與腫瘤血管生成相關(guān)microRNA的研究進(jìn)展

卜曉敏，李立文，夏亮，徐笑紅

中國科學(xué)院腫瘤與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所·中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院·浙江省腫瘤醫(yī)院，杭州310022

腫瘤血管生成是指血管內(nèi)皮細(xì)胞從已有的血管中分化、遷移并生成新生血管的過程。微小RNA(miRNA)是一種內(nèi)源性、非編碼單鏈小RNA分子，長度約19～23個核苷酸序列，通過與靶信使RNA(mRNA)分子3′非編碼區(qū)域(3′-UTR)部分或完全互補(bǔ)配對，抑制靶mRNA翻譯或特異性切割靶mRNA，調(diào)控靶基因表達(dá)。miRNA參與調(diào)控腫瘤血管生成，且該調(diào)控具有雙向性，呈抑制或促進(jìn)作用，與腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和預(yù)后密切相關(guān)。本文就腫瘤血管生成中起調(diào)控作用的miRNA進(jìn)行綜述。

1 抑制腫瘤血管生成的miRNA

1.1 miR-34a miR-34a在CD44或CD133陽性的前列腺癌和乳腺癌細(xì)胞中含量較低[1]。直腸癌中miR-34a通過抑制沉默信息調(diào)節(jié)因子1(SIRT1)，并促進(jìn)SIRT1效應(yīng)器乙?；骖^轉(zhuǎn)錄因子1及P53的表達(dá)，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞衰老[2]。此外，miR-34a在頭頸鱗癌組織中高表達(dá)，通過下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及其上游蛋白如E2F轉(zhuǎn)錄因子3、SIRT1、生存素及周期蛋白依賴性激酶4的表達(dá)，抑制腫瘤血管生成[3]。

1.2 miR-124 miR-124-3p與miR-124-5p均為miR-124的成熟體。miR-124-3p在多種惡性腫瘤組織中低表達(dá)，而miR-124過表達(dá)可調(diào)控神經(jīng)纖毛蛋白1介導(dǎo)的PI3K/AKT/NF-κB通路，靶向抑制R-Ras、N-Ras，抑制膠質(zhì)瘤增殖、侵襲和血管生成[4]。乳腺癌組織中miR-124-3p通過靶向抑制端粒酶結(jié)合蛋白1與絲/蘇氨酸激酶表達(dá)，降低腫瘤血管密度。miR-124還可靶向抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3，通過降低VEGF表達(dá)，抑制乳腺癌血管生成[5]。

1.3 miR-126 miR-126主要存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞中，與正常血管生成及損傷后血管生成均密切相關(guān)。miR-126-3p與miR-126-5p是miR-126的成熟體。miR-126可靶向抑制血管內(nèi)皮生長因子A(VEGFA)及其下游基因，如絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2(Erk1/2)表達(dá)，從而抑制胃癌血管生成[6]。此外，miR-126-3p還可降低低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白6和靶基因磷脂酰肌醇-3激酶調(diào)節(jié)亞單位2表達(dá)，抑制肝癌血管生成[7]。

1.4 miR-29 miR-29的成熟體包括miR-29a、miR-29b與miR-29c，擁有高度相似的序列及共同的靶基因識別位點。miR-29a/b/c在子宮內(nèi)膜癌、肝細(xì)胞癌、胃癌和乳腺癌等多種惡性腫瘤組織中均低表達(dá)。miR-29b可靶向調(diào)控MAPK/ERK及PI3K/AKT通路，通過降低VEGF表達(dá)，抑制子宮內(nèi)膜癌血管生成[8]。過表達(dá)miR-29b可直接降低基質(zhì)金屬蛋白酶2表達(dá)，抑制肝癌血管生成[9]。微囊泡中富含大量的miR-29a/c，可有效抑制胃癌細(xì)胞中VEGF表達(dá)，降低腫瘤血管密度。

1.5 miR-206 在三陰性乳腺癌中，miR-206能有效抑制VEGF誘導(dǎo)的血管生成，而過表達(dá)miR-206可顯著下調(diào)VEGF、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK3)與轉(zhuǎn)錄因子SOX9水平，降低三陰性乳腺癌血管密度[10]。因此，miR-206有望成為抗腫瘤血管生成治療的新型靶點。

1.6 miR-16家族 miR-16家族包括miR-15a/b、miR-16、miR-195、miR-424和miR-497。miR-15b可調(diào)控MEK/ERK通路，靶向抑制神經(jīng)纖毛蛋白2，降低顱內(nèi)腫瘤血管生成能力。miR-16通過調(diào)控VEGFR2/p38/NF/κB通路抑制垂體瘤的侵襲與血管生成[11]。miR-195可下調(diào)富脯氨酸蛋白11表達(dá)，抑制前列腺癌侵襲與血管生成[12]。此外，miR-497可靶向作用缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)，抑制乳腺癌血管生成[13]。上述研究均表明miR-16家族可明顯抑制腫瘤血管生成。

1.7 miR-27b 在結(jié)腸癌與胃癌中過表達(dá)miR-27b，可顯著抑制VEGFC/VEGFR2通路，血管生成能力明顯下降[14]。在卵巢癌中，miR-27b可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣黏連蛋白表達(dá)，降低腫瘤侵襲與血管生成能力[15]。此外，在膀胱癌、前列腺癌及直腸癌組織中，miR-27b均可發(fā)揮抗血管生成與抗腫瘤作用。

1.8 其他 miR-143-3p可靶向結(jié)合整合素α6，通過調(diào)控PI3K/AKT通路降低胎盤生長因子表達(dá)，抑制膽囊癌的增殖和血管生成[16]。Lun等[17]在結(jié)直腸癌組織中發(fā)現(xiàn)，miR-218可下調(diào)結(jié)締組織生長因子(CTGF)，抑制血管生成。Lu等[18]發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌細(xì)胞來源的外泌體內(nèi)的miR-9可靶向作用于肝素結(jié)合細(xì)胞因子，通過調(diào)節(jié)PDK/AKT信號通路抗腫瘤血管生成。Zhu等[19]發(fā)現(xiàn)，miR-363可抑制腎癌血管生成和侵襲。

2 在腫瘤血管生成中起雙重作用的miRNA

2.1 miR-221與miR-222 miR-221和miR-222是兩種高度相似的miRNA，調(diào)控多種惡性腫瘤血管生成。miR-221與miR-222通過靶向抑制c-Kit和內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達(dá)，降低內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和脈管形成能力[20]。相反，miR-221和miR-222在腦膠質(zhì)瘤組織中呈高表達(dá)，可靶向抑制基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑，通過上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶使細(xì)胞外間質(zhì)免受蛋白酶降解，從而促進(jìn)膠質(zhì)瘤血管形成[20]。在不同的腫瘤微環(huán)境中，miR-221和miR-222可通過不同的生物途徑對腫瘤血管生成發(fā)揮著截然相反的調(diào)控作用，這將為抗腫瘤血管生成治療提供重要的理論依據(jù)。

2.2 miR-17-92 miR-17-92基因簇包括miR-17-5p、miR-17-3p、miR-18a、miR-19a、miR-20a、miR-19b和miR-92a，在腫瘤血管生成中發(fā)揮多重作用。有研究發(fā)現(xiàn)，miR-17-92可以靶向抑制CTGF與凝血酶敏感因子1，通過上調(diào)VEGF的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤血管生成[21]。然而，也有研究表明miR-19b-1通過抑制成纖維細(xì)胞生長因子受體2和細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移與脈管形成，并阻斷細(xì)胞周期從S期向G2/M的過渡[22]。Luengo-Gil等[23]發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)染miR-20a后可明顯提高VEGFA的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤血管生成。

3 促進(jìn)腫瘤血管生成的miRNA

3.1 miR-21和miR-210 miR-21和miR-210均由缺氧誘導(dǎo)產(chǎn)生。miR-21可靶向結(jié)合張力蛋白同源基因蛋白，激活A(yù)KT與ERK1/2信號通路，通過上調(diào)HIF-1α和VEGF，促進(jìn)前列腺癌血管生成[24]。此外，miR-210可直接抑制成纖維細(xì)胞生長因子受體樣因子1的表達(dá)促進(jìn)肝癌血管生成[25]。

3.2 miR-296 miR-296在膠質(zhì)瘤內(nèi)皮細(xì)胞中高表達(dá)，通過靶向抑制肝細(xì)胞生長因子調(diào)節(jié)的酪氨酸激酶底物，上調(diào)VEGFR2與血小板衍生生長因子受體β表達(dá)，促進(jìn)腫瘤血管生成；異種移植模型實驗中發(fā)現(xiàn)，拮抗miR-296可明顯抑制腫瘤血管生成[26]。

3.3 miR-155 黑色素瘤細(xì)胞外泌體來源的miR-155可轉(zhuǎn)移至成纖維細(xì)胞中，靶向抑制細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子，通過上調(diào)促血管生成相關(guān)因子(VEGFA、成纖維細(xì)胞生長因子2和基質(zhì)金屬蛋白酶9)的表達(dá)，促腫瘤血管生成。在缺氧狀態(tài)下肝癌細(xì)胞外泌體內(nèi)miR-155可誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞脈管形成[27]。

3.4 miR-130a 研究發(fā)現(xiàn)，抑制miR-130a可激活RUNT相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子3通路，抑制胃癌增殖、侵襲及血管生成[28]。外泌體包裹的miR-130a可從胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)運至血管內(nèi)皮細(xì)胞中，并靶向抑制轉(zhuǎn)錄因子c-Myb，增加腫瘤血管密度[29]。

3.5 其他 Shi等[30]發(fā)現(xiàn)，miR-632通過調(diào)控三葉因子1促進(jìn)胃癌血管生成，增加腫瘤侵襲性。結(jié)腸癌中過表達(dá)的miR-6868-5p通過靶向作用于叉頭框轉(zhuǎn)錄因子M1促進(jìn)腫瘤血管生成[31]。包裹miR-25-3p的外泌體從結(jié)腸癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移至血管內(nèi)皮細(xì)胞中促進(jìn)腫瘤血管生成。

腫瘤的發(fā)生發(fā)展與血管生成緊密相關(guān)，miRNA可通過多種途徑調(diào)控腫瘤血管生成，盡管基于miRNA抗腫瘤治療已取得了一定程度突破，但仍有很多問題亟待解決，如miRNA對腫瘤的特異靶向等，仍有待進(jìn)一步探索。