卡波濟肉瘤臨床治療研究進展

陸飛燕 曾怡 趙麗娟

右江民族醫(yī)學院基礎(chǔ)醫(yī)學院病原生物學與免疫學教研室（廣西百色533000）

卡波濟肉瘤（Kaposi sarcoma，KS）是一種全身性淋巴血管增生性腫瘤，其典型臨床表現(xiàn)為皮膚多發(fā)性斑點、斑塊或結(jié)節(jié)狀病變，可累及粘膜、淋巴結(jié)和內(nèi)臟等器官。KS的發(fā)病主要與致病因子卡波濟肉瘤相關(guān)皰疹病毒（Kaposi sarcoma-associated herpesvirus，KSHV）的流行相關(guān)。KSHV又稱人類皰疹病毒8型，是一種線性雙鏈DNA病毒，于1994年在獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)的卡波濟肉瘤組織中首次被發(fā)現(xiàn)［1］。

KS的發(fā)病呈明顯的地理異質(zhì)性，主要發(fā)生在非洲地區(qū)，尤其是非洲中南部［2］。我國在新疆地區(qū)發(fā)現(xiàn)有病例，流行率在各民族間差異較大。YUAN等［3］報告的新疆漢族和維吾爾族人群中KSHV感染情況，594名研究對象中41.6%被確定為KSHV血清陽性，其中維吾爾族占了59.9%。目前臨床上將卡波濟肉瘤分為四種類型：經(jīng)典型卡波濟肉瘤（Classic Kaposi sarcoma，CKS）、地方型卡波濟肉瘤、醫(yī)源型卡波濟肉瘤和獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)型（AIDS-related Kaposi sarcoma，AIDSKS）［4］。雖然都是由KSHV病毒引起的KS，但各種類型臨床表現(xiàn)各有差異，發(fā)病機制不一致，治療方案有所不同，下面對不同類型KS的臨床治療進行闡述。

1 經(jīng)典型卡波濟肉瘤

經(jīng)典型卡波濟肉瘤（Classic Kaposi sarcoma，CKS）也稱零星型KS，通常表現(xiàn)為皮膚紅紫色斑點、斑塊和結(jié)節(jié)病損。病變較少，常局限于四肢，內(nèi)臟和粘膜病變較罕見［5］，傳播性和侵襲性較低。CKS常見于地中海、東歐和中東地區(qū)的老年人，土耳其一項報告發(fā)現(xiàn)男性較女性多發(fā)［6］。對于經(jīng)典型卡波濟肉瘤的臨床治療，可分為局部治療和全身治療。

1.1 局部治療在CKS中，大多數(shù)患者病變較少，進展慢，多數(shù)患者經(jīng)過局部治療就能達到較好的治療效果。放療在很多疾病中得到了應(yīng)用，在CKS患者身上，尤其在疾病早期階段，患者對放療敏感性高，副作用?。?］。由于臨床表現(xiàn)各不相相同，局部放療的方案也在不斷完善，RUIZ等［8］報告顯示全身性病變CKS患者進行高劑量（HDR）近距離放療治療后，病變局限于下肢，且治療部位的美容效果較好。與外照射治療相比，高劑量近距離放療治療的優(yōu)點可能是能更好地把握劑量和保護病變附近的皮下組織，從而促進治療效果。電化學療法是一種通過電極刺激機體組織，在直流電作用下使腫瘤組織發(fā)生改變而達到治療目的的方法，早已有報道應(yīng)用于老年人頸部癌的治療［9］。電化學療法在治療皮膚和皮下卡波濟肉瘤病變上具有良好的治療效果［10-11］，但是其作用機制尚未明確，可聯(lián)合其在其他腫瘤上取得效果，進一步研究作用機理，為更好地利用電化學療法開辟道路。此外，冷凍療法一般適用于病變很小或位于不同部位的病變，目前已廣泛應(yīng)用于皮膚良惡性腫瘤、疣及一些血管病變的治療。ODYAKMAZ等［12］對CKS患者治療分為5%咪喹莫德乳膏組和冷凍療法組，經(jīng)12周治療后兩個實驗組治療均有效，但對于結(jié)節(jié)性病變，冷凍治療似乎比咪喹莫德乳膏更有效。因此，CKS患者一般病變局限，通過局部治療大部分患者可取得良好的效果。

1.2 全身治療局部治療僅對局部病變有一定療效，有部分患者癥狀繼續(xù)發(fā)展，導致局部治療效果不明顯。對于局部治療效果不佳或者疾病有進展為內(nèi)臟病變、繼發(fā)淋巴水腫等時，可使用全身化療。

全身化療是臨床治療腫瘤最常用的治療方法，臨床針對CKS患者常用的化療藥有長春新堿（BV）和紫杉醇（PTX），治療取得良好的效果。PEDUTO等［13］報道的兩名CKS患者接受長春新堿治療后臨床癥狀有所改善，完全緩解后一年未見復發(fā)。而另一位CKS患者，經(jīng)長春新堿化療后復發(fā)，隨后經(jīng)手術(shù)切除局部病變和多柔比星脂質(zhì)體治療后有效。紫杉醇的藥理作用較廣泛，有抗炎、抗氧化、促進腫瘤細胞凋亡等作用，它在卡波濟肉瘤的治療上耐受性較好，在難治性CKS患者治療上可見一定治療效果［14］。在TOURLAKI等［15］回顧性分析顯示，58名經(jīng)典型KS中11名患者接受紫杉醇作為一線治療，47名接受其他治療后用紫杉醇，結(jié)果有53名（94.6%）患者達到部分或完全緩解。紫杉醇作為中醫(yī)藥中的明星藥物，在抗腫瘤方面具有較大潛力，這為研究者們提供了一個具有前景的研究方向。干擾素具有特異性，具有廣譜抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)三大功能，治療副作用小，有病例顯示，對于CKS患者可用低劑量α干擾素治療［16］。總的來說，經(jīng)典型卡波濟肉瘤病變常較局限，進展慢，經(jīng)過簡單的局部治療或全身化療大部分患者可取得較好的治療效果。

2 地方型卡波濟肉瘤

地方型卡波濟肉瘤為艾滋病毒（HIV）陰性的KS，主要發(fā)生在非洲地區(qū)，兒童多見，侵襲性較強。在兒童中主要表現(xiàn)為廣泛性淋巴結(jié)病變，常累及內(nèi)臟器官［17］。對于地方型KS，如果不及時治療，特別是患有淋巴結(jié)病變的兒童，則會出現(xiàn)嚴重的臨床病變，甚至死亡。

在艾滋病毒出現(xiàn)前幾十年，就有描述兒童特有的卡波濟肉瘤，起源于中非和東非［18］。因為病例數(shù)較罕見，且隨著非洲地區(qū)HIV感染率的驚人上升，大多關(guān)注兒童感染的HIV相關(guān)型KS，對非洲地方性卡波濟肉瘤的報道較少見［19-20］。其中，ELMALLAWANYNK等［21］回顧性研究了20名被診斷為HIV陰性的地方性KS患者病歷，患者治療方案不一，根據(jù)病情依次開展不同化療方案，一線化療是博來霉素和長春新堿（BV）的聯(lián)合治療；復發(fā)/難治性疾病患者接受二線化療：阿霉素聯(lián)合BV，三線化療方案則使用紫杉醇。治療后結(jié)果顯示13名患者（65%）存活，其中9例（45%）達到完全緩解，3例（15%）病情穩(wěn)定，1例復發(fā)后仍繼續(xù)接受化療。非洲是一個HIV和KSHV流行地區(qū)，兒童和青少年有患地方型KS和AIDS-KS的高風險。為更好地進行疾病的臨床和生物學比較，系統(tǒng)描述地方性兒童疾病的治療，應(yīng)完善兒童地方型KS和AIDS-KS相關(guān)數(shù)據(jù)分析，這將利于把兩者區(qū)分并針對性治療，對于提高整體療效至關(guān)重要。

3 醫(yī)源型卡波濟肉瘤

醫(yī)源型卡波濟肉瘤被認為是一種自身免疫性疾病，常發(fā)生在免疫抑制治療的背景下，移植受者最常見的并發(fā)癌癥類型中，卡波濟肉瘤排在第三位。其原因可能是機體在免疫抑制狀態(tài)下，KSHV被重新激活，并通過抑制p53等而發(fā)揮其致癌作用，也可能與利妥昔單抗為基礎(chǔ)的細胞毒性治療有關(guān)［22-23］。該類型常表現(xiàn)為皮膚損傷，可有淋巴結(jié)和內(nèi)臟器官病變，侵襲性較強，發(fā)展快，死亡率高。

由于發(fā)生發(fā)展與免疫抑制水平相關(guān)，大部分患者通過減少免疫抑制劑劑量或停止使用后癥狀可得到緩解［24］。DELYON等［25］回顧性研究137位醫(yī)源型KS，患者經(jīng)過減少免疫抑制劑的劑量或停藥后觀察顯示83%的患者在治療六個月時有反應(yīng)，同時發(fā)現(xiàn)無內(nèi)臟受累的患者（47%）比有內(nèi)臟疾病的患者（30%）更易達到完全緩解狀態(tài)。減少或停止免疫抑制劑治療可能給患者原有疾病可乘之機，因此需要對原發(fā)病進行維持治療。有研究證明，通過控制免疫抑制劑劑量，同時進行放射治療可以有效緩解病變，防止疾病發(fā)展［22］。對于部分患者來說，在小劑量免疫抑制劑維持治療基礎(chǔ)上輔以聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素或紫杉醇化療可達到良好效果［26-27］。而BASU等［28］報告的患者經(jīng)過依維莫司治療效果不佳，加入來氟米特治療后癥狀完全消失。既然免疫抑制劑的使用是醫(yī)源性KS的高風險因素，然而不同的抑制劑可能因為作用機制不一致，引起的效果會有所不同。TUNCER等［29］報道通過減少免疫抑制劑強的松劑量，他克莫司轉(zhuǎn)為m-TOR抑制劑雷帕霉素治療，同時對可見局部病變進行冷凍治療，最終病變消退。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑轉(zhuǎn)向m-TOR抑制劑治療有效，說明了m-TOR抑制劑可能不會導致惡化，但需要進一步的研究來探討m-TOR抑制劑在其中的作用機制，這將有利于研究使用適合的抑制劑而避免KS的發(fā)生。

因此，對于醫(yī)源型卡波濟肉瘤的治療目前基于三個方面：減少免疫抑制、轉(zhuǎn)化為m-TOR抑制劑和聯(lián)合化療?？紤]到移植器官排斥反應(yīng)風險的同時，應(yīng)盡可能降低免疫抑制劑的水平，同時要注意維持治療，防止原發(fā)病的進展。

4 獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)型卡波濟肉瘤

獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)型卡波濟肉瘤（AIDS-KS）是HIV感染者中常見的并發(fā)性惡性腫瘤，侵襲性強且易傳播，也稱為流行性卡波濟肉瘤。病變常累及全身，可出現(xiàn)水腫，進展快，病情復雜，是最難治療的類型。在接受逆轉(zhuǎn)錄病毒治療患者中，與沒有AIDS-KS的患者相比，AIDS-KS患者更容易失訪，并且死亡率更高［30］。雖然全球AIDS-KS的發(fā)病率和死亡率有所下降，但在HIV仍然流行的今天，AIDS-KS的預(yù)防和治療仍然面臨巨大挑戰(zhàn)。不僅是患者本身，對于家庭經(jīng)濟、HIV照顧者等來說也是極大的挑戰(zhàn)［31］。

4.1 局部治療在CART出現(xiàn)之前，AIDS-KS主要是運用局部治療，如手術(shù)切除、病變內(nèi)放射治療等。但該類型易擴散，局部治療對全身性病變并不能起到良好的治療作用，且長期放射治療可能引起局部毒性，目前應(yīng)用較少。

4.2 抗病毒治療AIDS-KS的特點是HIV和KSHV雙陽性，因此抗病毒治療不免成為臨床治療的方案之一。一般的抗皰疹病毒藥物有阿昔洛韋、更昔洛韋、DNA聚合酶抑制劑等［32］，而這些藥物并不能對KSHV起作用，也不太可能有效對抗已形成的腫瘤病變，在KSHV相關(guān)惡性腫瘤中顯示出不一致的效果［33］。AIDS-KS患者為HIV陽性，針對性使用高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）取得了很大進展。YEAK等［34］報告的一位AIDS-KS病例僅接受HAART治療后好轉(zhuǎn)。這可能是通過抗HIV，使并發(fā)癥得到有效控制，而防止疾病的進展?？共《警煼ㄔ谝欢ǔ潭壬辖档土薃IDS-KS的發(fā)病率，提高患者預(yù)后，但終究不能預(yù)防和治愈，因此仍然是一個待研究和完善的治療方案。

4.3 HAART 聯(lián)合其他治療抗病毒治療固然是想從病根上解決問題，但是對于已經(jīng)形成腫瘤的KS，單純抗病毒治療是遠遠不夠的，尤其是對于中晚期AIDS-KS患者，單獨使用HAART不足以抗腫瘤，因此有必要使用其他聯(lián)合治療。有證據(jù)顯示，與單獨接受CART治療相比，CART聯(lián)合化療或放療臨床療效更好，且總生存率較高［35］。目前來看，對于AIDS-KS患者使用吉西他濱、博萊霉素或硫酸長春新堿（ABV）聯(lián)合化療聯(lián)合高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療取得了良好效果［36-37］。在ROHNER等［38］回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，所有AIDS-KS患者在接受CART治療的基礎(chǔ)上，南非的20名患者均接受長春新堿和博來霉素等兩種以上的藥物進行化療，在KS診斷后一年存活率為89%；而馬拉維的17名患者中，大多數(shù)只接受長春新堿單藥治療，診斷后一年存活率僅為66%。另外，聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素（PLD）具有清除率降低，半衰期較長的特點，通過脂質(zhì)體載藥使藥物分布和滯留作用不斷優(yōu)化，對心、腎等器官毒性作用較低，已在治療復發(fā)性卵巢癌上取得良好的效果［39-40］。研究發(fā)現(xiàn)PLD也是AIDS-KS有效藥物之一，在RAMASWAMI等［41］報告顯示聚乙二醇化阿霉素脂質(zhì)體聯(lián)合貝伐單抗對晚期KS具有一定療效。聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合治療是一種較好的治療，取得的效果讓人欣慰，但仍需更多的臨床療效證明，以利于確定更規(guī)范的治療方案。

5 總結(jié)與展望

卡波濟肉瘤（KS）的治療已經(jīng)取得了較大進展，通過局部或全身性治療可達到良好的效果，HAART聯(lián)合放療/化療是治療AIDS-KS的關(guān)鍵。盡管使用HAART聯(lián)合治療的好處是無可爭辯的，但KS的治療并沒有得到根本上的解決。且長期化療對機體其他正常細胞或組織易造成傷害，尤其是AIDS-KS患者機體免疫力低下，更易引起其他并發(fā)癥。另外，大多治療藥物價格昂貴，一些落后的非洲地區(qū)藥物和經(jīng)濟資源有限，這將極大限制了KS患者的診治。KS的治療任重道遠，應(yīng)充分利用中醫(yī)藥抗腫瘤優(yōu)勢、腫瘤免疫治療、免疫檢查點和納米載藥系統(tǒng)等，探索針對病毒復制周期的抗病毒制劑，把研究靶向由病毒激活的細胞過程的藥劑作為重點，這對預(yù)防和治療卡波濟肉瘤至關(guān)重要。