人血白蛋白與呋塞米配合甘露醇治療腦出血致腦水腫的臨床療效分析＊

廖曉飛，甘菊文，賴文燾

（江西省贛州市人民醫(yī)院，贛州 341000）

腦出血具有發(fā)病率、 致殘率和致死率均高的流行病學(xué)特點(diǎn)，約占所有腦卒中的1/3[1]。 腦出血急性期的治療主要是防止再出血及減輕血腫和血腫周?chē)哪X水腫，以降低顱內(nèi)壓（ICP）。 腦出血早期的ICP 控制在合適水平， 可以改善患者的功能預(yù)后[2]。 臨床上降低ICP 方式分為外科手術(shù)治療及內(nèi)科保守治療[3]。目前，甘露醇仍是我國(guó)脫水降低ICP的首選藥物，呋塞米和白蛋白也常用于降低ICP[4]。單一應(yīng)用甘露醇治療腦出血腦水腫存在腎損害、電解質(zhì)紊亂、ICP 易“反跳”等弊端。 靜脈滴注白蛋白，除能提高血漿膠體滲透壓減輕腦水腫外，還可通過(guò)抗氧化應(yīng)激、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能、影響星形膠質(zhì)細(xì)胞等血腦屏障相關(guān)細(xì)胞發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用和抗腦水腫作用[5]。 然而，人血白蛋白也存在價(jià)格昂貴及降ICP 作用有限等缺點(diǎn)。 本研究在甘露醇常規(guī)降ICP 的基礎(chǔ)上，評(píng)價(jià)聯(lián)用人血白蛋白及呋塞米治療腦出血的效果及合適療程。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 研究對(duì)象為2016 年5 月至2020年5 月入選的贛州市人民醫(yī)院神經(jīng)外科及神經(jīng)內(nèi)科的160 例腦出血患者，隨機(jī)編入1 個(gè)對(duì)照組和3個(gè)研究組，每組40 例。 各組間患者資料間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性（見(jiàn)表1）。 本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)， 倫理批準(zhǔn)編號(hào)為：ky2016033。

入選標(biāo)準(zhǔn)： ⑴經(jīng)顱腦CT 檢查證實(shí)為腦出血者；⑵發(fā)病時(shí)間＜24h，且血腫無(wú)擴(kuò)大者；⑶顱內(nèi)血腫位于基底節(jié)區(qū)或皮層， 出血量在20ml 左右，引起明顯的臨床癥狀者；⑷無(wú)手術(shù)指征，未破入腦室或蛛網(wǎng)膜下腔者；⑸年齡36-65 歲。 排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴需要外科手術(shù)者；⑵小腦或者腦干出血者；⑶腦出血原因?yàn)閯?dòng)靜脈畸形、動(dòng)脈瘤、惡性血液病、凝血障礙及腦腫瘤者； ⑷合并嚴(yán)重心肝腎疾病及全身性嚴(yán)重疾病者；⑸年齡＞65 歲或＜36 歲者。 剔除標(biāo)準(zhǔn)：治療期間因各種原因致不能繼續(xù)用藥治療者。

表1 各組基本資料

1.2 治療方法 參照相關(guān)指南[4,6]，所有患者均予以基礎(chǔ)治療，保持呼吸道通暢、維持血壓穩(wěn)定、靜脈補(bǔ)液、預(yù)防抽搐等。 在此基礎(chǔ)上，所有患者均在發(fā)病24h 后即開(kāi)始降ICP 治療。 對(duì)照組予以20%甘露醇 （四川科倫藥業(yè)股份有限公司， 規(guī)格：250ml:50g， 批準(zhǔn)文號(hào)： 國(guó)藥準(zhǔn)字 H20043784）125ml ivgtt q8h 治療；研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，聯(lián)用 [20%人血白蛋白 20g ivgtt + 呋塞米注射液10g iv （白蛋白輸注后推注）]1 次/d，3d 為一療程 （組間的差異在于療程不同），具體見(jiàn)表2。研究組所用甘露醇同對(duì)照組，人血白蛋白（同路生物制藥有限公司，規(guī)格 ：20% （50ml:10g）， 批 準(zhǔn) 文 號(hào) ： 國(guó) 藥 準(zhǔn) 字S10960083）與呋塞米注射液（天津金耀集團(tuán)湖北天藥藥業(yè)股份有限公司， 批準(zhǔn)文號(hào)： 國(guó)藥準(zhǔn)字H20043784）。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) ⑴神經(jīng)功能缺損評(píng)分：所有患者均于入院當(dāng)天及第11 天（治療9d 后），采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）進(jìn)行評(píng)定；⑵血腫及其周?chē)[體積測(cè)定： 所有患者均于入院當(dāng)天（治療前）及第 11 天（治療后），行顱腦 CT 檢查，由CT 室醫(yī)師在單盲情況下采用多田法分別計(jì)算得出；⑶臨床療效評(píng)定：顯效：意識(shí)轉(zhuǎn)清醒，精神狀態(tài)改善，癱瘓肢體肌力提高2-3 級(jí)，血腫周?chē)[面積減少50%以上；有效：意識(shí)轉(zhuǎn)清醒，精神狀態(tài)稍有改善，癱瘓肢體肌力提高1 級(jí)，血腫周?chē)[面積減少20%以上；無(wú)效：治療前后基本相同甚至病情加重。

表2 對(duì)照組和研究組的給藥方法

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。 計(jì)量資料用()表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。 以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效狀況 相對(duì)于對(duì)照組總有效率66.7%，3 個(gè)研究組的總有效率均較高（80.0%、90.0%、92.5%），均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；研究組 1 與組2 或組3 的總有效率相差較大， 存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；研究組 2 與組 3 的總有效率相差不明顯，且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見(jiàn)表 3。

2.2 治療前后血腫與水腫體積狀況 組內(nèi)比較：相對(duì)于治療前， 各組治療后血腫及其周?chē)[體積均縮小，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 治療后的各組間比較：相對(duì)于對(duì)照組，除研究組1 水腫體積差異小且無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異外（P＞0.05），3 個(gè)研究組的血腫及研究組2 與組3 水腫體積均較小， 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組 2 或組 3 與研究組1 比較血腫與水腫體積較小，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組 2 與研究組 3 比較血腫與水腫體積相差小，且無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見(jiàn)表 4。

表3 各組臨床有效率狀況分析[n(%)]

表4 各組治療前后血腫與水腫體積狀況分析＃

2.3 治療前后神經(jīng)功能狀況 相對(duì)于治療前，各組治療后NIHSS 評(píng)分均降低， 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）;相對(duì)于對(duì)照組,3 個(gè)研究組治療后 NIHSS評(píng)分均較低，均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（PP＜0.05）；研究組2 或組3 與研究組1 治療后NIHSS 評(píng)分相差較大，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）； 研究組 2 與組 3 的NIHSS 評(píng)分相差小，且無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見(jiàn)表5。

2.4 安全性分析 所有患者均獲得隨訪，僅對(duì)照組中1 例患者因家屬要求轉(zhuǎn)外地治療而從研究對(duì)象中脫落， 治療期間肝腎功能及凝血功能等生化檢查無(wú)顯著變化。 僅3 例患者出現(xiàn)較輕的過(guò)敏反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥處理或自行緩解。

3 討論

腦出血后的神經(jīng)功能損害可由出血后血腫及水腫的占位效應(yīng)直接損害引起。 此外，大量研究表明，腦出血后的炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、凝血酶、紅細(xì)胞裂解產(chǎn)物等在繼發(fā)性腦損害中發(fā)揮著重要的作用[7,8]。 人血白蛋白除能維持血漿膠體滲透壓，以及作為載體運(yùn)輸藥物、激素、代謝毒物外,尚能通過(guò)其它多種機(jī)制減輕腦出血后水腫及繼發(fā)性腦損害[5,9]。呋塞米為非滲透性高效利尿劑， 通過(guò)抑制腎小管髓袢升支粗段管腔膜側(cè)的Na+-K+-2Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)體，導(dǎo)致水和鹽的排泄增多。

表5 對(duì)照組和研究組治療前后神經(jīng)功能狀況

臨床上應(yīng)用人血白蛋白脫水往往聯(lián)合利尿劑呋塞米,不僅能有效降低顱內(nèi)壓，而且作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)[10]。人血白蛋白的半衰期長(zhǎng)（約20d）,脫水作用時(shí)間持久,且不易滲漏至腦循環(huán)外及停藥后出現(xiàn)反跳,在滲透性脫水治療過(guò)程中能調(diào)節(jié)電解質(zhì)水平和血流動(dòng)力學(xué), 促使腦組織間隙自由水分進(jìn)入循環(huán)，聯(lián)合使用能降低甘露醇、 呋塞米治療過(guò)程中所引起的電解質(zhì)紊亂、腎臟毒性作用,形成優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。白蛋白應(yīng)該在利尿劑之前應(yīng)用,以保障呋塞米達(dá)到峰濃度時(shí)有更多的血容量,起到最佳的利尿效果[11]。

小劑量白蛋白（10g/d）能促進(jìn)腦內(nèi)血腫吸收，但抑制腦水腫作用不明顯， 只有中等或大劑量白蛋白才能減輕腦水腫及改善腦梗死后神經(jīng)功能評(píng)分[12]。本研究中研究組1 與對(duì)照組水腫體積無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異， 表明人血白蛋白明顯減輕腦水腫尚需一定的療程。

相較于其他類(lèi)似研究,本課題不僅闡明了中等劑量人血白蛋白聯(lián)合呋塞米及甘露醇比單用甘露醇在減輕腦血腫、腦水腫、改善神經(jīng)功能評(píng)分及提高臨床有效率等方面均具有明顯優(yōu)勢(shì)， 還對(duì)人血白蛋白及呋塞米的合理療程進(jìn)行了初步探討。 臨床上一般使用人血白蛋白3-5d 進(jìn)行復(fù)查患者肝功能及評(píng)價(jià)癥狀改善情況，本研究選擇3d 為一療程，3 個(gè)研究組的差別在于療程不同。 研究組1 與組2 或組3 的總有效率、 血腫及水腫體積、NIHSS評(píng)分相差較大，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組2與組3 的各項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）?；诖?， 盡管本研究未使用通常需用的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)工具， 仍可得出人血白蛋白與呋塞米的大致療程為6d 較為經(jīng)濟(jì)合理的結(jié)論。

腦出血患者應(yīng)用甘露醇，應(yīng)嚴(yán)格把握時(shí)間窗。部分腦出血患者在6-24h 仍有血腫擴(kuò)大的可能,在這段時(shí)間內(nèi)應(yīng)用甘露醇可加大腦出血后繼續(xù)出血/再出血的風(fēng)險(xiǎn)[1]。 在此出血早期，可應(yīng)用人血白蛋白脫水降顱壓及減少腦組織的繼發(fā)損傷[12]。 然而,本研究為了便于比較， 均在發(fā)病24h 后開(kāi)始予以脫水藥物治療。 關(guān)于腦出血患者（超）早期開(kāi)始使用白蛋白， 后續(xù)聯(lián)用或單用甘露醇等其它脫水藥物治療的效果，需進(jìn)一步的臨床探究。