黃色肉芽腫性膽囊炎的臨床困境

許 艷（綜述），劉南斌（審校）

同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院普外科，上海 200065

從 1970 年 Christensen 和 Ishak［1］首次報道黃色肉芽腫性膽囊炎（xanthogranulomatous cholecystitis，XGC）至今，將近半個世紀(jì)過去，人們對于XGC的診療還是未能達(dá)成共識。綜合各個報道，XGC發(fā)病率在0.6%～10%左右。東方國家尤以印度發(fā)率最高［2］，平均發(fā)病年齡多在50～60歲，提示年齡在該疾病的發(fā)生發(fā)展中時間也是一個很重要的因素，男女發(fā)病比例在各個研究報告中不盡相同，主要由于XGC發(fā)病率低、病例數(shù)少，未得到統(tǒng)一的、令人信服的結(jié)論，尚不考慮性別作為該疾病的危險因素。

目前還未能完全明確XGC具體發(fā)病機(jī)制，但大家普遍認(rèn)同以下述設(shè)想［3］。（1）結(jié)石、梗阻、膽汁流出不暢，慢性膽囊炎長期反復(fù)發(fā)作；（2）膽囊黏膜形成潰瘍、羅-阿氏竇破裂，膽汁滲入膽囊壁；（3）成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞吞噬膽汁及脂質(zhì)形成泡沫細(xì)胞或異物巨細(xì)胞。最終炎癥組織機(jī)化形成黃色肉芽腫及纖維粘連。但仍有一部分患XGC的人未合并膽道結(jié)石，提示其他因素如高血脂、高血糖及變態(tài)反應(yīng)等因素亦可能參與XGC的發(fā)病。顯微鏡下XGC顯示其為不同程度的炎癥反應(yīng)，以膽囊壁黃色肉芽腫結(jié)節(jié)為特征，其內(nèi)包含吞噬了脂質(zhì)的泡沫細(xì)胞、因炎癥而增生的成纖維細(xì)胞及所形成的瘢痕［4］。

1 臨床特征

XGC臨床表現(xiàn)不具有特異性，從腹痛、納差、梗阻性黃疸、膽源性胰腺炎、膽囊周圍膿腫到右上腹類似膽囊癌的腫塊等表現(xiàn)均有可能出現(xiàn)，其中以急性膽囊炎為起病表現(xiàn)者多見。在臨床實(shí)踐中，與GBC鑒別一直是XGC診治過程中一大重點(diǎn)與難點(diǎn)，XGC作為一種良性病變，生物學(xué)表現(xiàn)卻有侵襲性，可穿透膽囊壁累及肝臟、結(jié)腸及十二指腸等器官，與周圍組織粘連嚴(yán)重至形成瘺管，甚至10%病例XGC與GBC共存［5］，所以對XGC與GBC的關(guān)系亦有爭議，局部慢性炎癥可誘導(dǎo)基因突變、細(xì)胞增殖、血管生成和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，是膽囊癌變的重要驅(qū)動力［6］。如Zhuang等［7］研究Ⅱ型巨噬細(xì)胞在XGC中的分布及與之相關(guān)的癌基因c-Myc的上調(diào)，從而認(rèn)為XGC有著癌前病變的特征。但目前普遍認(rèn)同的是其為良性病變，無明確證據(jù)證明其與GBC有關(guān)系。p53，PCNA和beta-catenin等測定否定了XGB為癌前病變，長期隨訪并未顯示XGC有惡變的傾向，就算血清腫瘤標(biāo)志物升高的XGC病例術(shù)后也會降低［8］

由于炎癥起源于羅-阿氏竇，主要在肌層內(nèi)，并不像起源于上皮細(xì)胞的膽囊癌一樣，所以與之相對，諸多研究報道表明典型的XGC影像學(xué)特征普遍表現(xiàn)為彌漫性的膽囊壁增厚、光滑連續(xù)的膽囊壁及存在于壁內(nèi)的肉芽腫結(jié)節(jié)［9］，但當(dāng)炎癥進(jìn)一步進(jìn)展突破膽囊壁侵犯周圍組織時該典型的影像學(xué)表現(xiàn)則不復(fù)存在，所以由于其病理生理特點(diǎn)，影像學(xué)檢查并不具備特異性，發(fā)現(xiàn)腫大的淋巴結(jié)及肝膽間隙的消失并不作為鑒別XGC和GBC的要點(diǎn)［10］。

1.1 XGC的影像學(xué)診斷技術(shù)

1.1.1 超聲

超聲是臨床應(yīng)用最為廣泛的檢查，在鑒別XGC與GBC的檢查技術(shù)中，其診斷價值也是首先被評估的。超聲檢查可示膽囊壁增厚，一般邊界清楚，內(nèi)部可有較均勻的低回聲結(jié)節(jié)［11］，但當(dāng)炎癥廣泛浸潤粘連時與膽囊癌鑒別仍顯困難。最近一項研究提到超聲造影對于鑒別XGC與GBC顯示出優(yōu)異診斷價值，其表明超聲造影聯(lián)合超聲顯示出優(yōu)于其他類型的敏感性，超聲造影聯(lián)合CT則能最大化特異度及陽性預(yù)測值［12］。但目前并未廣泛應(yīng)用于臨床，也未得出可靠的結(jié)論。

1.1.2 CT

XGC特征表現(xiàn)為增厚的膽囊壁見低密度結(jié)節(jié)、強(qiáng)化后出現(xiàn)連續(xù)的黏膜線。而事實(shí)是不連續(xù)的黏膜線也存在于XGC中，因為臨床病例中，已有周圍組織侵犯的XGC，也會出現(xiàn)膽囊壁黏膜破損、膽囊周圍間隙不明及淋巴結(jié)腫大等表現(xiàn)［13］，甚至膽囊黏膜不連續(xù)病例所占比例更大，此時CT對于確診XGC及鑒別XGC與GBC意義不大，術(shù)前診斷極其困難。PET-CT中XGC像GBC一樣顯示高的氟脫氧葡萄糖攝取能力，于兩者鑒別診斷無任何幫助［14］。

1.1.3 MRI

MRI檢查亦表明非局灶性的膽囊壁增厚、膽囊壁內(nèi)的結(jié)節(jié)、連續(xù)無中斷且在增強(qiáng)后強(qiáng)化的黏膜線支持XGC診斷。膽囊壁內(nèi)結(jié)節(jié)在T1WI上呈略等信號，T2WI上呈稍高信號，這里要注意TWI2圖像上高信號影而增強(qiáng)后無黏膜線強(qiáng)化者多為壞死或膿腫表現(xiàn)［15］。由于膽囊壁內(nèi)成分主要是脂質(zhì)，化學(xué)位移成像或許對于鑒別診斷XGC與GBC至關(guān)重要，結(jié)節(jié)的脂肪成分使其表現(xiàn)在同相位呈高信號，反相位為低信號［16］，但臨床中此項檢查應(yīng)用較少，實(shí)際意義不大。

XGC的表現(xiàn)復(fù)雜而多樣，并無一定的特征性表現(xiàn)，當(dāng)炎癥進(jìn)展至一定程度時上述檢查均無法提供有效的診斷依據(jù)，針吸細(xì)胞學(xué)（fine needle aspiration cytology，F(xiàn)NAC）檢查似乎可以成為術(shù)前鑒別診斷XGC與GBC的重要措施，但對此也爭議不斷。不支持者認(rèn)為XGC與GBC同時存在的概率高，當(dāng)FNAC結(jié)果顯示惡性病變可確診GBC，但陰性時并不能排除，且引起腫瘤種植轉(zhuǎn)移或者瘺管形成風(fēng)險是存在的，并不完全可靠［17］。支持FNAC者研究中并未發(fā)現(xiàn)其有增加瘺管及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險［18］。當(dāng)高度懷疑惡性病變時可行經(jīng)皮或內(nèi)鏡穿刺活檢，且以經(jīng)內(nèi)鏡超聲FNAC最為安全可靠且準(zhǔn)確［19］。所以至今對XGC術(shù)前的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍未達(dá)成一致。

2 治療

手術(shù)治療是公認(rèn)的治療方法，是最有效、最具可行性的治療方案［20］。但存在以下對于手術(shù)方案及手術(shù)范圍的爭議。

2.1 首選經(jīng)腹腔鏡手術(shù)還是開腹手術(shù)

主張腹腔鏡手術(shù)者認(rèn)為術(shù)后并發(fā)癥、住院天數(shù)少，為XGC與其他膽囊良性病變者行LC術(shù)，其間的差異并不足以否定XGC行腹腔鏡手術(shù)的可行性，雖有挑戰(zhàn)相對來說也是可以接受的［21］。Park 等［22］的報道表明對XGC初始即行腹腔鏡手術(shù)是可行的，即使中轉(zhuǎn)開腹率及術(shù)中并發(fā)癥較標(biāo)準(zhǔn)腹腔鏡膽囊切除術(shù)高，但患者沒有因為并發(fā)癥行2次手術(shù)的，且之后恢復(fù)得很好。

主張開腹手者則認(rèn)為XGC長期慢性炎癥、粘連致密、纖維化嚴(yán)重，膽囊三角解剖不清，為良性病變行腹腔鏡手術(shù)的原則并不適用于XGC，因其中轉(zhuǎn)開腹率高達(dá)80%，且XGC合并GBC者并不少，初始懷疑為癌或者預(yù)計手術(shù)困難者更應(yīng)該首選開腹手術(shù)［23］。

2.2 行單純病損切除還是擴(kuò)大切除術(shù)

當(dāng)膽囊為良性病變（如XGC）甚至同時合并黏膜或固有層內(nèi)GBC時主張行單純膽囊切除術(shù)［24］，此時應(yīng)用腹腔鏡也是沒有爭議的，但當(dāng)它侵犯鄰近器官時對于手術(shù)方式選擇就難以達(dá)成一致了。

有人主張單純病損切除術(shù)：避免損傷周圍組織尤其是肝臟而引起膽漏等嚴(yán)重并發(fā)癥，能達(dá)到滿意安全的效果，沒有必要做擴(kuò)大切除［25］。有的研究結(jié)果顯示肝床切除及淋巴結(jié)清掃的膽囊根治術(shù)顯示較單純膽囊切除術(shù)高的死亡率［26］。甚至有學(xué)者主張完整切除膽囊并不是很必要，可以選擇部分切除，適當(dāng)留部分Hartmann壺腹、膽囊頸或膽囊后壁于肝床，其統(tǒng)計認(rèn)為在完整和部分切除病例中術(shù)后并發(fā)癥并沒有顯著統(tǒng)計學(xué)差異［27］。術(shù)中冰凍病理檢查對于鑒別XGC及GBC是合適的方式，可避免對良性病變者行根治術(shù)及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生［28］。

有學(xué)者主張擴(kuò)大切除/根治術(shù)：也有研究結(jié)果支持部分膽囊切除術(shù)術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率明顯高于完全切除者［29］。甚至認(rèn)為以術(shù)中冰凍結(jié)果來確認(rèn)是否性擴(kuò)大根治術(shù)是有問題的。GBC中可有高達(dá)31%的病例合并有XGC，由于取材問題可能遺漏GBC［30］，而當(dāng)切開有惡性病變的膽囊時有增加腫瘤擴(kuò)散的風(fēng)險。另外，報道偏倚會使得人們傾向于相信單純切除術(shù)有較好的結(jié)局，因為當(dāng)膽囊最終病理為良性病變（如XGC）時人們會報道行單純切除術(shù)的優(yōu)勢，卻不會報道當(dāng)最終病理示GBC他們用此手術(shù)方式的病例?？傊冒l(fā)病率極低且經(jīng)過篩選的病例來批判對于良性病變的“過度治療”需慎之又慎［31］，畢竟這些術(shù)前難以鑒別的病例中GBC還是占據(jù)了大多數(shù)。

3 結(jié)語

XGC作為一種罕見的良性疾病，生物學(xué)上卻有侵襲破壞性，其診斷與治療的困境貫穿始終，目前尚無統(tǒng)一的、高質(zhì)量的證據(jù)論證哪一種診治方案最為合理，只能臨床實(shí)踐中繼續(xù)探索。與其爭論哪種方法更有助于確診以及哪種手術(shù)方式更好，不如提升自己對該疾病的認(rèn)知能力，在診治疾病中既不要只看得到似GBC的典型表現(xiàn)而高估GBC惡性擴(kuò)散的可能性，也不要因為考慮到XGC的存在導(dǎo)致GBC被忽視?？傊?，避免因為XGC而低估了患者的生存機(jī)會，或者完全錯過了癌癥的診斷。