血小板/淋巴細胞和中性粒細胞/淋巴細胞比值與異常子宮出血的關(guān)系研究＊

李奇芳，羅玲玲，黃淑華

（江西省南昌縣人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，南昌 330200）

異常子宮出血（AUB）病因主要有子宮內(nèi)膜息肉、黏膜下肌瘤、子宮腺肌病、宮內(nèi)膜不典型增生，子宮內(nèi)膜癌等，表現(xiàn)為經(jīng)間期出血（IMB）或經(jīng)期延長、絕經(jīng)后出血。 再生障礙性貧血、各類型白血病、各種凝血因子異常、各種原因造成的血小板減少等全身性凝血機制異常均可誘發(fā)AUB，此外，其可能是子宮內(nèi)膜修復的分子機制異常,包括子宮內(nèi)膜炎癥、感染、炎性反應異常和子宮內(nèi)膜血管生成異常等[1-3]。 血小板/淋巴細胞比值(platelet tolymphocyte ratio，PLR)和中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyteratio，NLR)是較為新穎的炎癥標記物[4]，近年來，有研究證實外周血中PLR,NLR 與惡性腫瘤或急性胰腺炎等炎癥相關(guān)疾病的嚴重程度及預后相關(guān)[5,6]，提示 NLR、PLR 可能與體內(nèi)炎癥反應狀態(tài)相關(guān)。

本研究分析這些標記物在AUB 患者血液中的比值異常與AUB 的良性與惡性病變的關(guān)系，以期PLR 與NLR 能作為AUB 良、 惡性病變的判斷指標。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從南昌縣人民醫(yī)院電子檔案中選取2015 年1 月-2018 年2 月就診的異常子宮出血者 77 例，年齡 32-68（53.16±9.83）歲，符合入選標準與排除標準。 按照病理檢查的結(jié)果，分成子宮內(nèi)膜增生 39 例，年齡（50.16±10.43）歲；子宮肌瘤 27例，年齡(49.20±11.52)歲；子宮內(nèi)膜癌 12 例，年齡（54.46±8.61）歲。3 組患者年齡比較（P＞0.05）。另選30 例健康體檢婦女，年齡 32-68（53.24±10.36）歲。

1.2 納入排除標準 納入標準： ⑴符合中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會絕經(jīng)學組以國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）AUB 病因分類診斷，異常子宮出血診斷[7]；⑵2015年 1 月-2018 年 2 月在我院就診的 AUB 病例；⑶病歷材料中有完整的血液血小板、 中性粒細胞、淋巴細胞計數(shù)檢查的記錄；⑷經(jīng)過活檢組織病理檢查結(jié)果為子宮內(nèi)膜增生、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜癌的患者；⑸健康體檢各項指標正常的婦女；⑹簽署了知情同意書。 排除標準：⑴有影響血液炎癥因子血小板/淋巴細胞比值(PLR)和中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)水平的慢性疾??；⑵嚴重的感染性疾??；⑶近期服用了影響全身炎癥反應的藥物者；⑷病歷資料不全的AUB 病例。

1.3 方法

1.3.1 填寫Excel 調(diào)查表 內(nèi)容包括：姓名、年齡、職業(yè)、臨床癥狀、子宮出血的病程時間、絕經(jīng)時間；血液檢查：血小板、中性粒細胞、淋巴細胞計數(shù)。 病理檢查：子宮內(nèi)膜增生、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜癌。 由兩名課題組成員填寫Excel 表，并交叉核對。

1.3.2 入選健康婦女檢查 30 例入選健康體檢婦女空腹抽血檢查血小板、中性粒細胞、淋巴細胞計數(shù)，并建立正常婦女Excel 表，內(nèi)容分姓名、年齡、職業(yè)、計算血小板/淋巴細胞比值(PLR)和中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)，并算出血小板/淋巴細胞比值(PLR)和中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)的均數(shù)±標準差（）。

1.4 評價指標 按照AUB 病例Excel 表的原始資料，分成子宮內(nèi)膜增生、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜癌3組患者， 分別計算各組患者血小板/淋巴細胞比值(PLR)和中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)，并算出各組血小板/淋巴細胞比值(PLR)和中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)的均數(shù)±標準差（）。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS17.5 軟件包計算，方差F 檢驗對照分析正常婦女、子宮內(nèi)膜增生、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜癌的AUB 患者血小板、中性粒細胞、血小板血小板/淋巴細胞比值(PLR)和中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)的統(tǒng)計學差異，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 中性粒細胞、血小板、淋巴細胞檢測結(jié)果 子宮內(nèi)膜增生、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜癌患者血中性粒細胞、 血小板 、 淋巴細胞計數(shù)比較差異有統(tǒng)計學意義，見表1。

2.2 PLR、NLR 比值計算結(jié)果 子宮內(nèi)膜增生、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜癌患者PLR、NLR 比值比較差異有統(tǒng)計學意義，見表2。

表1 三組患者血中性粒細胞、血小板、淋巴細胞計數(shù)比較（）

表1 三組患者血中性粒細胞、血小板、淋巴細胞計數(shù)比較（）

注：健康組為正常參考值，F(xiàn) 檢驗子宮內(nèi)膜增生、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜癌組

中性粒細胞（×109/L）血小板（×109/L）淋巴細胞（×109/L）1.8±0.7 1.6±0.5 1.4±0.3 1.0±0.1 10.56 0.001健康婦女（n=30）子宮內(nèi)膜增生（n=38）子宮肌瘤（n=27）子宮內(nèi)膜癌（n=12）FP 5.3±1.2 6.4±2.7 7.6±3.4 12.3±4.1 15.59 0.000 215.1±23.4 264.5±24.6 298.6±28.3 324.5±27.8 28.36 0.000

3 討論

NLR 和PLR 是新證實的炎癥指標， 目前研究已經(jīng)證實其與腫瘤和炎性疾病的發(fā)病密切相關(guān)[8]。有不少研究表明，異常子宮出血與子宮內(nèi)膜炎癥、感染、炎性反應異常有關(guān)，然而炎癥反應標志物在診斷中的重要性仍在研究中。 2015 年Ural 等[9]在研究中比較了子宮內(nèi)膜增生， 子宮內(nèi)膜癌和正常子宮內(nèi)膜雙活檢對照患者的NLR 和PLR 值，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌組的NLR 中位數(shù)為3.8， 高于正常人，并發(fā)現(xiàn)NLR 是有利于子宮內(nèi)膜形態(tài)學的強有力的炎癥標志物。 Ding L 等研究了NLR 和PLR 在子宮內(nèi)膜癌前和惡性形態(tài)中的預測預后價值[10,11]，根據(jù)他們的發(fā)現(xiàn)， 子宮出血的患者的NLR 值等于或大于4 是惡性子宮內(nèi)膜形態(tài)學的指標。

表 2 3 組患者 PLR、NLR 比值比較（）

表 2 3 組患者 PLR、NLR 比值比較（）

注：健康組為正常參考值，F(xiàn) 檢驗子宮內(nèi)膜增生、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜癌組

PLR 比值（%） NLR 比值（%）1.08±0.96 1.46±1.02 2.98±1.67 4.17±1.93 19.53＜0.000健康婦女（n=30）子宮內(nèi)膜增生（n=38）子宮肌瘤（n=27）子宮內(nèi)膜癌（n=12）FP 105.10±21.36 157.26±27.12 190.34±31.63 225.12±32.46 26.8＜0.000

一些國外學者[12-14]對605 例子宮內(nèi)膜癌患者進行了研究， 發(fā)現(xiàn) NLR 的臨界值≥2.4，PLR 的≥240。 在這項研究中，他們發(fā)現(xiàn) NLR 和 PLR 是子宮內(nèi)膜癌的獨立預后指標。 此外，2015 年Cakmak 等[15]在研究320 例子宮內(nèi)膜癌病例（247 例腺癌）時發(fā)現(xiàn)，NLR 可作為不良預后的預測因子。 在他們的研究中還將病例分為基本型和非典型性子宮內(nèi)膜增生進行比較，并顯示NLR 和PLR 可作為非典型子宮內(nèi)膜增生的預測因子。 Cummings M 與雷虹等[16,17]的一項新研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前和術(shù)后NLR 與炎癥系統(tǒng)反應標志物獨立相關(guān)， 由此可以結(jié)合起來評估手術(shù)后子宮內(nèi)膜癌患者的預后。 這項研究向我們表明，NLR 可能是術(shù)后期的重要標志。

本研究將入選患者，按照病理診斷結(jié)果，將患者分成子宮內(nèi)膜增生、 子宮肌瘤、 子宮內(nèi)膜癌三組，分別檢測各組患者血小板、中性粒細胞、淋巴細胞，并通過統(tǒng)計學方差分析三組患者血小板、中性粒細胞、淋巴細胞血中表達水平的差異，結(jié)果顯示三組患者血小板、中性粒細胞、淋巴細胞血中表達水平與健康對照組比較有異常表現(xiàn)， 而三組患者血小板、中性粒細胞、淋巴細胞血中表達水平比較有非常顯著的統(tǒng)計學差異。 進一步研究分析血小板/淋巴細胞比值(PLR)和中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)，結(jié)果表明三組患者血小板/淋巴細胞比值(PLR)和中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)的的比較有非常顯著的差異， 且子宮內(nèi)膜癌患者PLR 和NLR 的中位值分別為321.45,4.17， 這與國外的一些報道PLR 的中位數(shù)≥240，NLR 中位值等于或大于4 基本相似。

異常子宮出血的以往確診主要是診刮送病理學檢查,但因為這一方面是創(chuàng)傷性檢查，另一方面診刮容易漏刮病變組織造成誤診， 而一般異常子宮出血主要是功能性子宮出血， 功能性子宮出血會導致子宮損傷，誘導免疫系統(tǒng)激活，進而出現(xiàn)大量活化淋巴細胞，出現(xiàn)炎癥反應[18]，因此在異常子宮出血的患者外周血中血小板、中性粒細胞、淋巴細胞均有異常變化，血小板偏高主要是出血引起，而中性粒細胞、 淋巴細胞異常說明異常子宮出血的患者有炎癥，因此本研究采用PLR 和NLR 檢測宮內(nèi)膜增生、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜癌患者血中的表達水平，發(fā)現(xiàn)有顯著的差異，這說明異常子宮出血患者的PLR 和NLR 檢測有可作為診斷宮內(nèi)膜增生、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜癌的新指標，彌補診刮創(chuàng)傷性及容易漏診的缺陷。

子宮內(nèi)膜癌是最常見的婦科癌。 根據(jù)美國國際癌癥研究所的記錄，每年的病例數(shù)為61.380，每年的死亡人數(shù)為10.920 (美國癌癥協(xié)會,2017 年)。盡管使用不同的方法進行診斷， 但沒有任何非侵入性診斷方法可以達到比較滿意的效果。 血液中性粒細胞淋巴細胞比率（NLR）和血小板淋巴細胞比率（PLR）是系統(tǒng)性炎癥反應的基本指標，NLR 和PLR 在子宮內(nèi)膜癌前和惡性形態(tài)中的預測預后價值的研究結(jié)果充分證實了NLR 和PLR 在子宮內(nèi)膜增生和癌癥病例中的預測作用。 根據(jù)2017 年發(fā)布的薈萃分析[19]，高PLR 和NLR 與不良的生存結(jié)果相關(guān)聯(lián),PLR 和NLR 是就診與術(shù)前容易獲得的患者救治情況的預后標志物，因此，PLR 和NLR 是可達到廉價、 無創(chuàng)對子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌癥預測的指標。