高危型人乳頭瘤病毒持續(xù)感染的危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

周娟，許慧

（1 右江民族醫(yī)學(xué)院，廣西 百色；2 文山州人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，云南 文山）

0 引言

宮頸癌是常見女性腫瘤中危害女性身心健康最大的生殖系統(tǒng)腫瘤[1]。目前關(guān)于宮頸癌的發(fā)病機(jī)理尚未徹底研究清楚，但大量數(shù)據(jù)表明，高危型人乳頭瘤病毒持續(xù)感染是宮頸上皮內(nèi)瘤變和宮頸癌發(fā)生發(fā)展的主要因素。全世界高危HPV 感染的患病率為10.4%，在一些發(fā)展中國(guó)家可能高達(dá)36.5%。80%女性在一生中都會(huì)感染HPV。大多數(shù)患者呈一過性感染，無任何癥狀和體征，機(jī)體可利用免疫防御清除HPV 病毒，但其中10%-15%的患者病毒持續(xù)感染，高危型HPV 持續(xù)感染10-15 年宮頸從上皮內(nèi)瘤變慢慢發(fā)展為宮頸癌。但是持續(xù)性感染的概念目前尚未達(dá)成一致。目前一般認(rèn)為，同一個(gè)患者間隔半年至一年2 次或2 次以上宮頸 HPV 檢測(cè)結(jié)果提示同一個(gè)型別的感染即可診斷為持續(xù)感染[2]。導(dǎo)致HPV 感染及持續(xù)感染的危險(xiǎn)因素是我們關(guān)注的重點(diǎn)，根據(jù)相關(guān)研究結(jié)果，可能與下列因素有關(guān)，比如吸煙、多性伴侶、初始性生活過早、過度服用避孕藥、自身免疫力低下、內(nèi)分泌紊亂、陰道炎等，本文從HPV 感染的基因型、性生活及婚育史、不良生活習(xí)慣、年齡、陰道微環(huán)境改變、免疫因素等方面對(duì)高危型人乳頭瘤病毒持續(xù)感染的可能危險(xiǎn)因素進(jìn)行探討。

1 病毒因素

HPV 是一組雙股DNA 病毒，根據(jù)DNA 序列數(shù)據(jù)識(shí)別出的超過200 種HPV 類型，顯示出基因組差異，其中約40 余種可感染人類。HPV 高病毒載量是導(dǎo)致其持續(xù)感染的原因之一，第二代雜交捕獲技術(shù)半定量檢測(cè)病毒載量≥1.0pg/ml時(shí)，持續(xù)感染的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。流行病學(xué)顯示，約99%宮頸癌前病變和宮頸癌是由高危型HPV 持續(xù)感染引起，而70%宮頸病變與HPV16、18 型的持續(xù)感染相關(guān)，在中國(guó)可引起84.5%的宮頸癌，占比更高，根據(jù)目前的研究報(bào)道認(rèn)為其是致病性較高的兩個(gè)亞型，而其他一些HPV 型別有地區(qū)、種族、民族等差異性。HPV 亞型不同，病毒載量不同，發(fā)生的宮頸病變概率也不同。研究顯示，HPV16 病毒載量隨疾病嚴(yán)重程度的增加而增加，而HPV18 則不增加。陳雪等研究表明，HPV 亞型不同轉(zhuǎn)陰的時(shí)間不同，轉(zhuǎn)陰時(shí)間最長(zhǎng)的前5 個(gè)亞型分別是16、56、35、18、53 型，其平均轉(zhuǎn)陰時(shí)間均大于14 個(gè)月。而病毒的多重感染的持續(xù)時(shí)間比單一亞型感染時(shí)間長(zhǎng)，病毒自然轉(zhuǎn)陰時(shí)間長(zhǎng)[3]。Rachael Adcock 等的研究發(fā)現(xiàn)HPV 的基因型和病毒載量與宮頸病變相關(guān)，而病毒的多重感染與宮頸病變關(guān)系不大。除了HPV39 和68 外，所有的高危型HPV類型中，隨著病毒載量水平的增加宮頸病變風(fēng)險(xiǎn)增加。HRHPV 病毒載量越高，DNA 復(fù)制就越活躍，機(jī)體免疫更難清除病毒[4]。

2 機(jī)體因素

2.1 性生活及婚育史

研究發(fā)現(xiàn)初次性生活≤20 歲、性伴侶較多以及性生活較頻繁容易對(duì)宮頸造成創(chuàng)傷，在修復(fù)過程中由于陰道菌群、化學(xué)物質(zhì)等因素的刺激，引起宮頸移行帶區(qū)鱗狀上皮化生，為HPV 感染提供了可乘之機(jī)。薛秀娟等發(fā)現(xiàn)性伴侶人數(shù)大于2 個(gè)、初次性行為年齡＜18 歲是HPV 持續(xù)感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而性生活頻率是否與高危型 HPV 持續(xù)感染有關(guān)還不確定[5]。初次性交年齡過小，宮頸防御系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，容易受各種細(xì)菌及病毒的感染。除此之外，人工流產(chǎn)次數(shù)多，導(dǎo)致宮頸損傷，宮頸免疫防御遭到破壞，容易引發(fā)多種宮頸疾病。第一次懷孕年齡大和懷孕次數(shù)多是導(dǎo)致HPV 持續(xù)感染的高危因素，性生活前后清洗外陰能夠減少HPV 持續(xù)感染的風(fēng)險(xiǎn)[6]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，陰道分娩次數(shù)≥4 次的女性比≤1 次的女性感染高危型HPV 風(fēng)險(xiǎn)高出2 倍，可能的原因是每次分娩會(huì)對(duì)女性宮頸造成一定程度的創(chuàng)傷，再加上女性在妊娠期間類固醇激素增加以改變母體免疫系統(tǒng)有助于胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)，免疫力低下，HPV 的清除能力也下降[7]。有研究指出，避孕套的使用可明顯降低HR-HPV 感染的危險(xiǎn)性。其性伴侶使用避孕套避孕的女性中，HPV 感染的風(fēng)險(xiǎn)降低了80%，使用避孕套6 個(gè)月的女性宮頸上皮內(nèi)瘤變清除率升高20%[6]。WHO 國(guó)際癌癥研究會(huì)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，口服5-9 年避孕藥的婦女增加了HR-HPV 感染風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)生宮頸癌的概率明顯增加。

2.2 年齡

年齡是影響高危型人乳頭瘤病毒持續(xù)感染獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。大部分研究表明，HPV 感染年齡呈雙峰分布，國(guó)內(nèi)北京調(diào)查顯示呈30-34 歲和40-44 歲2 個(gè)高峰，而國(guó)外研究顯示分別在20-24 歲、40-49 歲出現(xiàn)高峰。隨著年齡增長(zhǎng)，機(jī)體清除HPV 時(shí)間越長(zhǎng)，持續(xù)感染率越高，特別是≥50 歲年齡組病毒清除平均時(shí)間及中位清除時(shí)間最長(zhǎng)，可能與圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后婦女血液循環(huán)中雌激素水平降低，單核細(xì)胞增生，一些免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)生成減少引起神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫功能失調(diào)有關(guān)。 隨著人們觀念的變化，人們對(duì)性認(rèn)識(shí)逐漸開放，年輕女性中性傳播疾病發(fā)生率升高，高危型HPV 持續(xù)感染發(fā)病率升高。

2.3 不良生活習(xí)慣

2.3.1 吸煙

吸煙不僅會(huì)導(dǎo)致DNA 加合物和鏈斷裂，而且會(huì)獨(dú)立導(dǎo)致HR-HPV 感染的細(xì)胞中病毒載量的增加。同時(shí)誘導(dǎo)E6 和E7 的表達(dá)升高，導(dǎo)致P53 基因突變，從而增加了HPV 感染的持續(xù)性[9]。另一個(gè)方面煙草中的亞硝胺及芳香族碳?xì)浠衔锏戎掳┪镔|(zhì)可破壞細(xì)胞DNA，降低宮頸上皮細(xì)胞免疫防疫功能，增加高危型 HPV 侵襲概率。

2.3.2 飲食

國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果顯示，多吃富含維生素、高纖維的食物，比如青菜、水果、大豆等，可以更好地預(yù)防宮頸癌的發(fā)生。新鮮水果、蔬菜富含的維生素A、C、E 和β-胡蘿卜素等抗氧化成分，可以抑制體內(nèi)合成亞硝基化合物和多環(huán)芳烴類，從而防止腫瘤的發(fā)生。Ding L 等人通過在體外研究不同濃度的葉酸對(duì)未感染HPV 的細(xì)胞和感染HPV16 型細(xì)胞的增殖、凋亡情況，結(jié)果表明隨著葉酸濃度增加細(xì)胞凋亡數(shù)增加，但葉酸與HPV 相互作用的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。楊敏等研究表明HPV 載量及血清葉酸水平會(huì)對(duì)宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅲ級(jí)患者轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生潛在影響，葉酸缺乏以及HPV 載量高與潛在預(yù)后不佳存在關(guān)聯(lián)[10]。古扎努爾阿不都西庫(kù)爾等研究結(jié)果顯示，HPV 陽(yáng)性患者血清中維生素A、維生素D3、葉酸和維生素B12的濃度低于HPV 陰性者，維生素C 可以有效預(yù)防HPV 感染[11]。

2.3.3 陰道微環(huán)境改變

健康婦女陰道內(nèi)微生態(tài)系統(tǒng)是一個(gè)動(dòng)態(tài)且相對(duì)平衡的體系，是以乳桿菌為優(yōu)勢(shì)菌群的50 多種微生物與宿主、環(huán)境相互協(xié)調(diào)、相互制約以維持陰道微生態(tài)平衡。一旦平衡打破，條件致病菌過度生長(zhǎng)，將會(huì)導(dǎo)致各種陰道炎，生殖道持續(xù)感染容易使宮頸的防御屏障受損，使HPV 有可乘之機(jī)，侵入宮頸上皮基底層，使高危型感染持續(xù)。陰道微環(huán)境改變與人乳頭瘤病毒HPV 感染之間存在相互關(guān)系。通過影響乳酸桿菌數(shù)量及產(chǎn)H2O2能力，調(diào)節(jié)陰道微生態(tài)的平衡對(duì)HPV 感染的轉(zhuǎn)陰有一定的用處，調(diào)節(jié)陰道免疫狀態(tài)，從而影響HPV 感染[12]。李宇雄等為分析高危型HPV 感染與女性生殖道常見病原菌的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高危型HPV 感染高危因素與陰道毛滴蟲、假絲酵母菌感染無關(guān)，但與沙眼衣原體、細(xì)菌性陰道病、解脲支原體感染息息相關(guān)[13]。

2.3.4 免疫因素

免疫缺陷是高危型HPV 感染持續(xù)存在的重要因素，抗原耐受、宿主防御不可逆損害、HPV 抗原特異性、效應(yīng)細(xì)胞無法到達(dá)感染中心，導(dǎo)致宮頸上皮HPV 大量表達(dá)E6 和E7 蛋白。機(jī)體感染HPV 后，大多數(shù)可自我防御清除HPV 病毒，如疾病、應(yīng)用免疫抑制劑患者免疫力下降，甚至一些研究表明患者異常的精神狀態(tài)、缺乏休息等均可以引起機(jī)體免疫力下降，使機(jī)體清除HPV 能力下降，使病毒處于持續(xù)感染狀態(tài)。

3 小結(jié)

綜上所述，HPV 持續(xù)感染的因素比較復(fù)雜，病毒載量、性生活及婚育情況、年齡、吸煙、飲食、機(jī)體免疫因素等與高危型HPV 持續(xù)感染息息相關(guān)[14]。需深入了解這些危險(xiǎn)因素，盡量避開這些因素，預(yù)防宮頸HPV 的持續(xù)感染。我們可以從以下幾個(gè)方面來預(yù)防。一是積極宣傳健康保健知識(shí)，有意識(shí)地避免一些引起HPV 感染的高危因素，如延遲第一次性生活時(shí)間、減少懷孕及流產(chǎn)次數(shù)、保持良好的性衛(wèi)生習(xí)慣、不與多人發(fā)生性行為、避免長(zhǎng)期口服避孕藥；選擇避孕套避孕；每年行一次宮頸癌篩查等。二是改善不良生活習(xí)慣：提倡禁煙，并加強(qiáng)對(duì)經(jīng)常暴露在吸煙環(huán)境的女性進(jìn)行宮頸癌篩查；飲食方面多吃新鮮蔬菜、水果、高纖維食物、蛋類等食物，做到均衡飲食；強(qiáng)身健體，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，可以有效預(yù)防HPV 持續(xù)感染的發(fā)生。三是積極治療陰道炎癥及各種宮頸炎癥，勤換洗衣物、床單、被套，注意個(gè)人衛(wèi)生，臨床上陰道分泌物提示細(xì)菌性陰道病、解脲支原體、衣原體感染陽(yáng)性時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)高危型HPV 篩查，有助于早期發(fā)現(xiàn)無癥狀宮頸癌，以便盡早治療。四是注射HPV 疫苗：2016 年ACIP 將HPV 疫苗列入成人免疫接種計(jì)劃中，但只建議26 歲以下成年人使用。近幾年有研究顯示即使有過性生活，感染過HPV，甚至發(fā)生宮頸病變，HPV 疫苗仍可起預(yù)防作用。2019 年12 月份，我國(guó)首批國(guó)產(chǎn)重組雙價(jià)HPV 疫苗上市，適用于9-45 歲，針對(duì)HPV16/18 型。但人們對(duì)宮頸癌疫苗的認(rèn)知度和接受程度偏低，國(guó)家相關(guān)部門應(yīng)積極開展健康教育活動(dòng)，使人們更加深入了解宮頸癌及宮頸癌疫苗相關(guān)知識(shí)，做到預(yù)防為主，早發(fā)現(xiàn)、早治療，才能更好地降低我國(guó)宮頸癌的發(fā)生率。