氟達(dá)拉濱聯(lián)合阿糖胞苷治療急性髓細(xì)胞白血病鞏固化療療效

萬柏林，賀棟

（江西省贛州市人民醫(yī)院血液科，贛州 341000）

目前,臨床上對于急性髓細(xì)胞白血病患者的治療模式，是先進(jìn)行誘導(dǎo)化療，在患者達(dá)到完全緩解狀態(tài)后,對患者進(jìn)行鞏固化療、強(qiáng)化化療治療，也有部分患者可以選擇接受造血干細(xì)胞移植治療，造血干細(xì)胞移植治療的效果較好,可以有效降低患者的死亡率，但是目前受到諸多因素的影響，有機(jī)會接受造血干細(xì)胞移植治療的患者人數(shù)極少,對于急性髓細(xì)胞白血病患者的治療,目前仍舊是以化療為主要治療方案[1]。在臨床相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn),治療復(fù)發(fā)性白血病患者的過程中,多是選擇使用氟達(dá)拉濱聯(lián)合阿糖胞苷作為首選化療方案,且具有一定的臨床治療效果，但是針對此種化療方案，在急性髓細(xì)胞白血病患者完全緩解期所能獲得的效果的相關(guān)研究數(shù)量較少[2]。 本次研究針對急性髓細(xì)胞白血病患者緩解后， 探討以氟達(dá)拉濱聯(lián)合阿糖胞苷為鞏固化療方案所能得到的臨床效果。 現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取 2012 年 1 月至 2017 年 1 月期間我院收治的80 例AML 患者。 診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]中急性髓系白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；病理檢驗符合形態(tài)學(xué)、 細(xì)胞遺傳學(xué)對于急性髓系白血病的診斷；患者接受過化療[IA（去甲氧柔紅霉素+阿糖胞苷）、DA（柔紅霉素+阿糖胞苷）方案]。 排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期及哺乳期婦女；預(yù)計生存期小于6 個月患者；年齡大于65 歲患者。 依照隨機(jī)分組法將患者分為對照組42 例, 其中男女比例為20:22；年齡 22-64 歲，平均（42.25±14.26）歲；FAB 分類：M1：11 例、M2：10 例、M4：11 例、M5：10 例；美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)臨床實踐指南（NCCN）危險度分級：高危：11 例、中危：16 例、低危 15 例。研究組 38 例，其中男女比例為19:19；年齡 22-63 歲，平均(42.98±13.88) 歲；FAB 分類：M1：12 例、M2：13 例、M4：8例、M5：5 例； 美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)臨床實踐指南（NCCN）危險度分級：高危：13 例、中危：14 例、低危11 例。 兩組患者一般資料對比無顯著差異（P＞0.05）。 本次研究已經(jīng)過倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 兩組患者的誘導(dǎo)化療方案：DA 方案： 柔紅霉素 45mg/(m2·d) 第 1-3 天， 阿糖胞苷100mg/(m2·d)第 1-7 天；IA 方案：去甲氧柔紅霉素8-10/(m2·d)第 1-3 天，阿糖胞苷 100mg/(m2·d)第 1-7 天。

鞏固化療：對照組采用DA 方案：柔紅霉素45mg/(m2·d)第 1-3 天，阿糖胞苷 100mg/(m2·d)第 1-7 天；MA 方案：米托蒽醌 8-10mg/(m2·d)第 1-3 天，阿糖胞苷 100mg/(m2·d)第 1-7 天；HA 方案：高三尖杉脂堿 2-2.5mg/(m2·d)第 1-7 天，阿糖胞苷 100mg/(m2·d)第 1-7 天；IA 方案：去甲氧柔紅霉素 8-10/(m2·d)第 1-3 天， 阿糖胞苷 100mg/(m2·d) 第 1-7 天；療程≥6 次。究組采用FA 化療方案：患者開始化療第1-5 天采用氟達(dá)拉濱 30mg/(m2·d)靜點(diǎn) 30min，阿糖胞苷2g/(m2·d)持續(xù)靜點(diǎn)4h，阿糖胞苷需在氟達(dá)拉濱靜點(diǎn)完畢4h 后進(jìn)行；療程共進(jìn)行3-4 次。

1.3 研究指標(biāo) 對比兩組患者近期臨床療效[4]:患者接受完所有療程治療后1 個月進(jìn)行近期療效評價，標(biāo)準(zhǔn)采用《血液病診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)》對患者進(jìn)行評價，其中完全緩解(CR)：患者中性粒細(xì)胞絕對值＞1.5×109/L、血小板計數(shù)＞100×109/L、骨髓中原始細(xì)胞＜5%；部分緩解(PR)：患者中性粒細(xì)胞絕對值＞1.5×109/L、血小板計數(shù)＞100×109/L、骨髓中原始細(xì)胞＜5%-20%；未緩解(NR)：患者中性粒細(xì)胞絕對值＜1.5×109/L、血小板計數(shù)＜100×109/L、骨髓中原始細(xì)胞＞20%；無病生存期(DFS):患者CR 隨訪至患者復(fù)發(fā)或死亡或研究終止的時間。 總生存期(OS)：患者確診到死亡或研究隨訪末次的時間。 治療有效

對比兩組患者口腔毒性反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、血液學(xué)毒性反應(yīng)等不良反應(yīng)情況： 不良反應(yīng)根據(jù)患者據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的相關(guān)分級標(biāo)準(zhǔn)，將不良反應(yīng)分為0-Ⅳ分級， 級別越高患者不良反應(yīng)越強(qiáng)烈[5]。

1.4 隨訪 本研究隨訪時間為3 年，方式為患者回院復(fù)查或電話追蹤，患者死亡或復(fù)發(fā)為研究終點(diǎn)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 研究所有數(shù)據(jù)均采用 SPSS 21.0.1 軟件的處理,（%）為計數(shù)資料表示,進(jìn)行 χ2檢驗；()為計量資料表示，以t 檢驗，等級資料采用秩和檢驗。 α=0.05 檢驗有意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床近期療效比較 研究組患者治療有效率為81.58%（31/38） 與對照組治療有效率59.52%（29/42）對比顯著差異（P＜0.05），見表 1。

2.2 隨訪結(jié)果 兩組患者隨訪3 年，其中對照組復(fù)發(fā)率為28.57%（12/42）顯著高于對照組10.53%（4/38）（P＜0.05）； 研究組患者的 OS、DFS 均顯著高于對照組（P＜0.05），見表 2。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)比較 研究組患者的口腔毒性反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、血液學(xué)毒性反應(yīng)與對照組對比無顯著差異（P＞0.05），見表 3。

表1 兩組患者臨床近期療效對比表n（%）

表2 兩組3 年隨訪結(jié)果及患者OS、DFS 時間對比表（%，）

表2 兩組3 年隨訪結(jié)果及患者OS、DFS 時間對比表（%，）

組別 復(fù)發(fā) OS DFS對照組（n=42）研究組（n=38）χ2/t P 12（35.29）4（10.81）4.060 0.044 2.46±0.26 2.68±0.19 4.282 0.000 1.93±0.59 2.14±0.23 2.056 0.043

3 討論

急性髓細(xì)胞白血病是目前在臨床極為重視的一種惡性血液腫瘤疾病， 對于急性髓細(xì)胞白血病患者的治療， 是近些年臨床上所面臨的艱難問題之一， 目前臨床上急性髓細(xì)胞白血病患者的存活率較低，治療難度較高，患者在治療期間需要承受極大的痛苦傷害[6]。 接隨著近些年臨床醫(yī)學(xué)技術(shù)不斷提升， 受化療的急性髓細(xì)胞白血病患者的生存率、以及緩解率也在不斷的增加，但仍舊存在一部分初治患者在接受標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療干預(yù)后， 其治療效果無法達(dá)到完全緩解， 或是部分誘導(dǎo)化療后達(dá)到完全緩解的患者后續(xù)治療存在復(fù)發(fā)的情況。 臨床上針對初診患者應(yīng)盡快進(jìn)行評估， 并采取誘導(dǎo)化療干預(yù)，對于復(fù)發(fā)難治患者，則需要給予患者強(qiáng)烈的化療治療， 爭取促使患者病情再次進(jìn)入緩解期，同時確?；颊呱鏁r間的延長[7]。

常規(guī)臨床所制定的化療方案， 對于患者的治療具有一定的效果，但在相比較之下，其效果要明顯弱于氟達(dá)拉濱聯(lián)合阿糖胞苷治療方案， 與此次研究結(jié)果一致，兩組患者隨訪三年內(nèi)死亡，其中對照組復(fù)發(fā)率為35.29%（12/34）顯著高于研究組10.81%（4/37）（P＜0.05）。 氟達(dá)拉濱屬于嘌呤核苷類似物的一種，其可以通過對DNA 的聚合酶以及核苷酸還原酶進(jìn)行有效的DNA 合成抑制，對于人體內(nèi)的多藥耐藥細(xì)胞也存在一定的毒性作用[8]。 最早時期臨床多是將其應(yīng)用在淋巴增殖性疾病的治療工作中，氟達(dá)拉濱進(jìn)入人體后，可以在人體血漿中進(jìn)行快速磷酸脫去， 并經(jīng)過載體介導(dǎo)的幫助進(jìn)入人體細(xì)胞之中， 并在脫氧胞苷激酶磷酸化的反應(yīng)下轉(zhuǎn)變?yōu)橛H脂性的物質(zhì)，最終有效在DNA 合成中以及RNA 的轉(zhuǎn)錄中發(fā)揮抑制作用，對于人體內(nèi)多種腫瘤細(xì)胞均有明顯的抑制和滅殺作用， 也正是因其所具有的細(xì)胞作用， 其逐漸被應(yīng)用在臨床治療急性髓細(xì)胞白血病的工作中[9]。

表3 兩組患者不良反應(yīng)對比表（例）

本次研究中，研究組患者的OS、DFS 均顯著高于對照組（P＜0.05），研究組患者治療有效率為97.37%（37/38） 與對照組治療有效率 80.95%（34/42）對比顯著差異（P＜0.05）。 分析原因大致為，在相關(guān)的治療急性髓細(xì)胞白血病的研究之中指出， 患者在接受初期誘導(dǎo)化療后，進(jìn)入中位緩解的同時，要是未接受鞏固治療，則緩解時間只能維持4 個月，因此在患者進(jìn)入中位緩解期后， 最為重要的就是為患者采取更為強(qiáng)烈的化療干預(yù)， 以延長患者的緩解期[10,11]。 阿糖胞苷是一種主要在人體細(xì)胞S 增殖期發(fā)揮作用的嘧啶類抗代謝類藥物之一， 在進(jìn)入人體后， 通過對細(xì)胞DNA 合成的有效抑制，對細(xì)胞的增殖進(jìn)行干擾， 同時患者在使用了阿糖胞苷之后，其在患者體內(nèi)會因激酶磷酸化后，逐漸轉(zhuǎn)化為阿糖胞苷二酸磷、三酸磷等物質(zhì)，這兩種物質(zhì)分別具有抑制DNA 合成聚合酶的作用以及抑制二磷酸胞苷轉(zhuǎn)化的效果， 并最終有效抑制人體內(nèi)細(xì)胞DNA 的聚合以及合成[12,13]。相關(guān)研究中也進(jìn)一步指出，阿糖胞苷是一種細(xì)胞周期特異性藥物，使用后對于人體內(nèi)的S 增殖細(xì)胞最為敏感， 對于蛋白質(zhì)的合成以及RNA 的合成抑制作用要較低，在臨床治療白血病患者工作中進(jìn)行應(yīng)用， 其治療效果要較為明顯[14]。 研究組患者的口腔毒性反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、 血液學(xué)毒性反應(yīng)與對照組對比無顯著差異（P＞0.05）。這一研究結(jié)果也再次證明在急性髓細(xì)胞白血病患者進(jìn)入完全緩解期后， 對患者采取鞏固化療干預(yù)，可以加強(qiáng)患者治療效果，但無法避免化療帶來的不良反應(yīng)度毒副作用。

對相關(guān)研究文獻(xiàn)進(jìn)行翻閱， 并結(jié)合此次研究所得最后數(shù)據(jù)可知， 氟達(dá)拉濱聯(lián)合阿糖胞苷治療急性髓細(xì)胞白血病鞏固化療的臨床效果顯著，應(yīng)用后患者不良反應(yīng)輕，可減少復(fù)發(fā)率，具有臨床推廣價值。