頭頸部腫瘤侵犯頸動脈治療的研究進(jìn)展

孫宇，王曉雷

國家癌癥中心·國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心·中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院，北京100021

晚期頭頸部腫瘤的原發(fā)灶或頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均可累及頸動脈，若不積極治療，腫瘤將侵蝕頸動脈壁，造成嚴(yán)重的大出血。常見頭頸部腫瘤包括喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌及甲狀腺癌等，據(jù)統(tǒng)計侵及頸動脈的患者大約占根治性頸清掃患者的5.5%[1]。在美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)頭頸部腫瘤臨床實踐指南[2]和中國臨床腫瘤學(xué)會指南中，頸動脈受侵均為預(yù)后不良的標(biāo)志。研究結(jié)果顯示，頭頸部鱗癌累及頸動脈的患者預(yù)后不良，2年無病生存率僅22%[3]，5年生存率為7%，局部復(fù)發(fā)率為46%[1]。頭頸部腫瘤侵犯頸動脈時，其主要治療方式分為手術(shù)和非手術(shù)兩類。手術(shù)方式包括頸動脈腫瘤剝離術(shù)、頸動脈切除術(shù)和頸動脈切除后血管重建術(shù)，其中頸動脈切除后血管重建術(shù)是在頸動脈切除術(shù)后用自體血管或聚四氟乙烯(PTFE)人工血管重建頸動脈，降低了原術(shù)式中發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的風(fēng)險，已逐漸應(yīng)用于臨床[[]]。非手術(shù)治療包括放療、放療聯(lián)合化療及放射性碘125 Vicryl縫線。本文對頭頸部腫瘤侵犯頸動脈的治療作一綜述。

1 手術(shù)治療

頸動脈供應(yīng)85%的大腦血液，是頭頸部最重要的動脈干。左右頸總動脈由主動脈弓的左側(cè)和無名動脈的右側(cè)發(fā)出，在甲狀狀軟骨上緣平面分為頸內(nèi)動脈和頸外動脈。兩側(cè)頸內(nèi)動脈和椎動脈繼續(xù)向大腦底部延伸, 構(gòu)成大腦底動脈環(huán)即Willis環(huán)以供應(yīng)大腦血液。頸動脈一旦被結(jié)扎或損傷、大出血，將導(dǎo)致大腦血流減少發(fā)生腦梗死，繼而大腦缺血出現(xiàn)腦水腫、腦移位和顱內(nèi)高壓，這種繼發(fā)性的惡性循環(huán)將導(dǎo)致不可逆神經(jīng)損傷甚至死亡。頸動脈在組織學(xué)上屬于大動脈，管壁中有多層彈性膜和大量彈性纖維[5]。這種動脈壁結(jié)構(gòu)有防止癌細(xì)胞擴(kuò)散的作用，這使得頸動脈與腫瘤粘連時血管壁有60%的概率不受腫瘤侵犯[6]。

近年來，各大治療指南中關(guān)于頸動脈受侵患者的手術(shù)治療有過一次較大的更新。既往指南[7]認(rèn)定頸總動脈受侵為“影響預(yù)后的不可切除病變”，建議：手術(shù)緩解急診情況后，根據(jù)具體情況再放療或放化同步治療。隨著術(shù)前評價手段的逐步完善、麻醉水平的提高及外科顯微吻合技術(shù)的普及，2014年NCCN頭頸部腫瘤臨床實踐指南[8]建議：對于有完整切除腫瘤可能的患者，頸總動脈受累不能作為絕對手術(shù)禁忌證。但對于頸動脈受侵的患者，手術(shù)治療仍存在諸多爭議。爭議主要在于剝離腫瘤和切除頸動脈上。手術(shù)時將受侵犯頸動脈與腫瘤一并切除更符合腫瘤學(xué)中的完整切除原則，但缺少一側(cè)頸動脈導(dǎo)致的腦卒中等嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的問題難以解決。頸動脈腫瘤剝離術(shù)雖然極大地降低了神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥風(fēng)險，但也有可能造成頸動脈破裂，導(dǎo)致嚴(yán)重的大出血[9]。并且不完整的切除也意味著更高的局部復(fù)發(fā)率。

1.1 手術(shù)方法

1.1.1 頸動脈腫瘤剝離術(shù) 將腫瘤從正常組織中剝離是腫瘤手術(shù)治療中常用的手段之一，也是當(dāng)腫瘤侵犯頸動脈時最先嘗試的方法。當(dāng)腫瘤尚未侵犯到動脈壁中層時，腫瘤剝離術(shù)相比頸動脈切除術(shù)可降低神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生，且行頸動脈切除術(shù)和腫瘤剝離術(shù)，術(shù)后患者的生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。甚至有文獻(xiàn)報道腫瘤剝離術(shù)后患者的2年生存率高于行頸動脈切除術(shù)的患者[10,11]。但考慮到頸動脈外膜由較脆弱的縱向螺旋狀排列的膠原纖維束和彈性纖維組成，且正常的頸動脈內(nèi)-中膜厚度僅為0.8 mm，剝離腫瘤有損傷血管壁的風(fēng)險[9]。頸動脈內(nèi)正常的血流速度為66～71 cm/s，故血管損傷有造成大出血的可能；且當(dāng)腫瘤包繞頸動脈角度大于180°時，選擇腫瘤剝離術(shù)有較高的復(fù)發(fā)率。研究顯示，腫瘤包繞頸動脈小于180°、大于180°、全部包繞的復(fù)發(fā)率分別為35.7%、75%、83.3%[11]。此外，Urken等[9]在研究中提到剝離腫瘤有損傷頸動脈血管壁的風(fēng)險，血管壁損傷在術(shù)中可導(dǎo)致大出血等。術(shù)前影像學(xué)檢查可一定程度上估測頸部血管受累程度，如動脈變成橢圓形、頸動脈的脂肪節(jié)段性閉塞[12，13]以及腫瘤包繞頸動脈超過180°都提示腫瘤剝離難度較大。

1.1.2 頸動脈切除術(shù) 頸動脈切除術(shù)最早報道于1938年[14]。與腫瘤剝離術(shù)相比，連同頸動脈完整切除腫瘤可降低復(fù)發(fā)率。邊學(xué)等[10]的Meta分析中統(tǒng)計了共144例患者，顯示動脈切除組與動脈剝離組的兩年復(fù)發(fā)率分別為22.2%、33.3%，但2年生存率分別為11.1%、20.8%，動脈剝離組2年生存率更高。目前行頸動脈切除術(shù)時要注意以下三點：①神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。切除患側(cè)頸動脈將導(dǎo)致神經(jīng)中樞缺少一側(cè)頸動脈血供，發(fā)生諸如腦血管痙攣、腦梗死、失明、面癱及腦出血等神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，有報道指出頸動脈切除術(shù)后30%患者出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[15]。產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的另一個原因是結(jié)扎的頸動脈遠(yuǎn)端殘端形成的新鮮血栓栓塞[16]。②頭頸部鱗癌侵犯頸動脈的患者多數(shù)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，或雖然通過切除頸動脈局部控制了疾病，患者仍發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Kennedy等[1]提到67%的頸動脈受侵患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而在Fee等[17]的報告中45%的患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。不過，Kennedy等[1]研究發(fā)現(xiàn)，在頸部未復(fù)發(fā)的患者中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率下降到39%，這側(cè)面表明頸動脈切除等積極的治療手段可降低腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。③頸動脈切除術(shù)有可能造成過度治療。Huvos等[18]收集的64例頸動脈標(biāo)本在術(shù)中均考慮受腫瘤侵犯，但術(shù)后病理檢查提示只有37%的標(biāo)本動脈壁受侵。因此邊學(xué)等[10]認(rèn)為，若為了遵從腫瘤學(xué)中完整切除的原則，頸動脈受侵一律切除，則有近60%的動脈是無辜的，且增加了神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的風(fēng)險。

1.1.3 頸動脈切除后血管重建術(shù) 頸動脈切除后血管重建術(shù)因技術(shù)難度大，在國內(nèi)鮮有開展[19]。首例頸動脈切除后血管重建術(shù)見于1953年，Conley在切除部分頸動脈后用自體大隱靜脈移植修復(fù)動脈缺損成功，隨后進(jìn)行了17臺類似手術(shù)，患者手術(shù)病死率高達(dá)41%[20]。隨著CT血管造影術(shù)(CTA)、數(shù)字減影血管造影(DSA)和球囊阻斷實驗(BTO)等手術(shù)安全性的評估及麻醉、外科技術(shù)的提高，血管重建術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率和手術(shù)病死率已大大降低。Snyderman等[3]Meta分析中，158例手術(shù)患者中有17%出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，2年無瘤生存率為22%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為21%。后Katsuno等[4]的Meta分析中回顧了148例血管重建的患者，2年無瘤生存率最高可達(dá)35%，手術(shù)病死率為6.8%，主要神經(jīng)并發(fā)癥為4.7%。相比頸動脈單純切除術(shù)，血管重建術(shù)最大的優(yōu)勢在于降低神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的風(fēng)險。Mian等[15]的研究顯示，單純切除頸動脈切除而不修復(fù)可使30%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，而適當(dāng)?shù)念i動脈重建可將此風(fēng)險降低至3%以下。

目前已知重建頸動脈的移植物有大隱靜脈、PTFE人工血管和頸外靜脈。①大隱靜脈：從首例大隱靜脈修復(fù)動脈至今已有100年歷史[21]，由于其抗感染力強(qiáng)、組織相容性好、通暢率高以及供區(qū)不良反應(yīng)小等特點，所以長期以來一直被視為最好的自體血管移植供體[22]。另外大隱靜脈長度為(76.52±4.87)cm[23]，內(nèi)徑為(5.24±0.62)mm，內(nèi)-中膜厚度為0.31 mm[24]，可滿足頸動脈重建手術(shù)要求。且大隱靜脈已廣泛用于自體移植，可有效預(yù)防供區(qū)并發(fā)癥。②PTFE人工血管：PTFE人工血管的應(yīng)用也已非常成熟，Illuminati等[16]的研究指出PTFE移植物對感染和放射治療誘導(dǎo)的纖維變性具有抵抗力，頸動脈切除后重建血管可提高對腫瘤的局部控制、改善患者生活質(zhì)量。③頸外靜脈：在鄭家偉等[25]的組織學(xué)實驗中，頸外靜脈與大隱靜脈在內(nèi)徑和血管壁厚度上無明顯區(qū)別，但兩者血管壁中的環(huán)形平滑肌分布不同。大隱靜脈的平滑肌主要位于外膜，而頸外靜脈的5～10層環(huán)形平滑肌位于中膜，這使得頸外靜脈血管壁在組織學(xué)上更接近于動脈壁。

當(dāng)大隱靜脈移植于動脈系統(tǒng)時，其結(jié)構(gòu)會發(fā)生一系列組織病理學(xué)上的適應(yīng)性變化，被稱為“動脈化”過程[26]。移植術(shù)后的大隱靜脈受到的腔內(nèi)壓力增加，內(nèi)膜逐漸肥厚或增生，中膜纖維化并伴有疤痕組織增生，進(jìn)而大隱靜脈血管壁整體增厚，但血管彈性減弱內(nèi)膜過度增生及中膜纖維化常使得管腔出現(xiàn)狹窄。這也是冠狀動脈旁路移植和下肢靜脈旁路移植術(shù)后晚期移植物阻塞的最重要原因[27]。

張志愿等[19]認(rèn)為血管重建術(shù)有機(jī)會在低并發(fā)癥的前提下根治腫瘤，但實施手術(shù)需具備一定的條件，包括綜合全面的術(shù)前評估和熟練的顯微外科吻合技術(shù)。另外，Krol等[28]認(rèn)為頸動脈切除和(或)放射治療史等的任何干預(yù)都會使治療復(fù)雜化。在57例患者中，選擇頸動脈切除和(或)放療的的患者1年生存率為62%，2年生存率為44%，而選擇姑息治療的患者1年生存率為73%。

1.2 圍術(shù)期管理 頸動脈是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最重要的供血血管，主要供給大腦半球的前2/3和部分間腦。所以相比于其他腫瘤患者，侵犯頸動脈患者需要更加個體化的術(shù)前評估。術(shù)前不僅要通過增強(qiáng)CT、超聲等手段評估原發(fā)轉(zhuǎn)移病灶、頸動脈受累情況，還需要通過CTA、DSA、壓頸實驗及BTO檢查了解側(cè)大腦前、中動脈及Willis環(huán)的前后交通動脈的情況，評估患者的手術(shù)耐受度。有研究介紹了DSA聯(lián)合壓頸實驗及BTO檢查的方法。DSA用于判斷頭頸部是否存在血管的異常改變以及監(jiān)測血管走向，目的是了解椎動脈及對側(cè)頸動脈的通暢程度以及患側(cè)頸動脈受侵程度及狹窄情況，而且DSA還能反映患者雙側(cè)大腦前、中動脈及Willis環(huán)的前后交通動脈的情況[29]。壓頸實驗是在行DSA檢查時阻斷頸動脈10～15 min，觀察患者神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)來預(yù)測同側(cè)大腦是否存在缺血，并行健側(cè)頸內(nèi)動脈造影，了解健側(cè)對患側(cè)大腦的代償情況。BTO是利用雙腔球囊阻斷導(dǎo)管在血管內(nèi)阻斷頸動脈系統(tǒng)15～30 min，觀察患者神志、臨床癥狀和生命體征，并測回流壓，若患者無癥狀且平均頸內(nèi)動脈回流壓超過50～70 mmHg時記為陰性，即可耐受頸動脈切除術(shù)。Nayak等[30，31]的研究認(rèn)為，腦血流檢查和BTO檢查相結(jié)合可以降低手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率和患者病死率。術(shù)中操作應(yīng)盡量避免進(jìn)入上消化道及呼吸道，因為傷口感染和瘺管形成可導(dǎo)致血管重建失敗[31]。行頸動脈切除術(shù)的患者術(shù)后除了常規(guī)抗凝、抗感染、支持治療外，還應(yīng)注意行神經(jīng)系統(tǒng)檢查，包括瞳孔、肌張力、病理反射等[19]。

2 非手術(shù)治療

非手術(shù)治療包括放療、化療及姑息治療。相關(guān)研究顯示，出現(xiàn)以下情況時選擇放化療和止痛等對癥治療，復(fù)發(fā)腫瘤與受累頸總(或)頸內(nèi)動脈之間脂肪間隙消失，或頸總動脈(或頸內(nèi)動脈)環(huán)周累及或超過其環(huán)周1/2[32]。邊學(xué)等[10]認(rèn)為術(shù)后放療可降低腫瘤的局部復(fù)發(fā)率，對術(shù)中認(rèn)為腫瘤殘留和術(shù)前未放療或放療劑量不足70 Gy的28例患者，進(jìn)行術(shù)后放療40～70 Gy。術(shù)后放療與術(shù)后未放療的復(fù)發(fā)率分別為46.4%、73.1%；2年生存率分別為21.4%、15.4%。Snyderman等[3]也提出放療和(或)化療能進(jìn)一步提高腫瘤局部控制率。Fee等[17]對29例腫瘤侵犯頸動脈的患者行保留頸動脈的腫瘤切除術(shù)，后用帶有放射性碘125的可吸收Vicryl縫線植入，1年內(nèi)無頸部復(fù)發(fā)的患者占62%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為45%。因此認(rèn)為可在不犧牲頸動脈的情況下達(dá)到提高局部控制腫瘤的效果，其他研究[33，34]也印證了這一結(jié)論。2019年NCCN頭頸部腫瘤臨床實踐指南[2]中對無法切除或轉(zhuǎn)移病灶的推薦一線用藥為“順鉑或卡鉑/西妥昔單抗”。聯(lián)合大劑量放療加西妥昔單抗治療可提高局部控制率，降低病死率，且不增加頭頸部放療的常見不良反應(yīng)。但也有研究有不同的結(jié)論，手術(shù)組中位生存時間為16.5個月，化療組中位生存時間為11.5個月，姑息組中位生存時間為3個月[34]。

頸動脈受侵的腫瘤患者治療相對復(fù)雜，需要多方式、個體化的評估，應(yīng)著重考慮腫瘤對頸動脈的包繞范圍、侵犯深度及患者對手術(shù)的耐受情況。盡管頸動脈受侵是明確的預(yù)后不良標(biāo)志，但是通過個體化的評估結(jié)果來選擇適當(dāng)?shù)闹委熓侄危杂袡C(jī)會提高患者的局部控制率、延長生存期，甚至能達(dá)到臨床治愈。