肝細胞肝癌患者抗凝血酶Ⅲ的測定及意義

孔 杰，何 旭，趙伯翔，公茂峰，陸照璇，周陽逸，陳 亮，蘇浩波，樓文勝，陳國平，顧建平，王小平

在全世界范圍內(nèi)，肝細胞肝癌（HCC），是癌癥相關(guān)性死亡的主要病因之一［1］，據(jù)統(tǒng)計是第4 常見的癌癥相關(guān)性死亡［1-5］。門靜脈血栓也是進展期肝癌患者的常見合并疾?。?］。目前，抗凝是治療靜脈血栓的一線推薦方法［7］。而無論是肝素還是低分子肝素都是通過增強抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，ATⅢ）活性，發(fā)揮其抗凝效果。ATⅢ的主要抗凝機制是抑制絲氨酸蛋白酶，其缺乏不僅會影響肝素的抗凝效果，也是血栓性疾病的危險因素。靜脈血栓形成的三大危險因素（即Virchow 三要素）包括：內(nèi)皮損傷、高凝狀態(tài)和血流速度減慢［8］。門靜脈系統(tǒng)的血流動力學(xué)特點是壓力低、流速慢及血容量高［9］。肝癌患者合成凝血因子及抗凝血酶的能力均現(xiàn)下降，易處于高凝狀態(tài)；且肝癌有可能伴發(fā)癌栓［10-11］，影響門靜脈血流，上述原因均可增加門靜脈血栓發(fā)生概率［12］。研究肝癌患者的ATⅢ活性，指導(dǎo)其抗凝方案有重要意義?，F(xiàn)分析我院自2017年1月至2018年12月收治的HCC 患者及非肝癌患者共307 例的臨床資料及各組的ATⅢ活性，探討其臨床意義。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

自 2017年1月至 2018年12月我院共收治肝癌患者95 例和非肝癌患者212 例。肝癌的診斷經(jīng)穿刺活檢病理證實。非肝癌組包括：動脈硬化閉塞癥151 例，靜脈曲張31 例，腦或腹主動脈瘤30 例。

1.2 方法

ATⅢ檢測采用放射免疫分析試劑盒，取經(jīng)EDTA-Na 抗凝的靜脈血4 mL，離心分離血漿，置于-20°冰箱統(tǒng)一測量或直接測量，嚴(yán)格按照試劑盒說明操作。

回顧性分析307 例患者的臨床資料，包括年齡、性別、糖尿病病史、高血壓病史、診斷，并予入院時抽靜脈血測量ATⅢ。根據(jù)診斷分為肝癌組及非肝癌組。應(yīng)用R 3.6.1 及SPSS 22.0 軟件分析各相關(guān)因素，計數(shù)資料用X2檢驗，計量資料用t 檢驗或方差分析，探討各組的ATⅢ差異。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

非肝癌組及肝癌組的年齡分別為，（68.2+12.4）、（65.5+13.3）歲，t=1.69，P=0.093；（女性占比）分別為37%，39% χ2=0.13，P=0.718，兩組患者的年齡和性別的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，基線資料基本一致。非肝癌組及肝癌組的糖尿病患病率分別為28%、17%，卡方檢 驗 示 χ2=4.63，P=0.032。高 血 壓 患 病 率 分 別 為63%、43%，卡方檢驗示 χ2=10.76，P＜0.001。

非肝癌組和肝癌組的ATⅢ活性分別為，（85.16±15.58） U/dL、（73.88+22.03） U/dL，t 檢驗示 t=4.51，P＜0.001（圖1）。肝癌組的ATⅢ活性低于非肝癌組，且差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。

圖表1 肝癌組和非肝癌組測值

3 討論

ATⅢ是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，其分子量為58 kDa，是一種重要的調(diào)節(jié)凝血的糖蛋白，其抗凝作用作用主要是通過抑制激活的凝血酶Ⅱa 和Xa［13］。ATⅢ可與絲氨酸蛋白酶凝血因子1∶1 不可逆結(jié)合，從而抑制凝血因子活性［14］。肝素通過改變ATⅢ的構(gòu)象，提高肝素的抗凝效率至少100 倍。因此ATⅢ缺乏的患者，對肝素的抗凝效果顯著下降。

ATⅢ不同于其他諸如蛋白C 或蛋白S 等天然抗凝血因子，是非維生素K 依賴抗凝物質(zhì)，其主要由肝實質(zhì)細胞合成［13］。據(jù)報道，一般人群中ATⅢ缺乏的患病率為 1/2 000～1/20 000［15］。諸多文獻報道了ATⅢ缺乏和血栓形成相關(guān)，據(jù)報道對于靜脈血栓患者人群，ATⅢ缺乏的患病率可達1/20 到1/40［16-17］。對于遺傳性 ATⅢ缺乏患者，自發(fā)性深靜脈血栓的年發(fā)病率約為1.6%［18］。獲得性ATⅢ缺乏的原因很多，包括肝臟疾病或者營養(yǎng)不良導(dǎo)致的ATⅢ合成障礙，腎臟疾病會導(dǎo)致ATⅢ丟失增多以及凝血功能亢進導(dǎo)致的ATⅢ消耗增多［13］，惡性腫瘤也會導(dǎo)致ATⅢ消耗增多［19-20］。因此肝癌患者一方面可能肝臟合成功能下降，另一方面惡性腫瘤導(dǎo)致ATⅢ消耗增多，都會影響ATⅢ活性。本研究證實了肝癌患者的ATⅢ顯著性低于非肝癌組，和既往文獻報道一致。

既往也有一些文獻報道了肝癌與ATⅢ關(guān)系。Akiyama 報道了 1 例HCC 伴 ATⅢ水平增高，該研究團隊對HCC 病例標(biāo)本行免疫組化，發(fā)現(xiàn)抗ATⅢ抗體陽性，從而推斷可能HCC 過度分泌ATⅢ是ATⅢ水平增高的原因。Kuroda 等［21］報道行肝癌切除術(shù)后可能發(fā)生的肝切除后肝衰竭提示了預(yù)后不良可能性大，而補充ATⅢ可減少肝切除后肝衰竭的發(fā)生。Iwako 等［22］也報道了 ATⅢ水平可提示肝癌切除術(shù)的預(yù)后后ATⅢ水平較高提示預(yù)后更好。本研究數(shù)據(jù)顯示肝癌組的ATⅢ水平低于非肝癌組，這可能和本組研究的HCC 患者均采用TACE 治療而非肝切除治療。

本研究的局限：①本研究為回顧性研究，無法進行隨機分組，故各組患者的糖尿病及高血壓等合并疾病的比例并不一致，對結(jié)果的解釋有一定影響；②本組研究的對照組為非肝癌組，但是靜脈曲張等非肝癌疾病是否會影響ATⅢ水平鮮見文獻報道，在今后的研究中將盡可能收集更多樣本做對照組。