某三甲醫(yī)院抗腫瘤藥物治療藥物監(jiān)測及個(gè)體化用藥情況分析研究

車仙花 劉慧瑩 李雪征 姜哲

【摘要】目的：調(diào)查某三甲綜合性醫(yī)院使用抗腫瘤藥物的現(xiàn)狀分析，評(píng)價(jià)其開展治療藥物監(jiān)測（TDM）的可行性，提高患者用藥安全性和有效性，為今后臨床合理應(yīng)用抗腫瘤藥物提供參考依據(jù)。方法：回顧性分析該院2018年12月期間使用的抗腫瘤藥物的住院患者病例，經(jīng)醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）選取研究對(duì)象的病歷資料，對(duì)患者的一般情況、臨床診斷、生化檢驗(yàn)、藥品的用法用量等進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果：2018年12月期間使用的抗腫瘤藥物病例中可開展TDM 的病歷共有102例，主要臨床科室包括為腫瘤內(nèi)科、乳腺外科、甲狀腺外科、婦科等。年齡分布以50-70歲為主，占61.8%;70歲以上最少，占8.8%。在可開展TDM 的102例患者中，普遍存在肌酐、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞異常的情況和聯(lián)合用藥種類較多的情況。由于抗腫瘤藥物治療窗窄、毒性大以及藥代動(dòng)力學(xué)差異大的等情況，應(yīng)用TDM技術(shù)可以保障抗腫瘤藥物治療的有效性和安全性，因此我院也該加快開展抗腫瘤藥物TDM項(xiàng)目。結(jié)論：利用TDM技術(shù)指導(dǎo)臨床合理用藥，可以減少不良反應(yīng)發(fā)生率，提高治療效果及優(yōu)化腫瘤藥物個(gè)體化用藥方案具有重要的臨床意義。

【關(guān)鍵詞】治療藥物監(jiān)測;抗腫瘤藥物;個(gè)體化用藥

[中圖分類號(hào)]R979.1[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[ 文章編號(hào) ]2096-5249（2021）21-0061-02

近期發(fā)表的治療藥物監(jiān)測（TDM）工作規(guī)范專家共識(shí)中發(fā)表， TDM 是通過測定患者體內(nèi)的藥物暴露、藥理標(biāo)志物或藥效指標(biāo)，利用定量藥理模型，以藥物治療窗為基準(zhǔn)，制定適合患者的個(gè)體化給藥方案;其核心是個(gè)體化藥物治療。目前開展TDM 的藥品種類有免疫抑制（他克莫司、環(huán)孢素）、抗癲癇藥物（苯巴比妥、卡馬西平、丙戊酸鈉等）、心血管藥物（地高辛）、抗菌藥物、抗腫瘤藥物和精神類藥物等。近年來，隨著對(duì)抗腫瘤藥物的深入研究和化療方案的改進(jìn)，關(guān)于抗腫瘤藥物在體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)、治療效果和藥物不良反應(yīng)（ADR）相關(guān)性的研究受到廣泛關(guān)注[1]。2020年我國制定了《抗腫瘤生物類似藥治療藥物監(jiān)測藥學(xué)專家共識(shí)（2020版 ）》[2]，這表示抗腫瘤藥物 TDM 在臨床應(yīng)用的必要性及迫切性。本文針對(duì)調(diào)查我省某三甲綜合性醫(yī)院抗使用腫瘤藥物的現(xiàn)狀進(jìn)行分析，評(píng)價(jià)開展抗腫瘤藥物的治療藥物監(jiān)測的可行性，從而為臨床提供個(gè)體化給藥方案的參考，提高患者用藥安全性、有效性，最終實(shí)現(xiàn)個(gè)體化藥物治療。

1 資料與方法

1.1研究資料? 2018年 12月期間住院患者使用的抗腫瘤藥物，如氟尿嘧啶、多西他賽、紫杉醇順鉑和甲氨蝶呤等病例中共抽取361例。收集并統(tǒng)計(jì)患者的一般情況、科室分布、臨床診斷、用藥劑量和用藥合理性等相關(guān)信息。

1.2調(diào)查工具及入選標(biāo)準(zhǔn)利用醫(yī)院的HIS 系統(tǒng)查閱病例，收集住院患者用藥的情況進(jìn)行分析。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）住院信息不完整，無法查詢研究所需信息的患者（2）死亡或自愿出院的患者。最終入選符合條件的病例169例。

1.3研究方法采用回顧性分析法，利用醫(yī)院信息系統(tǒng)查閱病歷，收集并分析研究資料及項(xiàng)目，并通過EXCEL 數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與分析。

1.4TDM 等級(jí)評(píng)價(jià)目前，美國用藥指南將TDM 推薦等級(jí)分為“必要、強(qiáng)力推薦、推薦、潛在獲益、待評(píng)估”5個(gè)等級(jí)，對(duì)不同種類藥物實(shí)施TDM 的必要性具有指導(dǎo)意義。隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)顯示TDM 的實(shí)施對(duì)藥物的療效和毒副作用有明顯的改善，且藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究顯示TDM 能夠獲利時(shí)，可將該藥物的TDM 推薦等級(jí)定為“強(qiáng)力推薦”。

2 結(jié)果

2.1患者的基本情況研究對(duì)象的基本情況包括年齡、性別、科室分布，最終入選的患者有102例，年齡以50～70居多，70歲以上的患者較少，女性患者與男性患者比例為1：1.94?；颊咧饕植荚谀[瘤內(nèi)科，其次為乳腺、甲狀腺外科和婦科;其年齡、性別、科室分布詳細(xì)結(jié)果見表1和表2。

2.3藥品用法用量不同藥物的用法用量不同，不同的臨床診斷用法用量均不相同。藥品用法用量詳細(xì)結(jié)果見表3。

3 討論

抗腫瘤藥物具有治療窗窄、毒性相對(duì)較大、在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程個(gè)體差異較大的特點(diǎn)，如在同種抗腫瘤藥物在不同個(gè)體間清除率的差異有的大于50%[1-2]。眾多研究表明，抗腫瘤藥物的血藥濃度與治療效果、ADR之間的關(guān)系密切，如時(shí)間曲線下面積（AUC）與穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）比給藥劑量更有效反映藥效及毒性[3]。由于抗腫瘤藥物存在使用周期長、聯(lián)合用藥種類較多的情況，其心、肝、腎等重要臟器功能出現(xiàn)不同程度的損害，不僅影響了后續(xù)化療時(shí)藥物在體內(nèi)的暴露水平，同時(shí)影響患者的生存質(zhì)量及預(yù)期壽命。因此，臨床上腫瘤患者接受藥物治療時(shí)，應(yīng)用TDM 并及時(shí)調(diào)整用藥方案不僅能能有效降低抗腫瘤的毒副反應(yīng)發(fā)生率，提高臨床治療效果，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化藥物治療。

3.1多西他賽? Minami H[4]等研究發(fā)現(xiàn)，多西他賽藥動(dòng)學(xué)（PK）/藥效學(xué)（PD）參數(shù)是預(yù)測藥物毒性和藥效的重要指標(biāo)，而其PK 在患者個(gè)體間存在較大的個(gè)體差異，因此需定期監(jiān)測血藥濃度，進(jìn)行個(gè)體化藥物治療。我院使用多西他賽的患者中出現(xiàn)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)異常病例數(shù)為39例，其中肌酐值異常的情況較多，其次為中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞異常，詳細(xì)結(jié)果見表4。

3.2紫杉醇紫杉醇的臨床療效和ADR 發(fā)生與穩(wěn)態(tài)血藥濃度和藥物暴露時(shí)間有密切的關(guān)系。通過血藥濃度的監(jiān)測，調(diào)整給藥方案是提高藥物療效和減少ADR 發(fā)生有效方法。進(jìn)行紫杉醇的 TDM，可通過系統(tǒng)評(píng)估前一周期藥物在體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)來指導(dǎo)后續(xù)給藥方案，從而實(shí)現(xiàn)個(gè)體化藥物治療。我院使用紫杉醇的患者中出現(xiàn)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)異常病例數(shù)為14例，其中肌酐值異常的情況較多（共13例），其次為中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞異常，詳細(xì)結(jié)果見表5。

3.3順鉑順鉑在人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)差異大，因此通過定期監(jiān)測TDM 來調(diào)整給藥方案，使血藥濃度長時(shí)期維持在一個(gè)有效濃度范圍之內(nèi)，可以提高順鉑藥物治療效果和減少ADR 發(fā)生[5]。我院使用順鉑的患者中出現(xiàn)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)異常病例數(shù)為31例，其中肌酐值異常的情況較多（共26例），其次為中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞異常，詳細(xì)結(jié)果見表6。

3.4甲氨蝶呤大劑量的甲氨蝶呤在用藥后48h和72h，甲氨蝶呤濃度超過1umol·L-1和 0.1umol·L-1，可稱為排泄延遲，若發(fā)生排泄延遲有可能出現(xiàn)不可逆的ADR， 為了避免嚴(yán)重毒副作用，需定期監(jiān)測甲氨蝶呤的血藥濃度來調(diào)整給藥方案。從而科學(xué)地實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥。我院使用甲氨蝶呤的患者中出現(xiàn)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)異常病例數(shù)為6例，其中肌酐值異常的情況較多，其次為中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞異常，詳細(xì)結(jié)果見表7。

3.1.5氟尿嘧啶氟尿嘧啶因其治療窗范圍較窄、非線性藥動(dòng)學(xué)的消除特征，需要通過TDM 指導(dǎo)進(jìn)行調(diào)整給藥方案。TDM指由于抗腫瘤藥物以及腫瘤患者的特殊性，TDM 在制訂個(gè)體化用藥方案的過程中發(fā)揮了重要作用，同時(shí)也面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。首先，國內(nèi)的抗腫瘤藥物的TDM 研究還更多停留在理論層面，臨床實(shí)踐較少。其次，由于聯(lián)合用藥、治療方案的改變、藥效確定的困難等因素，在很大程度上限制了抗腫瘤藥物監(jiān)測的進(jìn)行?？鼓[瘤藥物TDM 應(yīng)貫穿整個(gè)治療過程，對(duì)患者血藥濃度進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測，尤其在特殊人群的應(yīng)用中，如妊娠期乳腺癌患者用藥、老年腫瘤患者用藥、DPYD基因缺陷型患者應(yīng)用氟尿嘧啶等。抗腫瘤藥物TDM 雖未廣泛應(yīng)用于臨床，相信隨著基礎(chǔ)研究和臨床研究的進(jìn)一步深入、專家共識(shí)和指南的出臺(tái)，TDM將會(huì)應(yīng)用于越來越多的臨床實(shí)踐及為患者制定的個(gè)體化給藥方案，最終會(huì)實(shí)現(xiàn)抗腫瘤藥物臨床治療安全、有效以及個(gè)體化藥物治療。

參考文獻(xiàn)

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作者簡介：車仙花，主管藥師，博士， E-mail： sunhwa128@163.com

通信作者：姜哲（1973.06-），博士，主任藥師，研究方向：藥事管理、臨床藥學(xué)。 E-mail： jiangzhe95@163.com