新型冠狀病毒肺炎和炎癥性腸病的相關(guān)性研究

楊美琪， 劉維新， 陳軼楠， 梁 增， 李雪梅， 王 欽

中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，遼寧 沈陽 110000

2019年末至今，新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)已爆發(fā)近半年之久，面對這場突如其來的疫情，我國采取了緊急、高效的應(yīng)對措施。傳染性強(qiáng)、傳播速度快、傳播途徑未知為我國醫(yī)護(hù)人員增加了抗疫難度。隨著疫情的進(jìn)展，科學(xué)家們對這種病毒進(jìn)一步充分、深入地研究，掌握了病毒的主要傳播方式，即飛沫傳播和接觸傳播，并據(jù)此制定一系列防護(hù)措施，使我國“抗疫斗爭”能夠順利進(jìn)行。在疫情中期，消化道癥狀的出現(xiàn)受到人們的關(guān)注，尤其是伴有發(fā)熱的患者。經(jīng)血液和糞便中病毒核酸檢測證實，部分以消化道癥狀為首發(fā)的患者確診為COVID-19，這也提示了糞口傳播可能是傳播途徑的一種,同時提高了患有消化系統(tǒng)疾病患者的自我防護(hù)意識。炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一種慢性腸道炎性疾病，在疫情初期，IBD患者的管理方法是醫(yī)護(hù)人員和患者共同關(guān)注的重點[1]，IBD患者是否是COVID-19的易感人群及是否需要停止激素和免疫抑制劑的治療一直是消化科醫(yī)師重點關(guān)注問題。隨著患病人數(shù)增多，越來越多的研究對IBD患者的感染情況進(jìn)行報道并進(jìn)行相關(guān)總結(jié)，此概述根據(jù)目前已經(jīng)發(fā)表的文獻(xiàn)對IBD和COVID-19之間的關(guān)系進(jìn)行階段性總結(jié)。

1 COVID-19的目前形勢

COVID-19是2019年12月份爆發(fā)的傳染病，由新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)引起，其傳播速度快、傳染性強(qiáng)，對世界各個國家均造成了巨大影響[2]。COVID-19病例出現(xiàn)后，我國迅速將其納入乙類傳染病按甲類管理。面對這次疫情的爆發(fā)，我國衛(wèi)生部門從預(yù)防、治療、個人防護(hù)等各個方面采取了一系列緊急措施，最大限度地控制疫情的蔓延。SARS-CoV-2感染的主要呼吸道表現(xiàn)有：喉嚨痛、發(fā)燒、咳嗽、呼吸困難、咳痰，全身癥狀可表現(xiàn)為肌痛、疲勞、頭痛[3]，有研究表明，病情的嚴(yán)重程度可能與病毒載量相關(guān)[3]。疫情初期，SARS-CoV-2感染的患者消化道癥狀較為少見[4]，但隨著疫情進(jìn)展，消化道癥狀在COVID-19患者中的發(fā)生率明顯上升，常以腹瀉為首發(fā)表現(xiàn)，通常伴隨惡心、嘔吐等癥狀[5-6]。Mao等通過系統(tǒng)回顧2020年1月1日至2020年4月4日發(fā)表的研究，并進(jìn)行了Meta分析，得出消化系統(tǒng)疾病的發(fā)病率為4% (95%CI：2%～5%；范圍：0～15%;I2=74%)；消化癥狀的出現(xiàn)率為15%(95%CI：10%～21%；范圍：2%～57%；I2=96%)，其中以惡心或嘔吐、腹瀉、食欲降低為3個主要癥狀，且重度COVID-19患者的消化道癥狀發(fā)生率高于非重度COVID-19患者[7]。目前，無癥狀感染患者的比例正大幅度上升。有研究者統(tǒng)計，超過半數(shù)的COVID-19患者的糞便核酸檢測呈陽性，因此除了飛沫傳播外，糞口傳播可能也是病毒傳播方式之一[8-9]。類似于其他糞口傳播的傳染病，注意手部及接觸部位的消毒，提高個人衛(wèi)生防護(hù)意識對于預(yù)防感染尤為重要。截至5月中旬，國內(nèi)的疫情已得到基本控制，國內(nèi)COVID-19的累計發(fā)病人數(shù)為8萬多人，累計死亡人數(shù)達(dá)4 600余人，盡管某些地區(qū)仍有偶發(fā)病例，但整體發(fā)病率已大幅度降低，許多地區(qū)已達(dá)到21 d以上“零發(fā)病”。但是國外的疫情形勢仍不容樂觀，一些國家的COVID-19發(fā)病率仍呈上升趨勢，累計確診人數(shù)和死亡人數(shù)已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過中國。因此，對于COVID-19的未來長期走向是全球廣泛關(guān)注的重點話題。尤其是對于患有長期慢性病的患者來說，COVID-19的預(yù)防及進(jìn)一步防控工作更為重要。

2 IBD患者與COVID-19之間是否存在相關(guān)性？

2.1 IBD和COVID-19在發(fā)病機(jī)制上可能存在某種聯(lián)系IBD是一種自身免疫性炎性疾病，可廣泛累及消化道黏膜，與人體免疫系統(tǒng)的異常調(diào)節(jié)存在千絲萬縷的關(guān)系。在IBD患者病變腸道黏膜中，免疫反應(yīng)通常以細(xì)胞免疫為主，同時在CD4+T細(xì)胞激活的基礎(chǔ)上激活體液免疫促進(jìn)相關(guān)抗體的產(chǎn)生和分泌[10]。當(dāng)炎癥反應(yīng)過重時，超出機(jī)體自身免疫系統(tǒng)可調(diào)控范圍，就會出現(xiàn)一系列臨床表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為腹瀉、便血、腹痛等癥狀，腸黏膜病理學(xué)表現(xiàn)為腸黏膜炎性介質(zhì)浸潤。COVID-19患者常表現(xiàn)為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)和多器官功能障礙，甚至誘發(fā)“細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征”和繼發(fā)噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(haemophagocytic lymphohistiocytosis, sHLH)。細(xì)胞因子與COVID-19的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，“細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征”常發(fā)生于重度COVID-19患者體內(nèi)，而sHLH目前被認(rèn)為是導(dǎo)致重度COVID-19患者死亡的第二大原因[11]。IBD與Th1/Th2及Th17/Treg細(xì)胞的激活、凋亡有關(guān)，與白介素、腫瘤壞死因子在體內(nèi)的活動密切相關(guān)。當(dāng)機(jī)體受到SARS-CoV-2病毒侵襲時，特別對于重度COVID-19患者，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和T輔助細(xì)胞均會受到抑制，導(dǎo)致劇烈的炎癥反應(yīng)無法被有效控制，從而造成組織、器官不可逆性損傷。在IBD的發(fā)病機(jī)制中，病原體通過干擾機(jī)體的適應(yīng)性免疫，從而調(diào)控相關(guān)信號傳導(dǎo)通路中相關(guān)基因的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的功能，從多個方面對炎癥反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。IBD和COVID-19在分子層面上存在一定共同性，SARS-CoV-2相關(guān)受體在IBD中對炎癥反應(yīng)的進(jìn)展或減弱起調(diào)節(jié)作用。

2.2 IBD和COVID-19有共同的膜受體IBD患者本身是自身免疫系統(tǒng)受損的人群，外周血清及腸黏膜組織中細(xì)胞炎性因子異常分布，可能與相關(guān)基因的異常表達(dá)有關(guān)，是炎癥反應(yīng)加重的促動因素。IBD主要有克羅恩病(Crohn’s disease, CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)兩種亞型。UC的發(fā)病主要集中于中老年人群，在疫情爆發(fā)初期，SARS-CoV-2感染的人群主要為高齡老年人。COVID-19的發(fā)病機(jī)制和病情進(jìn)展與人體免疫系統(tǒng)密切相關(guān)[12]，這提示我們，COVID-19與IBD之間可能存在聯(lián)系。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin-converting enzyme 2, ACE2)是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的組成部分，有研究表明，在肺泡上皮細(xì)胞中ACE2和跨膜絲氨酸蛋白酶2(transmembrane serine protease 2, TMPRSS2)高表達(dá)，在腸道黏膜固有層中同樣可以檢測到該受體的高表達(dá)[13-14]，在兩受體高表達(dá)的同時還伴有大量漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤，病毒的表面糖蛋白(S蛋白)能夠與ACE2受體相結(jié)合[15]，誘導(dǎo)病毒侵襲受體細(xì)胞，從而對組織造成侵襲性損傷。研究發(fā)現(xiàn)，ACE2受體的另一種形式，即可溶性ACE2，可能干擾S蛋白與受體細(xì)胞的結(jié)合，進(jìn)而發(fā)揮抑制炎癥的作用[16]。TMPRSS2能夠調(diào)控S蛋白的裂解和攝取，對病毒侵襲受體細(xì)胞的過程進(jìn)行干預(yù)[17-18]；腸道中的類胰蛋白酶同樣能夠能夠激活細(xì)胞表面S蛋白，IBD患者體內(nèi)的類胰蛋白酶和TNF轉(zhuǎn)錄酶ADAM17活性較健康人相比呈上調(diào)趨勢[10, 18]，由此可見，S蛋白的激活和ACE2的高表達(dá)與IBD患者腸黏膜的炎癥改變有關(guān)[18-19]。目前，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為年齡、吸煙和疾病活動度是IBD患者感染SARS-CoV-2的高危易感因素[20]。吸煙能夠提高腸黏膜組織中ACE2的表達(dá)情況[21]，可能會影響人體對SARS-CoV-2的易感性，增加SARS-CoV-2的感染風(fēng)險。

3 IBD患者群體中COVID-19的發(fā)病情況

已報道的對IBD患者的隨訪統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，IBD患者中COVID-19的發(fā)病情況較為樂觀，未見有大規(guī)模發(fā)病的情況出現(xiàn)。一項匿名問卷調(diào)查統(tǒng)計了從COVID-19爆發(fā)至4月25日的IBD患者病情的相關(guān)信息，結(jié)果顯示，超過75%的患者在疫情期間病情處于維持穩(wěn)定期，不需要改變既往治療方案，但網(wǎng)上咨詢用藥及治療方案的患者比例明顯上升，反映了COVID-19在一定程度上增加了IBD患者的社會心理負(fù)擔(dān)和壓力[22]。D’Amico等從患者的角度出發(fā)進(jìn)行一項匿名問卷調(diào)查研究，統(tǒng)計了SARS-CoV-2的爆發(fā)對IBD患者的影響，經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，超過60%的IBD 患者認(rèn)為自身對SARS-CoV-2的易感性要高于健康人群，約有50%的IBD患者主動向醫(yī)生表示自己的擔(dān)憂并積極尋求指導(dǎo)預(yù)防意見[23]。從病因?qū)W的角度出發(fā)，IBD患者的自身免疫力較正常人低下，長期的腹瀉、食欲下降及激素和免疫抑制劑的使用致使大部分患者伴有體質(zhì)量減輕、營養(yǎng)不良等，這些疾病特征會加重IBD患者的心理壓力，增加焦慮情緒。

在這場疫情中，有部分患者因懼怕感染SARS-CoV-2，在腹瀉次數(shù)增加或腹痛癥狀加重的情況下仍拒絕醫(yī)院就診，部分患者通過網(wǎng)上看診更換治療藥物使病情得以控制，也有小部分患者病情加重甚至需要急診手術(shù)治療[24]。然而，根據(jù)目前現(xiàn)有文獻(xiàn)報道，IBD患者的SARS-CoV-2 感染率較正常人更低，在法國、意大利等國家均有此類文獻(xiàn)報道[1, 25]。在意大利，一項觀察性隊列研究在2020年2月19日至2020年3月23日期間對IBD患者進(jìn)行隨訪，未發(fā)現(xiàn)IBD 患者感染SARS-CoV-2病例[25]。在武漢，4月份報道了318例IBD患者中無一例SARS-CoV-2感染[26]。由此猜測，IBD患者發(fā)病率低的原因可能與免疫抑制劑、生物制劑的使用有關(guān)[27]，更重要的是，IBD患者具有比常人更強(qiáng)的防疫意識，對自我的防控工作更加嚴(yán)格。雖然目前看來SARS-CoV-2對IBD患者的影響較小，但是未來的長期影響還是未知的，仍需加強(qiáng)管理和控制。兒童IBD患者的COVID-19發(fā)病率較成年人更低，大部分是臨床表現(xiàn)為輕度的COVID-19患者，在治療期間不建議暫停接受免疫抑制劑或生物制劑的治療[28]。

4 IBD的治療相關(guān)藥物

IBD的治療藥物主要有美沙拉嗪、激素、免疫抑制劑及生物制劑。常用的免疫抑制劑有：硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等，常用的生物制劑有：英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、維多株單抗、烏司奴單抗等。每種藥物的治療機(jī)制不同，但主要機(jī)制均是通過抑制細(xì)胞因子、促使炎性因子的凋亡來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)過程。國際炎癥性腸病研究組織(International Organization for the study of Inflammatory Bowel Diseases,IOIBD)曾于2020年3月16日發(fā)表在COVID-19期間如何做好IBD患者管理工作的共識，為IBD患者治療方案的選擇及生物制劑的使用提供指導(dǎo)[29]，指南中提及：美沙拉嗪、生物制劑是相對安全藥物，免疫抑制劑不會在短期內(nèi)對感染風(fēng)險造成影響，在病情允許的情況下盡可能停用激素的使用[30]。免疫抑制劑及生物制劑的治療在疫情期間一直存在爭議。自COVID-19爆發(fā)以來，有文獻(xiàn)報道，免疫抑制劑、激素及生物制劑等這些治療藥物不會增加IBD患者的SARS-CoV-2易感性[31]。根據(jù)既往研究對IBD患者長期的隨訪結(jié)果，暫停免疫抑制劑的治療會增加復(fù)發(fā)率，使原有病情惡化[32]。SARS-CoV-2的感染是由于病毒導(dǎo)致的體內(nèi)免疫系統(tǒng)紊亂進(jìn)而引發(fā)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，劇烈的炎癥反應(yīng)使患者的各臟器承受巨大打擊。因此，部分專家不提倡繼續(xù)使用免疫抑制劑及生物制劑，例如白介素抑制劑、JAK拮抗劑等控制病情，但是由于疫情的影響，在疫情初期，患者于門診就診及住院均受到影響，所以不推薦所有患者改變治療計劃、暫停免疫抑制劑及生物制劑的治療[33]。電話咨詢及網(wǎng)絡(luò)線上咨詢?yōu)榛颊咛峁┝藰O大的便利，醫(yī)生在網(wǎng)上通過患者對臨床癥狀的描述對患者病情做出大致的判斷，從而對治療做出一定的指導(dǎo)。對于已確診SARS-CoV-2感染的IBD患者應(yīng)根據(jù)病情輕重程度調(diào)整治療方案，遵循個體化原則。隨著時間的推移，疫情不斷發(fā)生變化，進(jìn)一步研究調(diào)查數(shù)據(jù)報道，免疫抑制劑及生物制劑的使用并未增加IBD患者的SARS-CoV-2感染率。相反，IBD患者COVID-19的發(fā)生率低可能與免疫抑制劑及細(xì)胞因子拮抗劑的應(yīng)用有關(guān)。已有三種被批準(zhǔn)用于其他自身免疫疾病的JAK抑制劑：巴瑞替尼(Baricitinib)、托法替尼(Fedratinib)和魯索替尼(Ruxolitinib)能夠抵抗炎性因子的升高，有可能用于COVID-19的治療[34-36]。

5 IBD患者的內(nèi)鏡檢查

有部分中、重度的IBD患者需要行結(jié)腸鏡檢查，在疫情初期，可以通過其他非侵入式檢查的患者均不建議進(jìn)行內(nèi)鏡檢查，因為在內(nèi)鏡檢查過程中可能伴隨氣溶膠的產(chǎn)生，氣溶膠是SARS-CoV-2病毒傳播的一種主要途徑，可能增加其他患者及醫(yī)護(hù)人員的感染風(fēng)險[37]。疫情后期，隨著COVID-19發(fā)病率的降低，逐漸恢復(fù)常規(guī)內(nèi)鏡檢查，但內(nèi)鏡檢查過程及器材的規(guī)范消毒對于預(yù)防感染十分重要。糞便中的病毒核酸可持續(xù)幾周甚至遲于體內(nèi)核酸轉(zhuǎn)陰[38]，因此注意手部衛(wèi)生、防止接觸傳播仍是防疫的重中之重。中華消化學(xué)會于2020年2月15日發(fā)布了《炎癥性腸病患者在新型冠狀病毒肺炎流行期間的管理》，對有關(guān)IBD的易感性、預(yù)防與自我管理及出現(xiàn)疑似癥狀時的處理進(jìn)行了詳細(xì)的描述，為疫情期間IBD患者的管理提供了充足的證據(jù)支持。對于IBD這種慢性病的管理，一定是長期的、持續(xù)的，因為免疫系統(tǒng)的作用可能是遲發(fā)的，某些藥物對免疫系統(tǒng)的影響作用可能隨著體內(nèi)炎性環(huán)境的改變而發(fā)生變化，但是無法預(yù)估這種變化所需要的時長，也無法預(yù)估變化的趨勢，應(yīng)做好對門診及住院患者的宣教工作，當(dāng)出現(xiàn)病情變化時及時與醫(yī)生溝通，充分利用網(wǎng)絡(luò)的優(yōu)勢，最大限度的保證患者的健康安全。

未來疫情的走向仍是全人類關(guān)注的重點話題，做好個人防護(hù)、注意手衛(wèi)生、保持接觸距離是每個人需要時刻注意的。