慢性腎臟病并發(fā)腦卒中的研究進(jìn)展

付茂武，單波，楊佳良，張豐麟，展如才

1山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院( 山東省千佛山醫(yī)院)，濟(jì)南 250014；2壽光市人民醫(yī)院

全世界8%～16%的人受慢性腎臟病(CKD)的影響[1]，超過90%的晚期CKD患者需進(jìn)行血液透析(HD)以維持生命。CKD是心腦血管疾病的確定風(fēng)險因素[2]，與一般人群相比，其發(fā)生卒中等心腦血管疾病的幾率更高，病情更嚴(yán)重。文獻(xiàn)報道，晚期CKD患者的卒中發(fā)病率遠(yuǎn)高于普通人群，其中，血液透析患者發(fā)生出血型卒中的預(yù)后較差，病死率達(dá)50%～90%，是CKD患者死亡的常見原因[3]。因此，如何防治CKD患者發(fā)生腦卒中，降低病死率，已成為相關(guān)學(xué)科一個研究重點(diǎn)?，F(xiàn)對慢性腎病并發(fā)腦卒中的風(fēng)險因素、發(fā)病機(jī)制、研究進(jìn)展、治療和預(yù)后等做一綜述。

1 CKD與卒中的關(guān)系

CKD患者的腦血管疾病發(fā)病率高于健康人群，而在晚期透析患者中，其發(fā)生率更高。近來研究表明，CKD與已知傳統(tǒng)心血管危險因素?zé)o關(guān)，是卒中、亞臨床腦血管異常、身體和認(rèn)知功能下降的獨(dú)立危險因素[4]。

低腎小球?yàn)V過率是缺血性和出血性卒中高發(fā)的危險因素。一項(xiàng)對83項(xiàng)研究(超過200萬參與者)的薈萃分析顯示[5]，腎小球?yàn)V過率(GFR)與卒中風(fēng)險呈負(fù)線性關(guān)系，GFR每降低10 mL/(min·1.73 m2)，卒中風(fēng)險增加7%。尿白蛋白與肌酐比值(ACR)增加25 mg/mmol，相關(guān)卒中風(fēng)險增加10%。結(jié)果在各卒中亞型、性別或血管危險因素(高血壓、糖尿病和吸煙)患病率不同的亞型中一致，表明CKD與卒中風(fēng)險之間存在獨(dú)立關(guān)系。

高蛋白尿可增加卒中事件的發(fā)生。在10項(xiàng)隊(duì)列研究(140 231例參與者和3266次中風(fēng)事件)的薈萃分析中[6]，有蛋白尿的參與者卒中的風(fēng)險比無蛋白尿的參與者高71% (95%CI：1.39%～2.10%)。在另一項(xiàng)薈萃分析中[7](46 638例參與者和1479次中風(fēng)事件)發(fā)現(xiàn)，大量蛋白尿患者發(fā)生卒中的風(fēng)險[相對危險度(RR)=2.65,95%CI：2.25～3.14]高于微量蛋白尿患者(RR=1.58,95%CI：1.39～1.80)。

2 CKD對卒中嚴(yán)重程度和預(yù)后的影響

除了增加突發(fā)卒中的風(fēng)險外，CKD還影響缺血性和出血性卒中的初始神經(jīng)系統(tǒng)損害的嚴(yán)重程度和預(yù)后。福岡中風(fēng)登記處心對3 778例首次缺血性卒中患者的多中心研究證實(shí)了這一點(diǎn)[8]。入院時，CKD患者的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分高于無CKD患者。在對可能的混淆因素進(jìn)行調(diào)整后，CKD患者的住院期間神經(jīng)系統(tǒng)惡化的風(fēng)險增加49%、住院病死率增加138%。

對卒中治療的矛盾和限制似乎亦是導(dǎo)致CKD患者卒中結(jié)局較差的部分原因。CKD患者既有高血栓栓塞風(fēng)險，又有高出血風(fēng)險，抗血栓治療的利弊往往難以平衡。

3 腎病腦卒中的病理生理學(xué)假說

腎臟和大腦對血管損傷具有獨(dú)特的敏感性，這兩個器官的微血管調(diào)節(jié)在解剖和功能上相似[9]。近髓腎單位的腎小球入球小動脈和大腦穿通動脈均是小而短的血管，直接起源于大的高壓動脈。它們均以高血流量為特征，并且依賴于局部的自動調(diào)節(jié)，這使得其易受到高血壓、糖尿病和吸煙等傳統(tǒng)心血管危險因素的影響，且危害嚴(yán)重。

3.1 應(yīng)變血管假說 因?yàn)槟I臟和大腦這兩個器官具有相似的、脆弱的微血管調(diào)節(jié)，高血壓血管損傷的應(yīng)變血管假說被認(rèn)為是CKD和卒中之間聯(lián)系的可能機(jī)制[9]。腎臟和大腦均是低血管阻力系統(tǒng)，可通過自動調(diào)節(jié)持續(xù)大容量灌注，從而不管血壓的波動，以確保恒定的血流來維持大腦的灌注壓力和腎臟的GFR。

在腎臟中“應(yīng)變血管”-近髓入球小動脈，最容易受到高血壓損傷，入球小動脈硬化，失去了自身的調(diào)節(jié)能力，導(dǎo)致腎小球性高血壓和硬化、腎功能的進(jìn)行性喪失和全身性高血壓的惡化[10]。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，“應(yīng)變血管”常以穿支動脈的形式存在，與近髓入球小動脈相似，這些穿通動脈亦暴露于高壓下，因此必須將較大的壓力梯度從其母動脈傳輸?shù)侥X組織毛細(xì)血管，與腎小動脈硬化類似，玻璃樣變可能在這些應(yīng)變血管中形成，從而損害大腦的自我調(diào)節(jié)功能，減少大腦的局部血流量，導(dǎo)致這些皮層下穿通動脈供血區(qū)域的缺血性或出血性卒中發(fā)生率增高[11]。

因此，腎臟和大腦中的應(yīng)變血管，它們似乎優(yōu)先受到高血壓的損害，而大動脈的血流動力學(xué)，尤其是動脈硬化會加重這種損害。由于蛋白尿反映近髓入球小動脈遠(yuǎn)端的腎小球損傷，所以蛋白尿也可能是腦小血管損傷的早期跡象。

3.2 Steno假說(內(nèi)皮功能障礙與蛋白尿) 有研究表明，蛋白尿不僅反映了局部的腎臟損害，而且是一種更廣泛的內(nèi)皮功能障礙的生物標(biāo)志物，這種功能障礙與中風(fēng)等血管事件的風(fēng)險增加有關(guān)，這是Steno 假說的基礎(chǔ)[12]。理論最初起源于1型糖尿病患者的蛋白尿，并提出蛋白尿是廣泛血管損傷的標(biāo)志，通過腎小球屏障改變將血管內(nèi)皮功能受損與白蛋白的血管滲漏聯(lián)系起來。認(rèn)為糖尿病患者白蛋白尿的存在和水平有差異，其心血管風(fēng)險亦有差異，推測參與硫酸肝素蛋白多糖代謝酶的變異基因多態(tài)性可能是造成這些差異的原因。

3.3 血腦屏障破壞和腎小球功能障礙 血腦屏障通透性改變、功能障礙在急、慢性腦血管疾病中均有重要作用，其導(dǎo)致液體、蛋白質(zhì)和其他血漿成分的毒性滲出，讓其進(jìn)入血管周圍組織，從而導(dǎo)致組織水腫、小動脈硬化、腦血管舒張和氧合功能受損，從而導(dǎo)致腦功能障礙。毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜、星形細(xì)胞足突和周細(xì)胞形成血腦屏障，用來限制血源性物質(zhì)進(jìn)入大腦。在腎臟中，腎小球?yàn)V過屏障由內(nèi)皮細(xì)胞、腎小球基底膜和足細(xì)胞組成，其主要根據(jù)分子的大小來限制分子的過濾，從而確定等離子體超濾的組成。由于血腦屏障和腎小球屏障具有類似的緊密連接復(fù)合體的結(jié)構(gòu)特征，它們可能具有類似的對破壞機(jī)制的易感性，如低灌注、缺血和炎癥刺激[13]。

4 CKD腦卒中的危險因素

非傳統(tǒng)的CKD相關(guān)危險因素可通過觸發(fā)血管損傷和內(nèi)皮功能障礙而促進(jìn)腦血管損傷。這些因素包括慢性炎癥、內(nèi)皮功能障礙、尿毒癥、貧血和礦物質(zhì)骨骼疾病。

4.1 終末期腎病(CKD5期) 高濃度的尿素水平可通過一種稱為氨基甲酰化的反應(yīng)直接增加CKD患者的卒中風(fēng)險，即尿素解離形成氰酸鹽，而氰酸鹽又與蛋白質(zhì)和游離氨基酸發(fā)生不可逆的反應(yīng)[14]。腸道微生物群可能是一種潛在的尿毒素來源[15]。在CKD動物模型中，因?yàn)榻Y(jié)腸黏膜緊密連接蛋白claudin-1、occludin和ZO-1的大量減少，腸上皮屏障被破壞，導(dǎo)致腸道細(xì)菌毒素進(jìn)入體循環(huán)，這種腸道毒素的易位可能會促進(jìn)全身炎癥和不良的心腦血管疾病。與此理論相一致的是，CKD患者有不同的腸道菌群模式，而尿毒毒素如對甲酚硫酸鹽、吲哚氧基硫酸鹽均來自于這種結(jié)腸菌群。這些尿毒癥毒素的循環(huán)水平升高與CKD5期患者心腦血管疾病發(fā)病率和病死率高風(fēng)險相關(guān)[16]。

CKD5期患者的血小板功能障礙亦可能增加晚期患者出血性卒中的風(fēng)險。CKD中血小板功能受損的機(jī)制包括血小板黏附性受損、血小板內(nèi)皮相互作用異常、血小板激動劑(ADP和血清素)及其抑制劑(環(huán)腺苷酸單磷酸 cAMP)不平衡，導(dǎo)致活化缺陷。血小板細(xì)胞骨架蛋白也有缺陷，可能損害運(yùn)動和分泌功能，血小板受體糖蛋白GPⅡb/Ⅲa的Willebrand因子和纖維蛋白原在尿毒癥時減少，導(dǎo)致血小板與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附受損，從而促進(jìn)了出血性卒中的發(fā)生。

4.2 氧化應(yīng)激和慢性炎癥 腎臟是抗氧化酶最重要的來源之一，如谷胱甘肽過氧化物酶，因此，促氧化劑水平隨著CKD的增加而增加。有心腦血管疾病的慢性腎病患者與無心腦血管疾病的慢性腎病患者相比，丙二醛(氧化應(yīng)激的生物標(biāo)志物)水平顯著升高，提示氧化應(yīng)激增強(qiáng)了慢性腎病患者的動脈粥樣硬化[17]。

常用于治療晚期CKD貧血的鐵療法亦可能導(dǎo)致氧化應(yīng)激。鐵螯合蛋白如轉(zhuǎn)鐵蛋白和鐵蛋白在靜脈注射鐵后過飽和可能導(dǎo)致游離鐵水平升高，從而破壞氧化特性[18]。

CKD通過增強(qiáng)炎癥和血脂異常加速動脈粥樣硬化[19]。炎癥是由對修飾脂蛋白的先天免疫反應(yīng)引發(fā)的，并由對來自低密度脂蛋白載脂蛋白B100蛋白的自身抗原作出反應(yīng)的TH1細(xì)胞維持。此外，CKD患者有較高水平的止血因子，尤其是Ⅷ因子和血管假性血友病因子，此亦可增加他們發(fā)生卒中事件風(fēng)險[20]。

4.3 礦物質(zhì)和骨骼疾病 高磷血癥使晚期CKD復(fù)雜化，通過誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞的成骨表型改變而導(dǎo)致動脈內(nèi)側(cè)鈣化[21]。磷酸鹽平衡是由纖維母細(xì)胞生長因子23 (FGF-23)調(diào)節(jié)的，F(xiàn)GF-23是一種主要由骨組織分泌的蛋白質(zhì)，其信號需要輔受體Klotho的存在[22]。CKD的特點(diǎn)是Klotho缺乏和FGF-23水平升高，這與心腦血管病死率獨(dú)立相關(guān)。

4.4 透析相關(guān)性因素 血液透析患者的自主神經(jīng)功能與一般人群相比，他們的壓力反射敏感值較低，因此在透析超濾過程中較難耐受急性血壓下降[23]。血壓控制在透析患者中更為復(fù)雜，部分研究已將血壓降低與不良結(jié)果聯(lián)系起來，包括病死率的增加，特別是在老年或糖尿病患者，或有心臟病病史的患者。在一項(xiàng)58例血液透析患者研究中，平均動脈壓(MAP)每降低10 mmHg，缺血性事件增加3%[24]。

4.5 遺傳易感性 利用全基因組關(guān)聯(lián)研究得出的多基因模型對三種腎臟性狀的薈萃分析結(jié)果表明，CKD和缺血性卒中之間可能存在多基因相關(guān)性[25]。共享的基因成分可能是特定的中風(fēng)亞型，特別是大動脈粥樣硬化性中風(fēng)。

COL4A1突變已被確定與卒中相關(guān)[26]，COL4A1的錯義突變亦與腎臟疾病有關(guān)，如遺傳性血管病、腎病、動脈瘤和痙攣(HANAC)綜合征。COL4A1突變最近亦被報道為一種潛在的人類常染色體顯性先天性腎臟和尿道異常(CAKUT)的新病因(30歲以下腎臟疾病最常見的病因)[27]。

載脂蛋白E (ApoE) 等位基因 2和 4是腦葉出血的獨(dú)立危險因素,這與已知的淀粉樣蛋白生物學(xué)的關(guān)聯(lián)是一致的。ApoE等位基因變異也是CKD進(jìn)展的危險因素，與糖尿病、高血壓等已確定的CKD危險因素?zé)o關(guān)[28]。

5 CKD腦卒中的治療

美國國家卒中指南(GWTG卒中)登記處分析了急性缺血性卒中靜脈注射rTPA后CKD與主要出血結(jié)局的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)與腎功能正常的患者相比，CKD患者在醫(yī)院病死率更高、出院功能狀態(tài)更差，而這并不是因?yàn)槌鲅拇嬖?，而是與慢性腎病有關(guān)的其他不良因素有關(guān)[29]。所以CKD本身不是成為合格患者靜脈rTPA的禁忌證，特別是從出血風(fēng)險的角度來看。

由于卒中的風(fēng)險大大增加，結(jié)果較差，在這一脆弱的患者群體中，更好地應(yīng)用預(yù)防策略以降低卒中率尤為重要?？刂聘哐獕汉褪褂每寡“逅幬锸穷A(yù)防卒中的主要措施。目前尚未確定控制透析患者高血壓的最佳血壓指標(biāo)，亦無資料推薦一種降壓藥優(yōu)于另一種降壓藥?？刂聘哐獕褐饕峭ㄟ^較長的透析時間，較好地控制細(xì)胞外液來實(shí)現(xiàn)。有學(xué)者認(rèn)為[30]，對于長期血液透析患者，適當(dāng)?shù)淖钚⊥扑]治療時間為4 h。亦有學(xué)者認(rèn)為[31]，每日血液透析而不是每周3次可以降低血壓，從而間接降低卒中的風(fēng)險?？寡“逯委熀涂诜鼓齽┑囊嫣幈仨毰c真實(shí)增加的出血風(fēng)險相平衡，后者在透析患者中最為明顯。在接受華法林預(yù)防房顫的患者中，血管鈣化的風(fēng)險增加，尤其是腦內(nèi)的血管鈣化，導(dǎo)致出血風(fēng)險增高。新型口服抗凝藥(DOACs)與華法林在降低中度CKD患者卒中結(jié)局方面具有同等療效[32]，而DOACs在CKD4期和CKD5期中與在CKD 3期中一樣有效和安全，并且似乎比華法林更有效、更安全[33]。對于有癥狀的、高級別(>70%)頸動脈狹窄的患者，輕中度CKD建議進(jìn)行頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)，以降低隨后的卒中風(fēng)險，但對晚期CKD患者的手術(shù)獲益卻不太清楚。對于CKD出血性卒中患者的手術(shù)干預(yù)效果及采取何種手術(shù)方式，目前仍不明確。不過，有研究表明，微創(chuàng)手術(shù)可能是CKD出血性卒中的有效治療方法。

綜上所述，CKD患者是卒中的高危人群，其發(fā)生卒中的幾率高，預(yù)后差。關(guān)于該類疾病的發(fā)病機(jī)制、治療和預(yù)防研究仍有很廣闊的未知空間。