基于CT圖像的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型鑒別純磨玻璃樣微浸潤(rùn)性腺癌和浸潤(rùn)性腺癌

車(chē)思雨 蔣依寧 韓廣慶 趙文靜 李國(guó)生 李智勇

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院1放射科，2病理科（遼寧大連116011）

由國(guó)際多學(xué)科聯(lián)合發(fā)布的肺腺癌分類(lèi)已被越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)可［1］。微浸潤(rùn)性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）是一種以貼壁生長(zhǎng)方式為主，侵襲范圍0.5 cm的孤立性小腺癌。浸潤(rùn)性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）要求侵襲范圍＞0.5 cm即可。前者僅進(jìn)行亞肺葉切除，術(shù)后5年無(wú)瘤生存率可達(dá)或接近100%［2］，IAC患者宜行肺葉切除術(shù)［3］，其5年無(wú)病生存率40%～85%不等［4-5］。因此，術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測(cè)肺腺癌的病理亞型，制定合理的手術(shù)方案是非常重要的。

純磨玻璃結(jié)節(jié)（pure ground-glass nodules，pGGN）通常具有良性或緩慢轉(zhuǎn)化的趨勢(shì)［6］。但近年來(lái)，越來(lái)越多文獻(xiàn)的報(bào)道證實(shí)pGGNs為IAC［7-8］。定性或定量測(cè)量已用于區(qū)分不同病理類(lèi)型［9-10］，通過(guò)某種單純的影像特征對(duì)pGGNs的評(píng)估仍具有一定的困難。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型現(xiàn)逐步用于醫(yī)療領(lǐng)域并擁有較好的前景，已有文獻(xiàn)證實(shí)了該模型可以預(yù)測(cè)GGN為IAC的可行性［11］。因此，本研究目的是利用薄層CT影像特征并建立神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型鑒別呈現(xiàn)pGGN的MIA和IAC。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收入2015年1月至2018年1月期間于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院薄層CT上呈現(xiàn)為pGGN，經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為單發(fā)MIA 151例、IAC 127例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者術(shù)前2周內(nèi)均行肺部薄層CT掃描，并可在圖像存檔和通訊系統(tǒng)中進(jìn)行評(píng)價(jià)；（2）病灶在肺窗上均為pGGN（窗寬-600 Hu，窗位1 200 Hu），縱隔窗不能顯示實(shí)性成分（窗寬40 Hu，窗位400 Hu）［9］；（3）所有患者術(shù)后均為單發(fā)MIA或IAC；（4）術(shù)前無(wú)放化療者。

1.2 檢查方法所有患者均行16排以上螺旋CT機(jī)平掃和薄層掃描（包括GE和Siemens）?；颊邽檠雠P位，掃描范圍從肺尖到肺底。掃描條件：管電壓120 kV，管電流170～200 mAs，層厚5.0 mm，層間距5.0 mm，矩陣512 × 512，薄層CT采用骨算法重建，層厚1.0～1.5 mm，層間距1.0～1.5 mm。

1.3 圖像分析薄層CT掃描的原始圖像數(shù)據(jù)被傳輸?shù)絀TK-Snap軟件［Version 3.6.0，University of Pennsylvania］［12］。

1.3.1 pGGNs 的影像形態(tài)學(xué)特征pGGNs的影像形態(tài)學(xué)特征包括：形狀（包括類(lèi)圓形和不規(guī)則形）；分葉征（定義為pGGN的輪廓呈多個(gè)弧形凸起，弧形相間為凹入的切跡，形成分葉狀）；空氣支氣管征（定義為pGGN內(nèi)部含氣的支氣管分支影）；胸膜凹陷征（定義為胸膜下病灶牽拉胸膜時(shí)出現(xiàn)的線(xiàn)形、幕狀或喇叭樣陰影）；空泡征（定義為病灶內(nèi)1 ～3 mm的圓形透亮區(qū)）。

1.3.2 pGGNs 的影像定量指標(biāo)（1）最大層面平均CT值（CT-LP）定義為肺窗軸位pGGN面積最大層面的平均CT值。（2）整體平均CT值（CT-W）為病灶所有橫位平面的平均CT值。（3）直徑，以病灶最大橫斷面上的最大徑。（4）體積。（5）質(zhì)量，用平均結(jié)節(jié)密度乘以結(jié)節(jié)體積計(jì)算：

質(zhì)量（g）=體積（cm3）×（CT-W（Hu）+1000）/1000［13］。

采用不規(guī)則曲線(xiàn)形式對(duì)pGGNs的軸位層面進(jìn)行感興趣區(qū)（region of interest，ROI）勾畫(huà)，ROI應(yīng)該包括單一層面內(nèi)pGGN病灶整體的90%以上。當(dāng)病變水平有亞段支氣管血管束和空泡成分時(shí)，我們避免其測(cè)量。然后自動(dòng)計(jì)算體積和衰減值。

1.4 病理分析所有病例術(shù)后均獲得石蠟包埋標(biāo)本，切片厚度4 mm，包括腫瘤最大切面，組織切片使用蘇木精-伊紅染色。所有切面均由2位病理學(xué)教授進(jìn)行研究。當(dāng)有爭(zhēng)議時(shí)，通過(guò)協(xié)商一致的方式解決。所有病例按2015年WHO肺腺癌分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷和分類(lèi)，病理診斷類(lèi)型包括：MIA和IAC［14］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件（SPSS Inc，Chicago，IL，USA）進(jìn)行分析。在所有變量中，正態(tài)分布采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差，非正態(tài)分布采用中位數(shù)。比較MIA組和IAC組的臨床和影像學(xué)特征上的差異性。計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)采用卡方檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的測(cè)量數(shù)據(jù)采用student t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。P ＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以單變量分析中P ＜0.05的變量作為輸入變量及因子建立神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型。通過(guò)MedCalc v19.0.2軟件分析受試者操作特征曲線(xiàn)（Subject operating characteristic，ROC）、計(jì)算并比較受試者工作特征曲線(xiàn)下面積（Area under the curve，AUC）評(píng)估IAC的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1 pGGNs 的基本臨床資料與分析本研究納入278例單發(fā)pGGN患者，其中MIA組151例、IAC組127例。在MIA組中患者年齡（56.64歲）低于IAC組（60.96歲）（P ＜0.001）。性別、吸煙史及病灶位置在這兩組中均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)表1。

2.2 MIA 組與IAC 組影像學(xué)特征分析MIA組中病灶呈類(lèi)圓形多于IAC組（P ＜0.001）。MIA組中病灶的影像形態(tài)征象（分葉征、血管集束征、空氣支氣管征、空泡征和胸膜凹陷征）均少于IAC組（均P ＜0.001）。定量分析中，MIA組的mCT-LP和mCT-W低于IAC組；MIA組在直徑、體積和質(zhì)量均顯著低于IAC組。見(jiàn)表2和圖1-2。

圖1 IAC 患者影像學(xué)特征Fig.1 Imaging characteristic of patients with IAC

圖2 MIA 患者影像學(xué)特征Fig.2 Imaging characteristic of patients with MIA

表1 MIA 組與IAC 組的臨床資料Tab.1 Clinical characteristics between MIA group and IAC group 例（%）

表2 MIA 組與IAC 組之間影像學(xué)特征的差異性比較Tab.2 Comparison of imaging characteristics between MIA group and IAC group

2.3 建立神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型與預(yù)測(cè)效能分析在278例pGGNs中，mCT-LP、mCT-W、病灶直徑、體積和質(zhì)量判定IAC的AUC分別為0.74、0.74、0.71、0.71和0.77（表3、圖3）。將單變量分析中P ＜0.05的變量作為輸入變量和因子建立神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型（圖3）。通過(guò)AUC、總體預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率、敏感度和特異度來(lái)評(píng)估神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的診斷效能，其結(jié)果分別為0.91、81.00%、78.81%和86.61%，見(jiàn)表4。

比較神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型與余定量參數(shù)（mCT-LP、mCT-W、病灶直徑、體積和質(zhì)量）的ROC曲線(xiàn)顯示：前者明顯優(yōu)于后者的預(yù)測(cè)結(jié)果（均P 0.001），見(jiàn)圖4。

3 討論

2015年，WHO［14］以生長(zhǎng)方式作為臨床病理類(lèi)型提出一個(gè)新的分類(lèi)系統(tǒng)，明確了肺腺癌的不同病理類(lèi)型之間異質(zhì)性的不同，手術(shù)治療方案和患者預(yù)后也不盡相同，因此，本研究回顧性分析術(shù)前未經(jīng)治療的278例單發(fā)pGGN，探索利用薄層CT影像學(xué)特征鑒別MIA與IAC，并建立神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型提高其診斷效能。

圖3 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（多層感知器）拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)圖，模型包括1 個(gè)輸入層、1 個(gè)隱藏層和1 個(gè)輸出層Fig.3 Neural network diagram.The model includes an input layer，a hidden layer，and an output layer

表4 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型在驗(yàn)證組中的診斷效能Tab.4 Diagnostic efficiency of neural network model in validation group

圖4 預(yù)測(cè)pGGN 為IAC 的ROC 曲線(xiàn)分析Fig.4 ROC Curve Analysis predicting pGGN as IAC

在本研究中，MIA組患者平均年齡（56.64歲）低于IAC組（60.96歲）（P ＜0.001）。這與WANG等［15］在對(duì)154例3 cm的亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)的研究中發(fā)現(xiàn)MIA的發(fā)病年齡（55.46歲）小于IAC（60.07歲）相一致（P ＜0.05）。性別、吸煙史及病灶位置沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

pGGN的形狀和邊緣是由不同的細(xì)胞增長(zhǎng)速度以及基質(zhì)反應(yīng)聯(lián)合兩者同時(shí)決定的，大多數(shù)MIA呈橢圓形（86.70%）［10］。在本研究中MIA組的病灶呈類(lèi)圓形多于IAC組，與其結(jié)果相似［7，16-17］。同時(shí)，本研究pGGNs的其他影像形態(tài)學(xué)特征（分葉征、血管集束征、空氣支氣管征、空泡征和胸膜凹陷征）在兩組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性，這與以往文獻(xiàn)結(jié)果相仿。同級(jí)支氣管總是與肺動(dòng)脈伴行，當(dāng)pGGNs中出現(xiàn)血管集束征和空氣支氣管征時(shí)，該病灶可能具有較多的血液和氧氣供應(yīng)，可能反應(yīng)腫瘤細(xì)胞的加速生長(zhǎng)及浸潤(rùn)進(jìn)展［18］。病理學(xué)上，空泡征是指小氣道阻塞性擴(kuò)張，多個(gè)破裂的肺泡融合腔及肺組織未被腫瘤組織所占據(jù)。胸膜凹陷征是由于病理改變內(nèi)部的間質(zhì)纖維組織收縮所導(dǎo)致，當(dāng)然與病變位置也有一定的聯(lián)系。

病灶的大小和CT值對(duì)pGGNs的診斷與鑒別有著十分重要的意義。通常認(rèn)為pGGN越大，提示惡性等級(jí)越高。本研究中，MIA組在直徑、體積和質(zhì)量均顯著低于IAC組。ERIGUCHI等［19］利用定量CT直方圖和FDG-PET分析225例c-0/I期肺腺癌發(fā)現(xiàn)IAC組的腫瘤直徑、體積均高于浸潤(rùn)前病變組。MENG等［20］分析145例GGNs亦得出IAC組的腫瘤顯著大于MIA組（12.84 vs.9.05 cm，P ＜0.05）。病灶CT值可以反映沿肺泡間隔生長(zhǎng)的更多腫瘤細(xì)胞，與腫瘤中保留的空氣間隙之間有強(qiáng)烈負(fù)相關(guān)［21］，隨著浸潤(rùn)成分不斷蔓延增長(zhǎng)，CT衰減值也不斷增加。邱太春等［22］在研究253例pGGNs中，浸潤(rùn)前病變的CT值（-622 Hu）低于IAC（-549 Hu）（P = 0.020），與我們結(jié)果相似。本研究中MIA組的mCT-LP和mCT-W均低于IAC組（-634.22 vs.-551.86，-656.71 vs.-580.38，均P ＜0.001）。

值得注意的是，某單一的CT特征對(duì)預(yù)測(cè)pGGN的浸潤(rùn)程度的價(jià)值有限。本研究中，mCT-LP、mCT-W、病灶直徑、體積和質(zhì)量預(yù)測(cè)IAC的AUC分別為0.74、0.74、0.71、0.71和0.77。最新的報(bào)道中，李鳳等［23］通過(guò)CT特征分析90例表現(xiàn)為pGGNs的MIA和IAC中，病灶直徑的最佳閾值為1.38 cm，AUC為0.76，與本研究結(jié)果相似。CHU等［24］分析172 pGGNs，病灶直徑、面積和CT值預(yù)測(cè)IAC的AUC分別為0.84、0.81和0.72，略高于本研究，其原因可能為納入了73例癌前病變導(dǎo)致兩組差異較大。

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的本質(zhì)是通過(guò)參數(shù)和激活函數(shù)來(lái)擬合特征與目標(biāo)之間的真實(shí)函數(shù)關(guān)系。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型含有三層結(jié)構(gòu)：輸入層、輸出層和隱藏層，其中隱藏層（即神經(jīng)元）的連接權(quán)值反映了模型的連接強(qiáng)度。訓(xùn)練學(xué)習(xí)算法可以在迭代過(guò)程中不斷調(diào)整這些權(quán)值，從而盡可能減小預(yù)測(cè)誤差。GONG［11］和WANG等［25］利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型分別分析828例和1 545例GGNs，判 斷IAC和 非IAC的AUC分 別 為0.92和0.89。本研究中，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型預(yù)測(cè)IAC的AUC為0.91，進(jìn)而比較ROC曲線(xiàn)顯示神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型明顯優(yōu)于各項(xiàng)定量指標(biāo)的預(yù)測(cè)結(jié)果（均P 0.001），其敏感度和特異度分別為78.81%和86.61%。因此，利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型可以提高鑒別呈現(xiàn)pGGN的MIA和IAC的能力。

局限性：（1）這是一項(xiàng)回顧性研究，根據(jù)嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)，患者數(shù)量相對(duì)較少，部分病例因其他醫(yī)院未獲得HRCT圖像而被排除在外。（2）本研究?jī)H為單中心研究，數(shù)據(jù)可能存在偏倚。