血清游離脂肪酸與心血管疾病相關(guān)性研究進(jìn)展

張雁凌 席建軍 曹中朝

010050 呼和浩特，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科(張雁凌、席建軍)，老年醫(yī)學(xué)科(曹中朝)

隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展及人們生活水平的改變，心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)已成為全球范圍的重大公共衛(wèi)生問題，據(jù)《中國心血管健康與疾病報告2020》報道[1]，我國CVD現(xiàn)患人數(shù)2.9億，并預(yù)計在未來10年人數(shù)將持續(xù)增長，CVD死亡率居首位，高于腫瘤及其他疾病，中國CVD負(fù)擔(dān)日漸加重，CVD的防治始終是中國乃至全世界研究的重大課題。游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)又稱非酯化脂肪酸，除了是機(jī)體重要的能量來源外，其代謝產(chǎn)物也可參與機(jī)體多項生理功能的調(diào)節(jié)。大量研究表明，當(dāng)體內(nèi)血清FFA長期處于高水平狀態(tài)，會導(dǎo)致脂質(zhì)異位沉積，通過脂毒性作用于內(nèi)分泌、心血管、消化、免疫等多個系統(tǒng)，可以造成機(jī)體組織器官功能結(jié)構(gòu)的損傷。而FFA對CVD的作用也日益被人們所重視，在一項包括1 221例瑞典老年男性的前瞻性隊列研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)FA水平升高與CVD死亡風(fēng)險顯著相關(guān)[2]。因此研究FFA與CVD的相關(guān)性具有重要意義，本文就此課題的研究進(jìn)展做一綜述。

1 FFA生物學(xué)特性

1.1 FFA參與脂肪代謝過程

生理情況下，F(xiàn)FA是脂肪代謝中間產(chǎn)物，正常情況下只占血清中總脂肪酸的5%～10%。當(dāng)機(jī)體需要能量增加時，儲存在脂肪細(xì)胞中的中性脂肪在相關(guān)酶的作用下不斷分解為FFA，F(xiàn)FA通過被動擴(kuò)散和肉毒堿酯酰轉(zhuǎn)移酶1等酶介導(dǎo)兩種方式進(jìn)入線粒體進(jìn)行β氧化，被肝臟、肌肉、心臟等機(jī)體組織利用，多余的FFA則再次酯化為三酰甘油(triglyceride，TG)儲存。而血清中FFA濃度反映了機(jī)體釋放和攝取FFA的代謝平衡狀態(tài)。由此可見，F(xiàn)FA在脂肪代謝中起到樞紐作用，它比TG和總膽固醇更能敏感的反應(yīng)機(jī)體的脂肪代謝變化。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)脂肪代謝異常，脂解增加、FFA生成增多、FFA氧化障礙、FFA再酯化減弱，其濃度就會超過正常水平上限，導(dǎo)致高FFA血癥。除了與向心性肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病、高血壓等代謝性疾病相關(guān)，高FFA血癥可能還和動脈粥樣硬化、心律失常、冠心病、惡性腫瘤以及風(fēng)濕免疫性疾病具有相關(guān)性。因此，與其他血脂指標(biāo)相比較，血清FFA除了能夠反映出機(jī)體的代謝情況，還能較早的反映機(jī)體的病理狀態(tài)。

1.2 高FFA血癥與脂質(zhì)異位沉積

長期以來，人們一直認(rèn)為只有脂肪組織才能發(fā)生能源物質(zhì)TG的儲存和脂解，但后來的研究發(fā)現(xiàn)TG也可以在胰腺、肝臟、骨骼肌、心肌等非脂肪細(xì)胞內(nèi)儲存，出現(xiàn)脂質(zhì)的異位沉積。研究證實，脂質(zhì)的異位沉積是由FFA介導(dǎo)發(fā)生的，長期高水平的FFA在非脂肪細(xì)胞內(nèi)代謝增加，代謝產(chǎn)物乙酰輔酶A在能量充足的條件下會轉(zhuǎn)化為丙二酰輔酶A，抑制長鏈酯酰輔酶A繼續(xù)氧化，從而使得FFA被再次酯化，儲存在非脂肪細(xì)胞中，這一過程即為脂質(zhì)在非脂肪細(xì)胞內(nèi)的異位沉積[3]。因此，高FFA血癥引起的心肌異位脂質(zhì)沉積，進(jìn)而導(dǎo)致脂毒性心臟疾病這一假說已逐漸被人們接受。

1.3 FFA的脂毒性作用

FFA除了參與能量代謝外，它的代謝產(chǎn)物還可以參與機(jī)體很多生理功能的調(diào)節(jié)，包括細(xì)胞信號介導(dǎo)、配體轉(zhuǎn)錄因子、組成細(xì)胞膜的基本成分等等。研究證明，當(dāng)機(jī)體發(fā)生高FFA血癥，F(xiàn)FA及其代謝產(chǎn)物可以通過多種途徑使機(jī)體發(fā)生脂毒性損害[4]。當(dāng)血清FFA濃度升高時，可導(dǎo)致介導(dǎo)FFA進(jìn)入線粒體β氧化的酶—肉毒堿酯酰轉(zhuǎn)移酶1的活性下降，大量FFA無法進(jìn)入線粒體，抑制線粒體的氧化利用。因此，F(xiàn)FA在非脂肪組織細(xì)胞內(nèi)大量蓄積。這些FFA一方面可以通過另一種特殊方式進(jìn)入線粒體，產(chǎn)生不能轉(zhuǎn)移出線粒體膜的陰離子，使線粒體內(nèi)部的電梯度被破壞，從而影響呼吸鏈中的電子傳遞，造成線粒體結(jié)構(gòu)和功能的損害。同時高水平的FFA使機(jī)體活性氧(reactive oxygen species，ROS)和活性氮(reactive nitrogen species，RNS)生成增加，細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)衍生物，如二?；视秃蜕窠?jīng)酰胺，也逐漸積累，這些產(chǎn)物直接導(dǎo)致了組織器官的損害[5]。另一方面還有研究顯示，高FFA癥可以通過干擾環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件調(diào)控因子阻遏物(CREM-17X及ICER1)、甾醇調(diào)節(jié)因子結(jié)合蛋白一1c(SREBP.1c)及過氧化物酶增殖物活化受體系統(tǒng)，活化Toll受體，參與蛋白激酶C信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[6]，導(dǎo)致基因表達(dá)異常，引發(fā)炎癥反應(yīng)，改變信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程等造成靶器官的損傷[7]。

2 FFA與CVD傳統(tǒng)危險因素

2.1 肥胖和高脂血癥

一直以來，肥胖和高脂血癥都被認(rèn)為是明確的CVD傳統(tǒng)危險因素。而FFA的代謝紊亂被認(rèn)為是肥胖發(fā)病機(jī)理中的關(guān)鍵因素之一。Isaeva等[8]認(rèn)為，當(dāng)FFA代謝異常導(dǎo)致高FFA血癥時，F(xiàn)FA從脂肪組織向非脂肪組織不平衡運輸，在能量充足的條件下FFA氧化受抑制而發(fā)生再酯化，在非脂肪細(xì)胞內(nèi)發(fā)生脂質(zhì)的異位沉積，從而導(dǎo)致了肥胖，特別是腹型肥胖的發(fā)生。此外，一旦血漿FFA水平升高，它們將抑制胰島素的抗脂解作用，這將進(jìn)一步增加FFA釋放進(jìn)入循環(huán)的速率[9]。FFA在脂肪代謝中具有樞紐作用，F(xiàn)FA與TG等血脂指標(biāo)往往呈現(xiàn)出正相關(guān)性，高FFA血癥通常伴隨著高脂血癥。在Yang等[10]的研究中證實腰圍增高和TG升高組患者的血清FFA水平顯著高于無這兩種并發(fā)癥之一的患者，也顯著增加了CVD發(fā)生的風(fēng)險。

2.2 胰島素抵抗

FFA的代謝異?？捎绊懭竽芰课镔|(zhì)之間的代謝轉(zhuǎn)化，對葡萄糖的代謝影響最為顯著，而葡萄糖代謝紊亂也是CVD的一大危險因素。Boden等[9]發(fā)現(xiàn)人類受試者中，肥胖患者常伴有FFA升高，血清FFA水平升高可增加胰島素抵抗，而降低FFA可改善胰島素抵抗。多年來眾多學(xué)者對FFA與胰島素抵抗的相關(guān)性進(jìn)行了大量的實驗及臨床研究，證實了FFA在胰島素抵抗的形成中確實發(fā)揮重要作用。最早便是由Randle提出的葡萄糖-脂肪酸循環(huán)機(jī)制[11]，即脂肪酸氧化增加抑制葡萄糖糖酵解過程，使細(xì)胞內(nèi)葡萄糖增多。這個過程起初導(dǎo)致代償性胰島素的升高，逐漸進(jìn)展為胰島素抵抗。此外，高水平的FFA代謝產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)衍生物(二?；视秃蜕窠?jīng)酰胺)、ROS、RNS等的積累，線粒體功能及結(jié)構(gòu)的損傷、炎癥的發(fā)生等不但會影響胰島素的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、造成基因表達(dá)的異常，還會直接造成胰島β細(xì)胞的損傷，這些過程均對胰島素抵抗發(fā)揮了重要作用[12]。

2.3 高血壓

高血壓是由多因素導(dǎo)致的、逐漸進(jìn)展的心血管綜合征，其發(fā)病機(jī)理涉及神經(jīng)、內(nèi)分泌、遺傳、免疫等諸多方面，但發(fā)病原因始終沒有明確的定論。近年來，不少國內(nèi)外研究注意到FAA與高血壓之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)高血壓人群的血清FFA平均水平較正常人群升高，并通過統(tǒng)計分析得出FFA是高血壓發(fā)病的獨立危險因素的結(jié)論[13]。目前研究顯示FFA可能是通過以下機(jī)制影響高血壓的發(fā)病及進(jìn)展：(1)增加胰島素抵抗：FFA水平升高可導(dǎo)致葡萄糖代謝紊亂，繼發(fā)高胰島素血癥及胰島素抵抗，使腎臟水鈉重吸收增強(qiáng)，交感神經(jīng)系統(tǒng)活性亢進(jìn)，動脈彈性減弱，從而使血壓升高；(2)激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)：Yasu等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)FA可以誘導(dǎo)脂肪組織中腎素血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)的激活，刺激血管緊張素Ⅱ的分泌，進(jìn)而引起血壓水平的升高，但FFA引起RAS活化進(jìn)而升高血壓的機(jī)制并不十分明確；(3)損害血管內(nèi)皮細(xì)胞功能：調(diào)節(jié)心血管疾病的多種血管活性物質(zhì)主要由內(nèi)皮細(xì)胞生成、激活和釋放，F(xiàn)FA可以通過其脂毒性作用使ROS、RNS產(chǎn)生增加，血管炎癥，氧化應(yīng)激反應(yīng)等影響動脈彈性功能和結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷影響血壓[15]；(4)增強(qiáng)交感神經(jīng)敏感性：FFA通過作用α受體增強(qiáng)交感神經(jīng)敏感性，使血漿兒茶酚胺濃度升高，最終導(dǎo)致高血壓發(fā)病率增高，但其具體機(jī)制未見報道[16]；(5)腎臟損傷：FFA可在血清中與白蛋白結(jié)合，隨白蛋白經(jīng)腎小球濾過，致使基底膜損害，誘導(dǎo)足細(xì)胞凋亡，并伴隨白蛋白被近曲小管重吸收，加重腎小管細(xì)胞內(nèi)脂類聚集，從而造成腎小球及腎小管的損傷[17]，造成腎性水、鈉潴留，增加心排血量，從而升高血壓。

3 FFA與冠心病

隨著人們生活水平的提高，冠心病的發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)逐年增高，關(guān)于其發(fā)病的危險因素也引起人們的廣泛探討。一項16 126例參與者的個體數(shù)據(jù)的薈萃分析表明，單不飽和脂肪酸與冠心病風(fēng)險增加有關(guān)[18]。近年來，國內(nèi)外學(xué)者在臨床研究中以冠狀動脈病變積分(coronary artery score，CAS)衡量冠狀動脈的嚴(yán)重程度，發(fā)現(xiàn)CAS與血清FFA水平呈明顯正相關(guān)，提示FFA可能在冠狀動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展中發(fā)揮作用，F(xiàn)FA可以作為一種新的、有效的危險標(biāo)志物，也可以作為冠心病的新治療靶標(biāo)[10，19]。其作用機(jī)制可能為：高FFA血癥誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生胰島素抵抗，使內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等，損傷血管內(nèi)皮，血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的血管活性物質(zhì)減少，造成冠狀動脈舒張供能障礙[20]。同時，F(xiàn)FA再酯化為TG沉積于冠狀動脈壁上，加之高游離脂肪酸血癥誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生高凝狀態(tài)，更加促使了血栓及冠狀動脈粥樣硬化的形成，最終造成冠狀動脈供血量的減少，以及冠心病的發(fā)生及發(fā)展。

4 FFA與心力衰竭

心力衰竭是各種CVD慢性發(fā)展的終末結(jié)局，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，但心肌代謝異常、能量利用障礙始終是被人們所認(rèn)可的共同作用途徑[21]。總結(jié)國內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果，在基礎(chǔ)性CVD條件下，隨著時間的推移，F(xiàn)FA引起心力衰竭的可能作用機(jī)制如下：(1)心肌供能主要依賴FFA和葡萄糖，當(dāng)FFA水平升高時心肌能量代謝優(yōu)先利用FFA，脂肪酸β氧化供能甚至可高達(dá)80%～90%，細(xì)胞內(nèi)H+濃度升高，引起細(xì)胞內(nèi)Na+、Ca2+超負(fù)荷，細(xì)胞酸中毒，造成心肌細(xì)胞的損傷；(2)高FFA時，心肌FFA氧化障礙，在線粒體內(nèi)產(chǎn)生陰離子，造成電子梯度異常，過多ROS及NOS產(chǎn)生，心肌線粒體功能障礙，脂質(zhì)衍生物逐漸堆積。這些代謝產(chǎn)物可以通過上調(diào) iNOS 的表達(dá)，產(chǎn)生大量 NO，活化炎癥通路，引起心肌細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致心臟收縮功能障礙[22]；(3)Han等[21]通過建立高游離脂肪酸大鼠模型，發(fā)現(xiàn)高FFA水平(長期脂質(zhì)輸注)大鼠可造成心肌胰島素抵抗，在心臟功能障礙的發(fā)展中起重要作用。(4)既往研究檢測到肥胖大鼠心肌血管緊張素Ⅱ水平明顯升高，并且心肌血管緊張素Ⅱ水平與FFA呈明顯正相關(guān)，與心臟收縮、舒張功能呈負(fù)相關(guān)[23]。這提示FFA促使大鼠心肌局部的RAS 被激活，并參與了肥胖致心肌肥大和心功能損害的過程。

5 FFA與心律失常

心律失常是CVD中一組重要的疾病，多并發(fā)于各種器質(zhì)性心臟病。研究發(fā)現(xiàn)[24]，高游離脂肪酸血癥增加了心律失常的發(fā)病率，是心房顫動及各種室性心律失常發(fā)生的重要危險因素，現(xiàn)關(guān)于FFA引起心律失常的作用機(jī)制有：(1)高濃度的FFA發(fā)生氧化應(yīng)激造成心肌細(xì)胞膜損傷，干擾膜穩(wěn)定性，通過抑制Na+-K+-ATP酶，激活K通道，調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞Ca2+負(fù)荷發(fā)揮致心律失常作用[24]。(2)FFA可以提高交感神經(jīng)活性，同時對心肌的抑制作用，會造成心臟舒縮功能障礙，縮短動作電位時長，延長房室傳導(dǎo)時間，誘發(fā)心律失常。(3)FFA促使心肌Toll樣受體和促炎性細(xì)胞因子(白細(xì)胞介素6及腫瘤壞死因子等)病理性增加，誘導(dǎo)其下游信號通路導(dǎo)致心臟電重構(gòu)。

6 結(jié)語與展望

綜上所述，F(xiàn)FA在CVD的發(fā)生及發(fā)展中具有重要意義，多年來關(guān)于其作用機(jī)制的研究眾多，但始終沒有確切的結(jié)論。血清FFA的測定便捷，費用低廉，近年的研究認(rèn)為將FFA作為一項常規(guī)的檢查項目，對于隱匿性高血壓、高血壓早期腎損傷、急性缺血性卒中、急性心肌梗死心梗后惡性心律失常等的發(fā)生均有較高的預(yù)測價值，并在臨床中得到了印證。而針對FFA的治療，在CVD的治療及預(yù)防也成為一個新的靶點[25]。目前臨床中應(yīng)用的脂肪酸β氧化抑制劑曲美他嗪、雷諾嗪等被證實在心絞痛發(fā)生的預(yù)防及改善左心室射血分?jǐn)?shù)中的療效受到了廣泛的肯定。近期研究顯示一些中藥制劑，如地黃寡糖、黃芪多糖等在干預(yù)FFA代謝過程中或?qū)l(fā)揮重要作用，它們在CVD治療中的作用有待進(jìn)一步的研究與探討。

利益沖突：無