部分血漿置換聯(lián)合雙重血漿分子吸附對(duì)慢加急性肝衰竭患者短期生存率的影響

陳黎 林楊 劉旭東 劉容 唐艷芳 劉麗

廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院肝病科（南寧530011）

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是在慢性肝病的基礎(chǔ)上，多種誘因促發(fā)的以膽紅素急劇升高和凝血酶原時(shí)間明顯延長(zhǎng)為表現(xiàn)的臨床綜合征，其特征在于潛在的慢性肝病迅速惡化，伴有多器官衰竭和較高的短期病死率。由于ACLF短期病死率較高、治療手段匱乏及治療效果不確切，使探索降低ACLF病死率的治療方法及影響預(yù)后因素顯得格外重要。目前，人工肝被認(rèn)為是治療ACLF效果較好且獲益最多的一種治療方案［1-3］。以往以血漿置換（plasma exchange，PE）為主的人工肝模式每次都需要消耗大量的血漿（2 500 ～3 000 mL），由于目前血漿供給日趨緊張，限制了臨床的開(kāi)展。前期臨床應(yīng)用的雙重血漿分子吸附（double plasma molecular adsorption system，DPMAS）聯(lián)合部分PE（血漿800 mL）作為一種創(chuàng)新型組合式人工肝模式，不僅可以緩解血漿置換模式所帶來(lái)的血漿緊缺問(wèn)題，降低膽紅素的同時(shí)，也能清除體內(nèi)各種毒素、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，補(bǔ)充凝血因子，改善凝血功能，促進(jìn)肝臟功能恢復(fù)，二者聯(lián)合在發(fā)揮彼此優(yōu)勢(shì)的同時(shí)相互彌補(bǔ)不足，實(shí)現(xiàn)治療最大化［4］，本研究著重探討采取DPMAS聯(lián)合部分PE模式或PE模式治療ACLF患者療效，對(duì)比兩種方案對(duì)ACLF患者短期生存率的影響，以期為ACLF的治療提供優(yōu)選方案，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來(lái)源本研究回顧收集的53例患者均為2013年1月至2019年6月在廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院肝病科住院部接受人工肝治療的慢加急性肝衰竭患者，采用DPMAS聯(lián)合部分PE模式30例，采用PE模式23例。DPMAS聯(lián)合部分PE模式組中男20例，女10例，平均年齡（49.3 ±12.08）歲；ACLF病程分期：早期13例，中期13例，晚期4例；病因分類(lèi)：乙型肝炎19例，乙型肝炎合并酒精性肝病6例，藥物性肝病5例。MELD評(píng)分為10 ～19分的有17例，20 ～29分的有8例，30 ～39分的有5例；PE模式組男20例，女3例，平均年齡（46.7±10.9）歲；ACLF病程分期：早期9例，中期7例，晚期7例。病因分類(lèi)：乙型肝炎19例，乙型肝炎合并酒精性肝病6例，藥物性肝病5例。MELD評(píng)分為10 ～19分的有13例，20 ～29分的有5例，30 ～39分的有5例。

診斷均符合2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組和中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組《肝衰竭診治指南（2012年版）》［1］中慢加急性肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 治療方案兩組患者入院后均在常規(guī)內(nèi)科治療的基礎(chǔ)上，包括臥床休息、能量支持、退黃降酶等對(duì)癥治療等，同時(shí)應(yīng)用人工肝機(jī)（偉力血液凈化-人工肝支持系統(tǒng)-WLXGX-8888）進(jìn)行PE模式或DPMAS聯(lián)合部分PE模式的人工肝治療。術(shù)前均建立深靜脈血管通路，人工肝機(jī)連接血液凈化體外循環(huán)管路（寧波天益醫(yī)療器械股份有限公司），使用含4%肝素鈉鹽水2 500 mL預(yù)沖管路。（1）PE模式：用血漿分離器（bellco microplas mps 05，國(guó)械注進(jìn)20163454896，意大利貝而克有限公司）緩慢分離血漿2 500 ～3 000 mL，同時(shí)補(bǔ)充同型新鮮血漿2 500 ～3 000 mL，血流速度100 ～120 mL/min，治療時(shí)間約2.5 h。（2）DPMAS序貫半量PE模式：血漿分離器（bellco microplas mps 05，國(guó)械注進(jìn)20163454896，意大利貝而克有限公司）分離血漿后，經(jīng)一次性使用血漿膽紅素吸附器BS330（國(guó)械注準(zhǔn)20163450373，健帆生物科技集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)）及一次性使用血液灌流器HA330-Ⅱ型（國(guó)械注準(zhǔn)20163451181，健帆生物科技集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)）吸附血漿中膽紅素及炎癥因子等，血流速度100 ～150 mL/min，治療時(shí)間不少于2.5 h，吸附血漿量約5 L。序貫血漿置換模式，拆除膽紅素吸附柱及血液灌流器，繼續(xù)分離血漿，同時(shí)補(bǔ)充同型新鮮血漿800 mL，治療時(shí)間0.5 h，全部治療時(shí)間3 h。根據(jù)患者自身的耐受情況、臨床癥狀和體征以及血液生化指標(biāo)的改善程度決定每次人工肝治療間隔時(shí)間（2 ～4 d/次）。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)（1）兩組患者治療4、12周累積生存率（因病情惡化自動(dòng)出院的患者按病死統(tǒng)計(jì)）；（2）兩組患者人工肝治療前及治療后肝功能、血常規(guī)、電解質(zhì)及凝血功能等指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法原始數(shù)據(jù)的收集整理錄入采用Excel 2007版。采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件包對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩組間的比較，計(jì)量資料服從正態(tài)分布的采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不服從正態(tài)的采用兩獨(dú)立樣本的非參數(shù)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，兩獨(dú)立樣本計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，兩相關(guān)樣本計(jì)數(shù)資料采用配對(duì)χ2檢驗(yàn)。正態(tài)分布資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布資料數(shù)據(jù)用M（P25，P75）表示。P ＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組人工肝第一次治療后血清學(xué)指標(biāo)比較兩組人工肝第一次治療后血清生化指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組第一次治療后血清生化指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of serum biochemical indexes between two groups after the first treatment ±s

表1 兩組第一次治療后血清生化指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of serum biochemical indexes between two groups after the first treatment ±s

TBIL DBIL ALB PT WBC Ca［M（P25，P75）］PE組（n=23）237.07±120.29 163.27±72.61 32.62±2.67 15.77±1.61 6.71±1.43 1.54（1.25，2.12）DPMAS+部分PE組（n=30）175.35±66.33 124.58±56.24 28.13±3.22 17.88±0.91 9.60±4.43 1.81（1.60，2.37）t/z值2.216 2.187 5.398 37.055-3.354-2.649 P值0.034 0.033＜0.001＜0.001 0.002 0.008

2.2 兩組不同模式人工肝對(duì)比4、12 周生存率差異見(jiàn)表2。

2.3 不同人工肝次數(shù)對(duì)ACLF 患者臨床預(yù)后的影響見(jiàn)表3。

2.4 不良反應(yīng)兩組人工肝治療過(guò)程中均對(duì)患者的生命體征及病情進(jìn)行監(jiān)測(cè)。病程記錄（DPMAS聯(lián)合部分PE）人工肝治療組中，有2例患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)畏寒、惡心欲吐，但生命征穩(wěn)定，經(jīng)對(duì)癥處理后2例患者癥狀緩解并完成人工肝治療。

表2 兩組不同模式人工肝4、12 周累積存活率Tab.2 The 4 and 12-week cumulative survival rates in two groups with different artificial liver models 例（%）

表3 人工肝治療次數(shù)對(duì)ACLF 患者臨床預(yù)后的影響Tab.3 The influence of artificial liver treatment times on the clinical prognosis of ACLF patients 例（%）

3 討論

目前對(duì)于ACLF尚缺乏特異性治療手段，主要的治療方法有內(nèi)科支持治療、人工肝支持治療以及肝移植，其中人工肝治療被認(rèn)為是效果確切且獲益最多的方案［2-7］。非生物型人工肝主要包括血漿置換（PE）、雙重血漿分子吸附系統(tǒng)（DPMAS）、血漿透析濾過(guò)（PDF）、分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS）等模式。PE是近幾十年來(lái)國(guó)內(nèi)應(yīng)用非生物型人工肝治療的主要模式。PE可清除血漿中的毒性成分，補(bǔ)充凝血因子，改善凝血功能［8］，改善生存率，研究顯示血漿置換是提高肝衰竭患者生存率的唯一方法［9］，但是采用此種模式治療也有不足之處，由于每次置換消耗大量血漿，在血漿供給不足情況下限制了PE模式在臨床上的應(yīng)用［10］。而DPMAS模式對(duì)于毒素的吸附作用更強(qiáng)，因此與之相關(guān)的炎癥損傷、肝細(xì)胞凋亡等控制更好［11-13］，但術(shù)后凝血指標(biāo)延長(zhǎng)，考慮與DPMAS不能補(bǔ)充凝血因子，同時(shí)吸附凝血酶原等蛋白質(zhì)成分有關(guān)［12］，同樣，血液灌流（HP）、血漿透析濾過(guò)（PDF）等人工肝治療模式都存在著一定的不足，單一的人工肝治療模式正逐漸被組合型非生物型人工肝所取代，將不同種類(lèi)血液凈化人工肝治療模式聯(lián)合應(yīng)用，取長(zhǎng)補(bǔ)短，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，以滿(mǎn)足不同個(gè)體的治療需求已經(jīng)成為非生物型人工肝新的發(fā)展趨勢(shì)［14］。我院肝病科目前開(kāi)展的人工肝模式主要有PE、DPMAS以及DPMAS聯(lián)合部分PE模式。

本研究中所收集53例ACLF患者均采用人工肝治療，依據(jù)實(shí)際選擇治療方案分為PE組和DPMAS聯(lián)合部分PE組，肝功能、凝血功能是評(píng)估ACLF治療效果的直觀(guān)血清學(xué)指標(biāo)，可評(píng)估治療后的療效，通過(guò)比較兩組間第一次治療后血清學(xué)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，DPMAS聯(lián)合部分PE組的TBIL、DBIL高于PE組（P ＜0.05）；DPMAS聯(lián)合部分PE組的WBC、PT、Ca顯著高于PE組（P ＜0.01）；DPMAS聯(lián)合部分PE組的ALB顯著低于PE（P ＜0.01），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組中PE組的TBIL從治療前（371.68 ± 131.47）μmol/L下 降 至 治療（237.07 ±120.29）μmol/L；DPMAS聯(lián)合部分PE組的DPMAS從治療前（368.21 ± 123.31）μmol/L下降至治療后（175.35 ± 66.33）μmol/L，說(shuō)明DPMAS聯(lián)合部分PE模式對(duì)膽紅素的清除作用要優(yōu)于PE模式，這與張靜等［15］學(xué)者的研究結(jié)果基本一致。有研究［14］表明，雖然DPMAS模式可以增加膽紅素吸附能力，但DPMAS無(wú)法有效補(bǔ)充蛋白質(zhì)和凝血因子等活性物質(zhì)，甚至在治療過(guò)程中會(huì)造成這些物質(zhì)過(guò)分流失。這很可能是導(dǎo)致本研究中DPMAS聯(lián)合部分PE組治療后ALB水平較治療前下降的原因。本研究中兩組患者血清鈣離子水平治療后較治療前均下降，但PE組較DPMAS聯(lián)合部分PE組下降更為明顯，這可能與董九香等［16］報(bào)道的大量輸入新鮮冰凍血漿導(dǎo)致血液中一過(guò)性枸櫞酸鈣濃度偏高從而引起低血鈣的結(jié)果相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后肝臟功能指標(biāo)較治療前明顯改善，說(shuō)明兩種人工肝模式治療ACLF患者均可以為肝功能恢復(fù)和肝細(xì)胞再生創(chuàng)造條件，且DPMAS聯(lián)合部分PE組在清除膽紅素方面效果優(yōu)于PE組。與危敏研究報(bào)道一致［17］，但臨床上研究報(bào)道的DPMAS聯(lián)合PE使用血漿量一般在1 000 ～1 500 mL（半量），甚至達(dá)到3 000 mL（等量）［18-19］，本研究表明，部分PE使用800 mL的極低血漿量聯(lián)合DPMAS仍能明顯改善肝功能及凝血功能，臨床療效確切，提示血漿緊缺背景下可使用800 mL血漿進(jìn)行部分血漿置換聯(lián)合DPMAS治療肝衰竭以提高臨床療效，進(jìn)一步減少血漿用量并保證臨床療效。

人工肝在改善ACLF患者臨床癥狀、體征及血清學(xué)指標(biāo)的同時(shí)是否能提高患者生存率目前仍存在很大爭(zhēng)議。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示：雖然人工肝未在整體上提高肝衰竭患者存活率，但卻可以提高ACLF患者的生存率［20］。另有國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究表明，與常規(guī)內(nèi)科治療相比，人工肝可以提高早、中期重型肝炎患者的生存率，但不能改變晚期患者的結(jié)局［21］。高海兵等［22］回顧性分析發(fā)現(xiàn)在內(nèi)科治療基礎(chǔ)上，人工肝可以提高HBV-ACLF中期患者的短期生存率，但不同的人工肝治療模式在提高短期生存率方面無(wú)明顯差異。本研究中資料顯示，PE組與DPMPS聯(lián)合部分PE組患者4周累積生存率分別為86.96%和96.67%，兩組對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；PE組與DPMPS聯(lián)合部分PE組患者12周隨訪(fǎng)累積生存率分別為69.56%和86.67%，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。提示兩種人工肝模式雖然可以改善ACLF患者相關(guān)血清生化學(xué)指標(biāo)，但對(duì)ACLF患者短期生存率影響并無(wú)明顯差異。這與高海兵等研究結(jié)果相似［22-23］，與相關(guān)文獻(xiàn)不同［24-25］，不排除與本研究樣本量過(guò)少、人工肝干預(yù)時(shí)機(jī)的選擇等因素相關(guān)。

為了了解人工肝治療次數(shù)對(duì)ACLF患者臨床預(yù)后有無(wú)影響，本研究對(duì)人工肝治療的53例患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示，接受1次、2次、3次及3次以上人工肝治療的患者生存率分別為75%（6/8）、85.7%（18/21）、80%（8/10）及71.4%（10/14）。不同人工肝治療次數(shù)對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。提示人工肝治療次數(shù)與ACLF患者的預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性。這與人工肝的理論支持存在偏差，究其原因，不排除可能為本研究所收集資料中接受人工肝治療的患者入院時(shí)基礎(chǔ)病情程度的不同所致。