老年急性髓系白血病自發(fā)緩解一例

劉熠晗 謝英華 韓曦瑤 周佳楠 朱曉宇

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)合并嚴重感染后出現(xiàn)自發(fā)緩解(spontaneous remission，SR)較為少見，在高齡患者中更為罕見。本文報告復旦大學附屬上海市第五人民醫(yī)院收治的1例老年AML可能發(fā)生自發(fā)部分緩解的臨床經(jīng)過，并對AML的SR機制進行討論。

1 臨床資料患者男，82歲。2018年1月27日因“胸悶、氣促6 d”于外院就診，當時查血常規(guī)：白細胞計數(shù)為126×109/L，血紅蛋白水平為65 g/L，血小板計數(shù)為18×109/L。測體溫為39 ℃，急診給予退熱和抗感染治療5 d后病情無明顯好轉，為進一步診治于2月2日收入復旦大學附屬上海市第五人民醫(yī)院血液內(nèi)科病房。既往史無特殊。

入院體格檢查：體溫39 ℃，心率115次/min，呼吸24次/min，血壓140/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；高枕臥位，神志清楚，體型消瘦，精神萎靡，中度貧血貌，口唇、外鼻道見數(shù)處血痂，四肢、胸腹部皮膚上見較多紫癜；兩肺呼吸音粗，可聞及明顯粗濕啰音；心律齊，未聞及雜音；腹軟，無壓痛，肝脾肋下未及；雙下肢輕度凹陷性水腫。

入院后查血常規(guī)示白細胞計數(shù)為38.43×109/L，血紅蛋白為65 g/L，血小板計數(shù)為3×109/L；血涂片示原幼細胞占83%。與患者和家屬溝通，均拒絕行骨髓穿刺檢查。遂完善外周血流式細胞術檢查，結果示原始細胞約占84%，CD7、CD56、CD34、CD33、CD117、CD38、CD13、CD11b、末端脫氧核苷酸轉移酶(TdT)均為陽性，CyCD3、CD3、CD4、CD2、CD5、CD15、CD14、CD64、CD10、CD19、CD20、CD22、髓過氧化物酶(MPO)均為陰性，診斷為AML[非M3型(M0或M5型可能)]。外周血白血病相關基因檢測示DNA甲基轉移酶3A(DNMT3A)、FMS樣酪氨酸激酶3基因內(nèi)部串聯(lián)重復(FLT3-ITD)、異檸檬酸脫氫酶2(IDH2)基因突變陽性；染色體核型為46,XY,del(12)(p11.2)[8]/46,XY[4]。胸部CT檢查示雙肺廣泛滲出。多次痰培養(yǎng)和咽拭子培養(yǎng)均提示白色念珠菌感染?？紤]患者為高齡，且存在嚴重肺部感染和口腔白色念珠菌感染，體力狀況差[美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分為4分]，無法耐受化學治療(簡稱化療)，遂予亞胺培南西司他丁鈉+利奈唑胺片+氟康唑抗感染治療，治療1周后患者癥狀好轉，體溫恢復正常。2月22日患者再次出現(xiàn)高熱，予痰培養(yǎng)檢查示嗜麥芽窄食單胞菌(++++)，根據(jù)藥物敏感試驗結果，將抗生素調(diào)整為亞胺培南西司他丁鈉+頭孢哌酮舒巴坦鈉+左氧氟沙星+氟康唑聯(lián)合抗感染治療。治療期間多次輸注去白紅細胞、懸浮紅細胞和單采血小板以糾正貧血、預防出血。1月余后，患者臨床癥狀、精神、飲食和體力狀況(ECOG評分為2分)均明顯改善。復查血常規(guī)，結果示白細胞和原幼細胞比例進行性下降，至4月2日復查血常規(guī)，結果示白細胞計數(shù)為3.78×109/L，血紅蛋白為89 g/L，血小板計數(shù)為107×109/L，外周血涂片未見原始和幼稚細胞；胸部CT檢查示炎性反應較前明顯吸收。痰培養(yǎng)和咽拭子培養(yǎng)為陰性，考慮存在白血病部分緩解可能。遺憾的是，由于個人原因，患者仍拒絕行骨髓穿刺檢查和其他診療，并要求出院，故AML的SR診斷未能得到進一步證實。

2 討 論AML是一類造血干、祖細胞來源的惡性克隆性疾病。發(fā)病時白血病細胞大量增殖并抑制正常造血。臨床上常以貧血、出血、感染和髓外組織器官浸潤為主要表現(xiàn)?；颊咭话悴∏檫M展迅速，若不經(jīng)特殊治療，自然病程僅數(shù)周至數(shù)月。雖然本例患者未行骨髓穿刺檢查，但根據(jù)其白細胞計數(shù)顯著升高并伴有貧血和明顯的血小板減少，血涂片示原幼細胞比例異常，以及外周血流式細胞術檢查結果，考慮AML診斷成立[1]。

由于該患者在未行化療的情況下，僅行抗感染、輸血等對癥支持治療，臨床表現(xiàn)和血象隨著感染的控制明顯好轉，故不能排除其為類白血病反應。類白血病反應是指機體在某些因素刺激下引起的一種類似白血病的血液學改變，即外周血白細胞計數(shù)顯著增高，和(或)外周血中出現(xiàn)未成熟的白細胞；有明確病因，常見于嚴重感染、中毒、大出血、溶血、惡性腫瘤和免疫性疾病等[2]，臨床上有時難以與白血病鑒別。典型的類白血病反應白細胞計數(shù)多高達50×109/L，>100×109/L者罕見，一般不伴有貧血和血小板減少[3]，且幼稚細胞比例不高，原始細胞少見，通常無遺傳學改變。結合本例患者的病程演變和相關輔助檢查，其最終臨床無白血病細胞浸潤表現(xiàn)、生活接近正常、血象明顯改善和外周血涂片中未見原始幼稚細胞，故仍考慮為白血病自發(fā)部分緩解。確診還需進一步完善骨髓穿刺、活組織和細胞遺傳學等檢查，此為本病例診療過程中的欠缺之處。

許多類型的腫瘤患者可獲SR，包括腎上腺瘤、惡性黑色素瘤、神經(jīng)母細胞瘤、淋巴瘤和白血病等[4]，急性白血病患者的SR較為少見。1878年Eisenlohr等首次報道了AML患者的SR。自1950年以來，隨著白血病的診療逐步規(guī)范，急性白血病一旦確診即開始化療，使患者SR更為罕見[5-6]。由于缺乏大量的病例和實驗室資料，目前有關急性白血病SR的發(fā)生機制尚不明確，可能與嚴重感染、輸血、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)的應用、妊娠等多種因素有關[7]。本文收集了1951-2015年國內(nèi)外文獻中報告的AML患者SR 56例，其中40例存在感染，考慮感染可激活自然殺傷細胞，產(chǎn)生多種細胞因子，調(diào)節(jié)免疫反應，增強抗腫瘤作用[8-9]；血制品輸注可能引起其類似于移植物抗白血病的作用[10-11]；有研究[12]認為，G-CSF會誘導原始細胞分化，促進白血病細胞凋亡；也有研究[13-14]結果顯示，白血病細胞存在與癌基因V-erb-A結構相似的雌激素受體，妊娠終止后雌激素水平驟然下降而發(fā)生SR。

本例患者存在嚴重的肺部感染、口腔白色念珠菌感染，在排除類白血病反應后，考慮SR可能與感染所致的免疫功能激活相關。由于短期內(nèi)輸注了一定量的懸浮紅細胞和單采血小板，因此輸血因素亦不能完全排除。更重要的是，SR并不等于治愈，大多數(shù)SR持續(xù)時間較短，故對其發(fā)生機制亟需進一步明確。SR的出現(xiàn)為白血病的免疫治療提供了新思路，有望通過使用免疫調(diào)節(jié)的方法，更精準有效地殺傷和溶解白血病細胞，從而使白血病患者獲得更完全、更持久的緩解。