甲狀腺微小乳頭狀癌的臨床特點(diǎn)及診治進(jìn)展

楊劍波

（廣西賀州市人民醫(yī)院，廣西 賀州）

0 引言

甲狀腺癌是一種具有高危害性的惡性腫瘤，而甲狀腺微小乳頭狀癌因診斷率較低，在甲狀腺癌發(fā)病率中占據(jù)了極大的比例，因此，在臨床中對甲狀腺微小乳頭狀癌的診斷與治療顯得極為重要。本文針對甲狀腺微小乳頭狀癌的臨床特點(diǎn)及診治進(jìn)展進(jìn)行分析，現(xiàn)報道如下。

1 甲狀腺癌的發(fā)病因素

甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC）在臨床中具有較高的發(fā)病率，臨床研究中發(fā)現(xiàn)工作、生活環(huán)境的影響，是PTMC 的主要發(fā)病因素[1]。根據(jù)相關(guān)研究表明，電離輻射對人體甲狀腺具有極大的影響。在電離輻射較高的地區(qū)，根據(jù)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，其PTMC 患者的發(fā)病率與常規(guī)地區(qū)相比更高。同時，除了環(huán)境輻射因素外，食物中所產(chǎn)生的輻射同樣也會對人體甲狀腺造成致癌影響。還有相關(guān)報道認(rèn)為，在人們?nèi)粘Ｊ秤玫氖澄镏?，若其中碘含量超?biāo)同樣會引起甲狀腺癌的發(fā)生。而根據(jù)相關(guān)研究人員對PTMC 患者進(jìn)行比對后發(fā)現(xiàn)，該類患者在發(fā)病過程中，極易受到激素水平的影響，同時患者還存在特殊的基因改變的情況發(fā)生，繼而造成微小核糖核酸發(fā)生變化。因此，對于甲狀腺癌患者的發(fā)病因素，可以歸納為4 個方面[2]

1.1 碘與甲狀腺癌

人體日常所需的微量元素中，碘是其中幾種重要的元素之一。當(dāng)人體缺乏碘時，極易導(dǎo)致甲狀腺激素合成出現(xiàn)減少，從而導(dǎo)致促甲狀腺激素（TSH）水平迅速增高，致使甲狀腺濾泡增生，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)甲狀腺腫大的現(xiàn)象發(fā)生。在當(dāng)前對碘與甲狀腺癌的研究中，部分研究人員認(rèn)為碘元素的過量攝入是甲狀腺癌的誘發(fā)因素之一，但當(dāng)前尚未有明確的定論[3]。

1.2 放射線與甲狀腺癌

放射線在人們生活中的接觸率較高，其中X 線照射就是屬于放射線的一種。根據(jù)采用X 線進(jìn)行老鼠實驗，經(jīng)過X 線照射后的實驗鼠其甲狀腺細(xì)胞核會逐漸發(fā)生變形，甲狀腺素合成急劇減少，從而逐漸發(fā)生甲狀腺癌變。此外，另一方面放射線導(dǎo)致甲狀腺遭受破壞而無法產(chǎn)生足夠的內(nèi)分泌素，從而造成TSH 急劇增多，繼而引發(fā)甲狀腺細(xì)胞發(fā)生癌變[4]。

1.3 促甲狀腺激素與甲狀腺癌

通過實驗室研究可以發(fā)現(xiàn)，甲狀腺濾泡高度分化，其擁有聚碘以及合成甲狀腺球蛋白的功效。TSH 通過cAMP 接到型號傳導(dǎo)途徑對甲狀腺濾泡細(xì)胞的生長進(jìn)行調(diào)節(jié)，繼而可能引起甲狀腺細(xì)胞發(fā)生癌變，從而導(dǎo)致血清中TSH 水平急劇升高，誘導(dǎo)人體發(fā)生結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，若其受到TSH 刺激與誘變，則可能導(dǎo)致甲狀腺濾泡狀癌的發(fā)生。但是在當(dāng)前的臨床研究中，還尚未有研究指出TSH 刺激是否會直接導(dǎo)致甲狀腺癌的發(fā)生[5]。

1.4 激素與甲狀腺癌

甲狀腺癌患者的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，女性患者要顯著高于男性患者，因而表明，性激素對甲狀腺癌有著極為密切的關(guān)系。臨床中對分化良好的甲狀腺癌腫瘤大小進(jìn)行比較時發(fā)現(xiàn)，青年患者的甲狀腺腫瘤較成人大，而青年人發(fā)生甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也要早于成人，但其預(yù)后卻好于成人。結(jié)果表明女性10 歲以后發(fā)生甲狀腺癌的幾率明顯增加，因此有研究指出，甲狀腺癌與激素分泌的增加有著十分密切的聯(lián)系[6]。

2 甲狀腺微小乳頭癌的診斷

2.1 超聲檢查

在PTMC 的診斷中，高分辨率頸部超聲是首選的診斷方式，這是一種無創(chuàng)性診斷方式，能檢出≥0.2 cm 的結(jié)節(jié)病灶，進(jìn)行形態(tài)評估，明確病灶部位及數(shù)量，有無被膜外侵犯及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其優(yōu)勢在于能夠不對患者造成創(chuàng)傷的情況下直接獲取甲狀腺圖像，并且價格相對低廉，能夠使大多數(shù)患者接受。甲狀腺微小癌的超聲檢查會有以下特征：形態(tài)不規(guī)則、界限不清晰、瘤內(nèi)鈣化等。微鈣化灶這一超聲特征，診斷PTMC 的特異性高達(dá)93%[7]。目前認(rèn)為腫瘤＞5 mm 的PTMC具有更強(qiáng)的侵襲力，并與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的超聲檢查會有以下特征：淋巴結(jié)增大、強(qiáng)回聲、伴鈣化灶、囊性改變及周圍血流。其中鈣化灶和周圍血流這一特征的靈敏度和特異性較高，具有重要意義。隨著超聲技術(shù)的不斷發(fā)展，超聲造影以及超聲彈性成像也積極地運(yùn)用到甲狀腺微小癌的診斷活動中，目的是為了來提高甲狀腺微小癌的檢出率。超聲彈性成像更加形象的顯示組織硬度，具有較強(qiáng)的診斷敏感度與準(zhǔn)確性，彈性分級≥3 級診斷甲狀腺惡性結(jié)節(jié)符合率高于一般超聲檢查，分級越高，惡性風(fēng)險越大。在甲狀腺微小癌地診斷過程中，因其較高的精度與敏感度，極大程度地提高了惡性瘤的診斷率，且超聲彈性成像的診斷率與病理診斷相比，吻合率高達(dá)93%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于常規(guī)超聲檢查。有研究表明，直徑≤5 mm 的PTM 的診斷率高于（TI-RADS 分級）[8]。彈性分級4～5 級的質(zhì)硬PTMC 發(fā)生侵犯包膜及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高[9]。

超聲造影技術(shù)是一種功能性成像技術(shù)，通過顯示病灶及周圍血流分布情況提高惡性腫瘤檢出率，它能實現(xiàn)對活體組織器官的無創(chuàng)觀察。超聲造影在甲狀腺微小癌的檢查過程中，具體檢測方式有周邊增強(qiáng)與均勻彌漫增強(qiáng)兩種，甲狀腺微小癌患者造影后，主要呈乏血供表現(xiàn)，多為不均勻低增強(qiáng)、達(dá)峰時間晚、最大灌注強(qiáng)度低等特征，邊界清晰者的占比，遠(yuǎn)低于甲狀腺良性小結(jié)節(jié)患者。同時，超聲造影與常規(guī)超聲檢查配合使用，能有效提高常規(guī)超聲檢查的準(zhǔn)確率，且惡性結(jié)節(jié)的診斷精準(zhǔn)度接近90%。

2.2 病理、分子學(xué)診斷

對PTMC 的病理診斷中，可分為細(xì)胞學(xué)診斷、分子標(biāo)志物診斷以及快速冷凍病理診斷。超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)診斷是診斷甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)敏感度及特異度最高的方法，是甲狀腺癌術(shù)前診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，在PTMC 診斷中也有較高的診斷價值。通過對患者病灶進(jìn)行穿刺，對患者病灶細(xì)胞進(jìn)行提取，并對其進(jìn)行檢驗與觀察，對患者是否患有PTMC 進(jìn)行判斷。但是在臨床研究中表明，患者病灶的位置、大小等因素會對細(xì)胞學(xué)診斷的結(jié)果造成較大影響，其中對＜5 mm 的結(jié)節(jié)有一定局限性。同時細(xì)胞學(xué)診斷對臨床操作影響較大，因此會對診斷的準(zhǔn)確率會造成較大影響。2016 年我國專家共識推薦，為進(jìn)一步確診PTMC，可采取超聲引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺活檢。

分子標(biāo)志物診斷是對PTMC 診斷中準(zhǔn)確性較高的一種診斷方式，對于細(xì)針穿刺活檢術(shù)不能確診的甲狀腺結(jié)節(jié)聯(lián)合分子標(biāo)志物監(jiān)測能提高診斷率。臨床中認(rèn)為，基因突變是PTMC 轉(zhuǎn)移以及復(fù)發(fā)的主要因素，在PTMC 中90% 以上BRAF 基因突變?yōu)锽RAFV600E，一定程度上造成了PTMC的侵襲性，這種檢驗主要對患者基因的突變情況進(jìn)行診斷。V600E 基因突變在PTMC 診斷中具有較高特異性和陽性率，甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)針穿刺聯(lián)合BRAFV600E 檢測可提高甲狀腺微小乳頭狀癌的診斷準(zhǔn)確率[10]。還有部分學(xué)者認(rèn)為，符合以下3種情況的腫瘤具有高侵襲及高復(fù)發(fā)風(fēng)險：①BRAFV600E 合并不良的臨床病理特征。②TERT 基因突變（單獨(dú)或合并BRAF基因突變）。③P53 基因突變[11]對患者進(jìn)行分子病理診斷，能夠提高對患者診斷的準(zhǔn)確率，增加對患者的診斷經(jīng)驗。

快速冷凍病理診斷是一種術(shù)中診斷方式。在完成對患者病灶手術(shù)切除后，需要對患者病灶進(jìn)行切片與冷凍，同時對其進(jìn)行病理觀察，完成對患者病灶組織的診斷，從而提高對患者的診斷價值。但是這種診斷方式具有較大的壓力，對檢測結(jié)果準(zhǔn)確性還存在著一定的不足，嚴(yán)重依賴醫(yī)生對該病的臨床經(jīng)驗[12]。

3 甲狀腺微小乳頭狀癌的治療

3.1 手術(shù)治療

PTMC 的臨床治療中，手術(shù)治療是主要措施，甲狀腺微小乳頭狀癌的手術(shù)治療，主要對區(qū)域淋巴結(jié)與甲狀腺原發(fā)灶進(jìn)行處理?，F(xiàn)階段，有些學(xué)者認(rèn)為，甲狀腺微小癌就是甲狀腺癌癥的早期癥狀，如果任由其持續(xù)發(fā)展，對患者的傷害是巨大的，情況嚴(yán)重的話可能造成患者的死亡。而另一種聲音表示，絕大多數(shù)的甲狀腺微小癌是一種沒有威脅性的癌癥，它們可以始終保持著微小的狀態(tài)，能與人體長期共存。兩種說法都以科學(xué)為依據(jù)，所有癌癥晚期的患者，都從微小的病變開始，那么，問題的關(guān)鍵就在于：哪些甲狀腺微小腫瘤會對人體產(chǎn)生危害呢？美國梅奧診所的Hay 教授[13]1945 年至2014年的PTMC 手術(shù)病例進(jìn)行隨訪，20 年的復(fù)發(fā)率為6%，40 年的復(fù)發(fā)率為8%，0.3%死于甲狀腺癌。日本東京癌癥研究院教授[14]曾經(jīng)開展過這樣的一組研究調(diào)查活動，針對低危甲狀腺微小癌患者進(jìn)行隨訪研究，報道顯示，不到10%的甲狀腺微小癌患者，在觀察期內(nèi)出現(xiàn)了腫瘤增大的現(xiàn)象，且增大幅度在3 mm 以上。在整體的患者中，大概有將近1% 的患者出現(xiàn)了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且經(jīng)過手術(shù)治療后無復(fù)發(fā)。通過對上述兩組調(diào)查，美國及日本部分學(xué)者，認(rèn)為PTMC 不應(yīng)過度治療，針對低危甲狀腺微小癌患者，最有效的處理措施是隨訪觀察，隨訪觀察的效果要遠(yuǎn)好于手術(shù)治療。2015 年（ATA）指南對＜45 歲，無腺體外侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的低危組PTMC 病人不推薦手術(shù)治療，而采取密切觀察，待腫瘤＞1 cm 或證實有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，采取手術(shù)等積極治療措施。但臨床中發(fā)現(xiàn)PTMC 的表現(xiàn)具有較大差異性，部分PTMC 仍具有高度侵襲性和轉(zhuǎn)移特征。因此，國內(nèi)專家共識建議對診斷明確的PTMC 采取手術(shù)治療[15]。結(jié)合我國的國情及醫(yī)療環(huán)境我們認(rèn)為對于PTMC 的非手術(shù)觀察策略應(yīng)慎重推廣，原因如下：①尚無客觀癥狀能區(qū)分術(shù)前危險分級。②觀察過程可能出現(xiàn)疾病進(jìn)展，錯失治療時機(jī)。③需考慮患者焦慮及心理壓力。

3.2 激素治療

激素治療主要通過術(shù)后甲狀腺激素抑制治療，對患者預(yù)后進(jìn)行改善，從而減少患者術(shù)后的復(fù)發(fā)。該方法在臨床中大多被運(yùn)用于手術(shù)治療后。但是該治療措施對患者有著較大的危害，長期用藥會阻礙患者對鈣質(zhì)的吸收，從而對患者骨骼健康造成較大影響。

3.3 放射性碘治療

這種治療方式在我國臨床中應(yīng)用，并且其治療方式存在著較大的爭議。在對PTMC 患者的臨床研究中表明，PTMC患者病灶極小，因此并未出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及病灶多中心性的患者不存在術(shù)后放射線碘治療指征。但是對于病灶多中心性或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，采用放射線碘治療的治療效果與治療價值較低，因此，該治療措施在我國臨床中運(yùn)用并不廣泛[16]。

4 總結(jié)

綜上所述，PTMC 在臨床中具有較高的發(fā)病率，對患者的生存質(zhì)量造成了嚴(yán)重的影響，因此對PTMC 積極的外科治療是必須的，但可根據(jù)患者病情特點(diǎn),在遵循診療指南基礎(chǔ)上制定個體化的診療方案，避免治療不足及過度治療。如何能在根治的基礎(chǔ)上最大限度地保功能、減損失是我們今后需要重視及解決的問題。