心房顫動(dòng)伴慢性腎臟病患者經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后抗栓治療方案研究

金 燦，羅 俊，武英彪，朱 茜，方 明，王賽華，叢欣鵬，王雪君，王溫慧，寧忠平

非瓣膜性心房顫動(dòng)（房顫）主要危害是血栓栓塞，腦卒中最常見，占所有腦卒中20%［1］。慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）患者房顫患病率高，同時(shí)腎衰竭也是腦卒中主要危險(xiǎn)因素［2］。然而CKD使房顫患者大出血風(fēng)險(xiǎn)大為增加［3-4］。目前新型口服抗凝劑（new oral anticoagulants，NOAC）已批準(zhǔn)用于房顫患者預(yù)防腦卒中，但在CKD 患者中應(yīng)用仍存爭議，特別是對于終末期腎衰竭患者［5］。左心耳封堵術(shù)（left atrial appendage closure，LAAC）是房顫伴CKD 患者預(yù)防腦卒中的一種非藥物治療新方法。目前國內(nèi)尚無關(guān)于房顫伴CKD 患者接受經(jīng)皮LAAC術(shù)后不同抗栓方案有效性和安全性的研究報(bào)道。本研究旨在通過單中心回顧性隊(duì)列分析，探究房顫伴CKD 經(jīng)皮LAAC 術(shù)后不同抗栓方案對栓塞和出血事件的影響，以期為術(shù)后早期最佳抗栓治療方案選擇提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究入選 2018年1月至 2019年2月在上海周浦醫(yī)院接受LAAC 治療的68 例房顫伴CKD患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲；②陣發(fā)性或持續(xù)性非瓣膜性房顫；③房顫血栓危險(xiǎn)度CHA2DS2-VASc評分≥2 分，抗凝治療出血風(fēng)險(xiǎn)HAS-BLED 評分≥3 分；④CKD。排除標(biāo)準(zhǔn)：①瓣膜性房顫；②癥狀性頸動(dòng)脈疾?。虎廴焉锲冢虎苄膬?nèi)血栓；⑤有其他口服抗凝適應(yīng)證。CKD 定義為腎小球?yàn)V過率估計(jì)值（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜60 mL·min-1·1.73 m-2［6］。根據(jù)腎臟疾病膳食改良（MDRD）公式，eGFR=186×（Scr）-1.154×年齡-0.203×（0.742）（女性）［6-7］。LAAC 術(shù)前患者均簽署手術(shù)知情同意書。

1.2 LAAC 手術(shù)

術(shù)前完善常規(guī)生化、心電圖、經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖等相關(guān)檢查，經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（TEE）排除左心房血栓形成，同時(shí)從不同角度測量左心耳口部直徑和左心耳深度。手術(shù)在全身麻醉下進(jìn)行，右股靜脈穿刺置入LAAC 專用鞘管，房間隔穿刺，沿6 F 豬尾導(dǎo)管將輸送鞘管送至左心耳遠(yuǎn)端作造影，測量左心耳開口和深度；采用TEE 和造影明確左心耳形態(tài)和大小，置入合適封堵器［WatchmanTM（美國Boston 科技公司）/LAmbreTM（深圳先健科技公司）］，TEE 和左心耳造影明確封堵器封堵狀況良好、未影響周圍結(jié)構(gòu)物后，釋放封堵器（封堵手術(shù)成功定義為封堵器成功釋放，釋放后封堵器周圍殘余漏≤3 mm）；TEE 確認(rèn)無新產(chǎn)生心包積液后，撤出輸送鞘，壓迫止血；麻醉蘇醒，結(jié)束手術(shù)。

1.3 分組方案

根據(jù)術(shù)后不同抗栓治療方案，將患者分為兩組。A 組術(shù)后口服華法林，維持國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）1.8～2.5，45～60 d 后改成口服腸溶阿司匹林（100 mg/d）+氯吡格雷（75 mg/d）至術(shù)后 6 個(gè)月，后持續(xù)口服阿司匹林（100 mg/d）；B 組患者術(shù)后口服腸溶阿司匹林（100 mg/d）+氯吡格雷（75 mg/d）至術(shù)后6 個(gè)月，嗣后持續(xù)口服阿司匹林（100 mg/d）。

1.4 隨訪和終點(diǎn)事件

術(shù)后臨床隨訪45～60 d 時(shí)復(fù)查TEE，多角度評估封堵器位置、周圍殘余分流及封堵器表面血栓情況。術(shù)后 3、6、12 個(gè)月電話或門診隨訪，若患者另有就診或住院，審核相關(guān)病歷。隨訪不良事件發(fā)生，包括裝置相關(guān)血栓（device-related thrombus，DRT）、血栓栓塞事件、心臟壓塞、大出血事件和死亡。DRT 指黏附于封堵器表面和左心房內(nèi)血栓。血栓栓塞事件包括短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、缺血性腦卒中和外周動(dòng)脈栓塞。大出血事件包括除心臟壓塞外顱內(nèi)出血、臨床可見出血伴血紅蛋白濃度下降≥50 g/L。死亡包括心血管死亡和全因死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較用 t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

根據(jù)術(shù)后抗栓治療方案，A 組 38 例，B 組 30 例。兩組患者臨床基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 1。兩組手術(shù)均獲成功，56 例植入WatchmanTM封堵器，12 例植入 LAmbreTM封堵器，封堵后復(fù)查造影均未見明顯殘余分流。A、B 組分別有33 例（86.8%）、23 例（76.7%）植入 WatchmanTM封堵器，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.274）。術(shù)中 A 組有 1 例因LAmbreTM封堵器位置欠理想，回收后重新調(diào)整位置封堵成功。圍手術(shù)期 7 d 內(nèi)，A 組 1 例發(fā)生TIA，1 例出現(xiàn)心臟壓塞，兩組均未發(fā)生腦卒中、大出血及血栓栓塞事件。

表1 兩組患者臨床基線資料比較

術(shù)后45～60 d 臨床隨訪顯示，兩組患者DRT、心臟壓塞、大出血事件、血栓栓塞事件比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；A 組 1 例感染性休克死亡，與封堵器裝置無關(guān)，見表2。術(shù)后1年隨訪顯示，兩組患者DRT、血栓栓塞事件、大出血事件和死亡發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。A 組2 例死亡，死因分別為感染性休克、多臟器衰竭，B 組1 例死亡，死因?yàn)樾掳l(fā)肺癌，均與植入裝置無關(guān)。

表2 兩組患者術(shù)后臨床隨訪結(jié)果比較 n（%）

3 討論

經(jīng)皮LAAC 術(shù)作為預(yù)防非瓣膜性房顫患者血栓栓塞治療手段，近年在國內(nèi)外開展越來越多，多項(xiàng)研究已證實(shí)其有效性和安全性［8-11］。本研究納入68 例房顫伴CKD 患者，封堵器均成功植入，圍手術(shù)期不良事件發(fā)生率為2.9%（2/68），包括1 例心臟壓塞（心包穿刺引流后恢復(fù)正常）和1 例TIA。Xue等［12］研究分析接受 LAAC 術(shù) 151 例房顫伴 CKD 患者，封堵器植入成功率為98.7%；圍手術(shù)期不良事件發(fā)生率為3.3%（5/151），與不伴CKD 組患者發(fā)生率（3.4%）相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=1.00）。Kefer 等［13］研究納入1 014 例接受LAAC 術(shù)房顫患者，其中房顫伴CKD 患者375 例，封堵器植入成功率為98%；圍手術(shù)期不良事件發(fā)生率為6.6%（25/375），與不伴CKD 組患者發(fā)生率（5.4%）相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.49）。雖然CKD 尤其是腎衰竭患者接受經(jīng)導(dǎo)管介入術(shù)有較高的栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后并發(fā)癥高且預(yù)后差，但相關(guān)研究及本研究均提示LAAC 術(shù)治療房顫伴CKD 患者是安全的。

LAAC 術(shù)后早期抗凝、 抗栓治療方案因患者病情不同，難以統(tǒng)一。臨床上一致認(rèn)可的術(shù)后抗凝方案來自Protect-AF 研究，即術(shù)后患者口服華法林抗凝至少45 d［9］。目前研究報(bào)道術(shù)后早期抗栓治療方案還包括阿司匹林或氯吡格雷單藥抗血小板治療、阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療、華法林聯(lián)合阿司匹林治療、達(dá)比加群或利伐沙班等新型抗凝藥物治療［14-17］。華法林抗凝治療存在諸多不足，如治療窗窄、 治療劑量個(gè)體間差異大、 需定期監(jiān)測INR、易與食物和其他藥物產(chǎn)生相互作用，且隨著年齡增加，出血風(fēng)險(xiǎn)隨之增高。近年一些NOAC 如Xa因子抑制劑，以利伐沙班為代表，對于中度和重度腎功能損害患者均需減量應(yīng)用；再如直接凝血酶抑制劑，以達(dá)比加群為代表，80%經(jīng)腎臟排泄，對于重度腎功能受損患者（即肌醉清除率＜30 mL/min）不推薦應(yīng)用［18-19］。對于房顫伴 CKD 患者行 LAAC，需要選擇相對較安全的抗凝、抗栓方案。

本研究納入68 例房顫伴CKD 患者，其中華法林抗凝治療38 例，雙抗治療30 例；術(shù)后45～60 d 臨床隨訪 A、B 組間 DRT（2.6%對 6.6%，P=0.421）、腦卒中（P=0.257）、TIA（P=0.371）、心臟壓塞（P=0.371）、其他大出血（P=1.000）和死亡（P=0.371）發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；術(shù)后1年隨訪A、B 組間總大出血（P=0.202）、總血栓栓塞（P=0.807）發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。陳莎莎等［16］研究報(bào)道221例LAAC 患者術(shù)后早期（60 d）不同抗血栓方案，其中華法林組42 例（19.0%），雙聯(lián)抗血小板組51例（23.1%），結(jié)果分別各有1 例患者發(fā)生DRT（2.4%對 2.0%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Boersma 等［17］報(bào)道一項(xiàng)大型注冊研究，共納入1 005 例LAAC 術(shù)成功植入封堵器患者，其中術(shù)后3 個(gè)月內(nèi)接受單一抗血小板、 雙聯(lián)抗血小板、 華法林、NOAC 治療者分別為7%、60%、16%和11%，6%患者術(shù)后未接受任何抗凝或抗血小板治療，復(fù)查TEE 發(fā)現(xiàn)28 例患者發(fā)生DRT，但與抗栓治療方案無相關(guān)性（P=0.14）；隨訪1年發(fā)現(xiàn)接受不同抗栓治療方案患者死亡率、腦卒中發(fā)生率和出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。這兩項(xiàng)研究均顯示雙聯(lián)抗血小板治療方案未明顯增加DRT、血栓栓塞及出血風(fēng)險(xiǎn)。本研究顯示房顫伴CKD 患者LAAC 術(shù)后應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療治療未增加DRT、血栓栓塞及出血事件發(fā)生率。

綜上所述，房顫伴CKD 患者經(jīng)皮LAAC 術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療與華法林相比，不增加近期DRT、血栓栓塞及大出血事件風(fēng)險(xiǎn)。但本研究為單中心非隨機(jī)對照研究，樣本量有限，隨訪時(shí)間短，所得結(jié)論仍有待更大規(guī)模的多中心隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實(shí)。