大量血漿；DFPP補(bǔ)充血漿量少，但操作相對復(fù)雜且易受血漿流量和TMP影響。目前研究表明，PE的降脂率更高，可能是DFPP過程中含有TG的脂蛋白水平過高導(dǎo)致血漿分離器膜過飽和所致。PE可能更適合于重度高TG血癥的初始治療。盡管血液凈化在快速降低TG方面比藥物療法更有效，但也會有血漿輸注導(dǎo)致的感染、過敏反應(yīng)和置入中心靜脈通路引起的血管損傷等不良反應(yīng)。目前，PE和DFPP的理論和益處已被許多臨床研究所證實(shí)，但高脂血癥患者的PE療法尚未得到全面推廣，多數(shù)研究僅用于治療嚴(yán)重的高脂血癥性胰腺炎和家族性高膽固醇血癥。由于受到各地方醫(yī)院經(jīng)濟(jì)和技術(shù)水平的限制，大部分PE治療高脂血癥的臨床應(yīng)用為小樣本研究，有待前瞻性、隨機(jī)對照及設(shè)計完善的多中心研究考證。因此，開始PE治療前應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的風(fēng)險評估，根據(jù)患者的病情選擇合適的快速降脂方法。

利益沖突：無