高海拔環(huán)境對(duì)心血管系統(tǒng)生理指標(biāo)及疾病的影響

范媛媛，吳岑岑，祖凌云

高海拔環(huán)境的特點(diǎn)為低壓、低氧、低溫、低濕度。隨著海拔升高，氣壓、氣溫和空氣的濕度進(jìn)一步降低，人體可吸入氧濃度亦會(huì)降低。為了適應(yīng)這種高海拔環(huán)境，人體即刻或數(shù)小時(shí)、數(shù)天、數(shù)月內(nèi)啟動(dòng)適應(yīng)機(jī)制加以代償，主要體現(xiàn)為通氣量增加，心輸出量增加，紅細(xì)胞增多，攜氧能力提高及一些代謝方面的改變。研究顯示高海拔環(huán)境對(duì)血壓、心率、心臟結(jié)構(gòu)及功能等產(chǎn)生一過(guò)性或長(zhǎng)期的影響，在合并心力衰竭、冠心病、心律失常、高血壓等心臟疾病的人群中可能更加顯著。

1 高海拔環(huán)境與血壓

進(jìn)入高海拔地區(qū)導(dǎo)致短期血壓升高的證據(jù)是相對(duì)明確的。Rao等[1]發(fā)現(xiàn)在適應(yīng)海拔4000 m 7 d后，健康受試者的收縮壓、舒張壓及平均動(dòng)脈壓均顯著升高。另一研究[2]發(fā)現(xiàn)健康人群進(jìn)入海拔2035 m地區(qū)后進(jìn)行動(dòng)態(tài)血壓顯示全天血壓負(fù)荷顯著升高。Parati等[3]發(fā)現(xiàn)，受試者短期血壓升高的程度與海拔高度呈正相關(guān)，且夜間血壓更為顯著。相似研究[4]也提示健康人群在進(jìn)入高海拔地區(qū)7 d左右，夜間睡眠中血壓的生理性下降幅度明顯減少。然而，關(guān)于長(zhǎng)期居住于高海拔地區(qū)后血壓變化的研究相對(duì)有限。Siques等[5]發(fā)現(xiàn)于高海拔地區(qū)居住12個(gè)月后，年輕受試者血壓持續(xù)高于居住于海平面地區(qū)時(shí)的平均血壓水平。一項(xiàng)Meta分析[6]顯示，長(zhǎng)期居住環(huán)境的海拔高度與血壓水平呈正性線性關(guān)系。高海拔環(huán)境對(duì)血壓影響的可能機(jī)制如下：短時(shí)間進(jìn)入高海拔的低氧環(huán)境后可出現(xiàn)內(nèi)皮依賴性或內(nèi)皮非依賴性全身血管舒張，血壓呈一定程度的下降，數(shù)小時(shí)后低氧血癥刺激位于頸動(dòng)脈體的外周化學(xué)感受器，通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激交感神經(jīng)興奮引起血管收縮，因此進(jìn)入高海波環(huán)境很快出現(xiàn)血壓的持續(xù)性升高[7]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）在高海拔地區(qū)血壓調(diào)節(jié)中的作用有待研究。

2 高海拔環(huán)境與心率

短期進(jìn)入高海拔地區(qū)后，靜息心率及運(yùn)動(dòng)心率升高。Rao團(tuán)隊(duì)[1]發(fā)現(xiàn)健康志愿者從海拔500 m升至3700 m，靜息心率隨之增加20.44 bpm。海拔環(huán)境對(duì)心率產(chǎn)生影響的具體機(jī)制并不明確。部分研究推測(cè)，可能與進(jìn)入高海拔環(huán)境后人體交感神經(jīng)系統(tǒng)激活和兒茶酚胺增加有關(guān)。Mirrakhimov等[8]發(fā)現(xiàn)進(jìn)入高海拔地區(qū)之前服用β受體阻滯劑可有效避免靜息及運(yùn)動(dòng)心率的明顯增加。然而，Siebenmann等[9]結(jié)論則恰恰相反，提前給予普奈洛爾干預(yù)，并未避免低氧環(huán)境中運(yùn)動(dòng)繼發(fā)的心動(dòng)過(guò)速，進(jìn)一步抑制毒蕈堿受體也未能完全終止心動(dòng)過(guò)速。由此猜測(cè)阻滯心臟α受體可能降低低氧環(huán)境下的心率。另外，血漿內(nèi)皮素-1與心肌細(xì)胞中的內(nèi)皮素-1 b型受體結(jié)合后釋放Ca2+，產(chǎn)生正性變力和變時(shí)作用。Goerre等[10]發(fā)現(xiàn)在低氧環(huán)境中，內(nèi)皮素I釋放增加，推測(cè)內(nèi)皮素I可能參與了心率調(diào)節(jié)。長(zhǎng)期居住于高海拔環(huán)境對(duì)于心率的影響證據(jù)稀少且不一致。另一研究[11]顯示長(zhǎng)期居住于高海拔地區(qū)后，運(yùn)動(dòng)時(shí)心率峰值有下降趨勢(shì)。近年來(lái)，人們逐漸關(guān)注進(jìn)入高海拔環(huán)境后心率變異率（HRV）的變化。Karinen[12]和Wolfgang等[13]團(tuán)隊(duì)一致發(fā)現(xiàn)最初短時(shí)間進(jìn)入高海拔環(huán)境后，HRV呈下降趨勢(shì)。然而，長(zhǎng)期暴露高海拔環(huán)境對(duì)HRV的影響缺乏研究證據(jù)。此外，高海拔環(huán)境對(duì)心率的影響并未表現(xiàn)出性別差異。老年人群對(duì)高海拔環(huán)境的適應(yīng)能力下降，心率反應(yīng)較年輕人群略遲鈍。

3 高海拔環(huán)境與心室結(jié)構(gòu)及功能

進(jìn)入高海拔地區(qū)后，左心室的結(jié)構(gòu)及功能會(huì)產(chǎn)生一系列變化，其中比較突出的改變包括：左心室收縮期及舒張期容積減少，舒張功能減低，左心室收縮力和左心室心尖部扭轉(zhuǎn)力增加[14]。Rao等[1]研究發(fā)現(xiàn)139名健康志愿者從海拔500 m進(jìn)入4400 m時(shí)，左室收縮末內(nèi)徑、左室收縮末容積、左室舒張末內(nèi)徑及舒張末容積顯著減小。另一項(xiàng)研究[15]發(fā)現(xiàn)處于極高海拔地區(qū)2周后，左室質(zhì)量出現(xiàn)了與體重下降不成比例的顯著降低。在心臟收縮功能方面，Rao等[1]發(fā)現(xiàn)從海拔500 m升至海拔3700 m時(shí)，左心室射血分?jǐn)?shù)（EF）、心輸出量（CO）、心臟指數(shù)（CI）、每搏輸出量（SV）均有增加。繼續(xù)升至海拔4400 m數(shù)天后，CI、CO及SV較3700 m時(shí)下降，但仍高于海平面基線數(shù)據(jù)。在舒張功能方面：隨著海拔增高，二尖瓣E峰速度進(jìn)行性下降。海拔4400 m時(shí)A峰速度及E/A明顯低于海平面時(shí)。高海拔引起左心室的結(jié)構(gòu)及功能變化的可能機(jī)制如下：①最初兩周內(nèi)低氧環(huán)境導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度激活，進(jìn)而改變左心室肌力。②低氧血癥本身即是左心室改變的重要因素。進(jìn)入高海拔環(huán)境短時(shí)間內(nèi)CO增加可以保證外周組織正常供氧，隨著進(jìn)入高海拔環(huán)境時(shí)間延長(zhǎng)和適應(yīng)機(jī)制的啟動(dòng)，SV逐漸下降，CO恢復(fù)正常水平。③低氧環(huán)境下紅細(xì)胞數(shù)量增多，血容量增加，回心血量增多，CO增加。長(zhǎng)期暴露后，外周組織的再血管化可抵消回心血量的增加，使CO恢復(fù)正常水平。

4 高海拔環(huán)境與心力衰竭

心力衰竭是臨床中多種疾病如肺動(dòng)脈高壓、慢性阻塞性肺病、慢性腎病、冠狀動(dòng)脈性心臟病、貧血及血栓性疾病的合并癥?，F(xiàn)有研究顯示代償期心力衰竭的患者短期進(jìn)入高海拔環(huán)境是相對(duì)安全的，甚至能進(jìn)行輕度的體力活動(dòng)。Agostoni等[16]模擬低氧環(huán)境，對(duì)38例紐約心功能分級(jí)Ⅲ-Ⅳ級(jí)的穩(wěn)定期心力衰竭的患者進(jìn)行心肺測(cè)定，運(yùn)動(dòng)過(guò)程中將吸入氧濃度從21%逐漸降至18%，16%，14%（氧濃度14%相當(dāng)于海拔3000 m）?；颊呔闯霈F(xiàn)心絞痛、心律失?；蛐碾妶D顯示的心肌缺血。然而，海平面地區(qū)運(yùn)動(dòng)耐力受限越顯著的患者，模擬狀態(tài)下特定海拔高度所達(dá)到的最大工作效率下降越顯著。與健康人群相比，具有正?；顒?dòng)耐力的心力衰竭患者在進(jìn)入高海拔環(huán)境后，運(yùn)動(dòng)能力無(wú)明顯下降，但活動(dòng)耐力明顯下降的心力衰竭患者運(yùn)動(dòng)能力則顯著下降。此外，在海平面地區(qū)進(jìn)行中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)時(shí)，一氧化碳彌散量增加最大的患者，在模擬高海拔狀態(tài)下，其運(yùn)動(dòng)量減少最小，提示高海拔地區(qū)運(yùn)動(dòng)耐力與氣體交換的適應(yīng)性密切相關(guān)。Schmid團(tuán)隊(duì)[17]也對(duì)心功能Ⅱ級(jí)的穩(wěn)定期心力衰竭患者在海平面及高海拔地區(qū)的運(yùn)動(dòng)時(shí)生理指標(biāo)進(jìn)行了分別測(cè)定，在海拔3454 m運(yùn)動(dòng)時(shí)的平均VO2峰值較海平面地區(qū)下降22%，除肺動(dòng)脈壓略升高外，其他心臟超聲指標(biāo)未見(jiàn)顯著差異。但對(duì)于有液體潴留、呼吸困難等癥狀的失代償期心力衰竭患者，進(jìn)入高海拔環(huán)境是禁忌的。針對(duì)心力衰竭的很多研究是通過(guò)低氧或者低氣壓模擬高海拔環(huán)境，而非真實(shí)高海拔環(huán)境，且樣本量稀少，受試者基本排除了嚴(yán)重失代償?shù)男牧λソ呒昂喜⒙宰枞苑尾』颊?，因此亟需進(jìn)一步探索。

抗心力衰竭的藥物可能與高海拔適應(yīng)機(jī)制存在相互作用。HIGHCARE團(tuán)隊(duì)[18]發(fā)現(xiàn)，與服用高選擇β1受體阻滯劑的健康志愿者相比，服用非高選擇性的β2受體阻滯劑卡維地洛的患者在高海拔環(huán)境運(yùn)動(dòng)中的峰值通氣量及峰值VO2更低?？赡芘c卡維地洛降低了外周化學(xué)感受器的敏感性有關(guān)。這種效應(yīng)在海平面地區(qū)可能有利，因海平面地區(qū)氧濃度變化不明顯。然而，這種效應(yīng)在高海拔地區(qū)可能會(huì)放大且弊大于利。血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑作為抗心力衰竭的基石藥物，可顯著改善心肌重構(gòu)及遠(yuǎn)期預(yù)后。但在高海拔環(huán)境下，可能會(huì)削弱腎臟產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素的能力，進(jìn)而限制紅細(xì)胞代償性增多和降低血氧承載能力。此外，高海拔地區(qū)使用利尿劑時(shí)應(yīng)考慮脫水及體液潴留的平衡，警惕脫水和電解質(zhì)失衡。

5 高原環(huán)境與心律失常

迄今為止，尚無(wú)研究證實(shí)高海拔環(huán)境暴露與惡性心律失常增加相關(guān)。但高海拔可能增加心源性猝死（SCD）風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)入高海拔地區(qū)后交感神經(jīng)活性增加，血氧飽和度降低，右心室做功增加，細(xì)胞內(nèi)鉀離子跨膜轉(zhuǎn)移，以上因素均可能誘發(fā)心律失常。一項(xiàng)研究對(duì)健康志愿者在高海拔地區(qū)和海平面進(jìn)行的動(dòng)態(tài)心電圖比較分析，輕度海拔高度（1350 m）增加了室性及室上性期前收縮，但室性及室上性期前收縮與持續(xù)性室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)。T波電交替（MTWA）與心源性猝死密切相關(guān)。Gibelli等[19]評(píng)估了8名健康受試者在海平面和高海拔地區(qū)（8150 m）靜息和活動(dòng)過(guò)程中的MTWA，該研究顯示所有受試者在高海拔地區(qū)運(yùn)動(dòng)期間的MTWA測(cè)試均為陰性。因此，在低壓缺氧條件下，健康受試者在運(yùn)動(dòng)期間發(fā)生惡性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)很低。SCD通常繼發(fā)于惡性室性心律失常，是登山者（尤其老年人）的主要死因，即便是中等海拔[20]。高海拔環(huán)境下缺氧、低溫、電解質(zhì)失衡、體重下降和感染可能是致命性心律失常和SCD的潛在因素。因此，不建議合并長(zhǎng)QT綜合征的患者進(jìn)入海拔＞2500 m的地區(qū)。現(xiàn)有研究主要針對(duì)健康受試者，合并心臟疾病患者進(jìn)入高海拔地區(qū)后是否增加心律失常風(fēng)險(xiǎn)尚需進(jìn)一步研究。

6 高原環(huán)境與冠心病

現(xiàn)有研究顯示，穩(wěn)定性冠心病患者短時(shí)間進(jìn)入高海拔環(huán)境并未顯著增加心肌缺血風(fēng)險(xiǎn)。Schmid等[21]對(duì)22例低風(fēng)險(xiǎn)心肌缺血且海平面地區(qū)進(jìn)行CPET顯示正常的患者在海拔3454 m處再行CPET檢查，未顯示心肌缺血。De Vries等[22]在阿空加瓜峰（海拔4200 m）評(píng)估8例有心肌梗死病史的低風(fēng)險(xiǎn)患者和7名健康受試者得出相似結(jié)論。另一項(xiàng)研究[23]觀察到心肌梗死后患者進(jìn)入高海地區(qū)后心律失常的風(fēng)險(xiǎn)并未增加。然而，對(duì)合并不穩(wěn)定型心絞痛的患者，尚缺乏臨床證據(jù)。從機(jī)制上，高海拔環(huán)境可能加重不穩(wěn)定型心絞痛患者的心肌缺血。首先，短時(shí)間進(jìn)入高海拔環(huán)境，動(dòng)脈氧濃度驟減，心輸出量代償性增加，可能導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血氧供需失衡加重。健康人群通過(guò)收縮外周血管減少耗氧量，增加心外膜冠狀動(dòng)脈血流代償。因此，在模擬海拔8000 m以上的健康受試者中進(jìn)行的負(fù)荷心電圖測(cè)試并未發(fā)現(xiàn)心電圖改變。其次，動(dòng)脈粥樣硬化可繼發(fā)動(dòng)脈僵硬度增加和微血管功能障礙，進(jìn)入高海拔環(huán)境后，動(dòng)脈特性進(jìn)一步改變，可能減少舒張期冠狀動(dòng)脈灌注。再次，低氧及應(yīng)激狀態(tài)可能繼發(fā)冠狀動(dòng)脈痙攣及呼吸性堿中毒，可能增加心肌缺血的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于病情穩(wěn)定的患者且在最佳藥物治療下，如具有良好運(yùn)動(dòng)耐受性，到海拔低于3500 m的地區(qū)風(fēng)險(xiǎn)較低。合并穩(wěn)定型冠心病或既往出現(xiàn)不良事件的老年患者應(yīng)在海平面地區(qū)進(jìn)行運(yùn)動(dòng)負(fù)荷測(cè)試。Lo等[24]發(fā)現(xiàn)在海拔1300 m的地區(qū)適應(yīng)1 d可降低不良事件風(fēng)險(xiǎn)，因此，環(huán)境預(yù)適應(yīng)是降低不良心血管事件的關(guān)鍵步驟。有學(xué)者建議無(wú)運(yùn)動(dòng)習(xí)慣的穩(wěn)定型冠心病患者需在進(jìn)入高海拔環(huán)境前預(yù)先行常規(guī)運(yùn)動(dòng)鍛煉。進(jìn)入高海拔環(huán)境后穩(wěn)定型心絞痛和不穩(wěn)定型心絞痛的風(fēng)險(xiǎn)差別主要在于不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。由于相關(guān)證據(jù)匱乏，不建議不穩(wěn)定型心絞痛患者進(jìn)入高海拔地區(qū)。

7 高原環(huán)境與高血壓

與健康人群一致，高血壓患者血壓隨海拔升高而升高。Lang等[4]發(fā)現(xiàn)，高血壓患者在高海拔地區(qū)的運(yùn)動(dòng)血壓升高幅度比健康人群更顯著。輕度高血壓人群的舒張壓變化明顯。值得一提的是，長(zhǎng)期間斷進(jìn)入高海拔地區(qū)并不會(huì)顯著影響血壓水平。Luks等[25]研究表明，高海拔環(huán)境下，高血壓患者的不良事件與健康志愿者相比并未增加，因此中度高血壓并不被認(rèn)為是高海拔地區(qū)旅行的禁忌癥。目前缺乏針對(duì)重度高血壓的研究，因此缺乏相關(guān)證據(jù)及建議。鑒于血壓對(duì)海拔高度的反應(yīng)存在較大個(gè)體差異，即使輕中度高血壓患者也建議在高海拔地區(qū)定期監(jiān)測(cè)。有學(xué)者指出，血壓穩(wěn)定的患者不必在進(jìn)入高海拔地區(qū)改變降壓藥物，如血壓控制不佳，可增加藥物劑量；如需增加其他藥物，推薦α受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑。

8 總結(jié)

盡管現(xiàn)有研究初步闡明高海拔環(huán)境對(duì)人體重要生理指標(biāo)的影響，但具體機(jī)制不清。很多研究是針對(duì)高海拔環(huán)境的模擬實(shí)驗(yàn)，并不能反映其真實(shí)情況。心血管疾病患者進(jìn)入高海拔環(huán)境的研究需擴(kuò)大樣本量，且需真實(shí)的高海拔環(huán)境的暴露，這是未來(lái)的研究方向。此外，慢性心血管疾病患者久居高海拔地區(qū)后的最優(yōu)藥物方案亦值得研究，人們需要更確切、有力的健康建議，以減少高海拔環(huán)境暴露帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。