富血小板血漿治療膝關(guān)節(jié)髕骨軟化癥的短期療效觀察

劉文渤，陳博鑒，林躍瑋，麥秀鈞，胡志鋒，梁超倫，黃永明*

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510006；2.廣東省中醫(yī)院骨傷科，廣東 廣州 510120)

髕骨軟化癥(chondromalacia patellae，CP)是髕骨軟骨面在損傷后，軟骨全層發(fā)生均質(zhì)性物質(zhì)和膠原纖維的改變，后期累及軟骨表面，出現(xiàn)侵蝕、腫脹、皸裂、脫離，以致股骨軟骨在摩擦中也發(fā)生相同的病理改變，最終形成的骨關(guān)節(jié)病，該病發(fā)病率有逐年增高的趨勢(shì)，宜早發(fā)現(xiàn)，早治療。在臨床上典型表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)前鈍痛、酸痛或不適，醫(yī)學(xué)界對(duì)其發(fā)病機(jī)制和治療方式的選擇爭(zhēng)議頗多。目前普遍認(rèn)為以髕骨不穩(wěn)定、髕骨外傷等為致病因素的屬于繼發(fā)性髕骨軟化癥，不明確病因所致的為原發(fā)性髕骨軟化癥。

臨床上針對(duì)此病主要包括保守治療和手術(shù)治療，手術(shù)治療創(chuàng)傷大、費(fèi)用高，患者接受度不高，保守治療包括物理治療、下肢肌力訓(xùn)練、針灸推拿治療、口服藥物治療、關(guān)節(jié)腔注射治療，均存在一定的局限性。近年來發(fā)現(xiàn)，富血小板血漿(platelet-rich plasma，PRP)對(duì)關(guān)節(jié)軟骨有較好的保護(hù)修復(fù)作用，能夠有效緩解關(guān)節(jié)軟骨受損后的癥狀[1-2]。PRP是自體外周血經(jīng)離心后獲得高濃度血小板的血液制品，血小板在被激活后可釋放多種生長(zhǎng)因子從而刺激軟骨基質(zhì)中的糖胺聚糖合成，進(jìn)而促進(jìn)軟骨基質(zhì)再生，并且使得缺失的軟骨組織得到修復(fù)[3]。為探究更高效的治療方法，本文觀察富血小板血漿在治療膝關(guān)節(jié)髕骨軟化癥中的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至12月廣東省中醫(yī)院收治的60例髕骨軟化癥患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字法隨機(jī)分為試驗(yàn)組(A組)和對(duì)照組(B組)，每組各30例。A組為PRP治療組，男12例，女18例，年齡32～58歲，平均(40.2±4.5)歲；病程2～10年，平均(4.3±2.7)年；B組為玻璃酸鈉(sodium hyalurona，HA)治療組，男性11例，女性19例，年齡30～59歲，平均(41.3±3.9)歲；病程3～10年，平均(4.7±3.1)年。A、B兩組患者在性別、年齡、病程上均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 CP診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)病史：多有膝關(guān)節(jié)半蹲發(fā)力過勞史或外傷史；(2)癥狀：前膝痛、髕后疼痛；上下樓、下跪、深蹲時(shí)癥狀加重；屈膝久坐時(shí)，坐起時(shí)疼痛；可有“假絞索”或“打軟腿”；(3)以下4個(gè)體征至少2個(gè)陽性：①壓髕試驗(yàn)陽性；②將髕骨向內(nèi)側(cè)推移時(shí)，髕骨后內(nèi)側(cè)緣壓痛；③伸膝抗阻力試驗(yàn)陽性；④Clarke試驗(yàn)陽性[4]；(4)髕骨摩擦試驗(yàn)陽性；(5)CP影像學(xué)改變：膝關(guān)節(jié)MRI示髕骨軟骨損傷，軟骨信號(hào)改變或X線片可見髕骨軟骨下骨硬化、髕骨軟骨下骨面不平整、髕骨軟骨下骨囊變、髕股關(guān)節(jié)骨贅形成，脛股關(guān)節(jié)則無明顯異常改變。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合以上CP診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡18～55歲；(3)單側(cè)膝關(guān)節(jié)發(fā)??；(4)納入研究前1個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行其他治療；(5)簽署知情同意書。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并其他膝關(guān)節(jié)疾病；(2)納入研究前3個(gè)月內(nèi)曾行膝關(guān)節(jié)外科手術(shù)治療的患者；(3)有膝關(guān)節(jié)皮膚損傷或皮膚病患者；(4)有造血系統(tǒng)及內(nèi)科重癥患者；(5)孕婦及哺乳期婦女。

1.3 治療方法

1.3.1 PRP治療 (1)材料選擇：Regen ACR-C富血小板血漿制備用套裝Ⅲ型(Regen Lab SA-瑞士)；(2)PRP制備方法：①采血：常規(guī)消毒后靜脈穿刺，等待軟管中出現(xiàn)血液，看到黃色配件下面出現(xiàn)1～2 mL血液，將采血管與固定器連接，采血管為容積8 mL的負(fù)壓管，自動(dòng)采滿8 mL血液后，輕輕地將采血管反復(fù)倒置幾次。②離心：離心機(jī)始終保持水平，將平衡管中加入適量的水與采血管配平，將平衡管與采血管面對(duì)面的放入離心機(jī)中，設(shè)置離心機(jī)參數(shù)：時(shí)間：10 min；離心轉(zhuǎn)速n：3 220 r/min，離心半徑r：13 cm，離心力：1 506 g(1.118×10-5×n2×r)，待離心機(jī)停止后，靜置2 min后將制備管從離心機(jī)中取出，輕輕地反復(fù)倒置采血管，再次懸浮，細(xì)胞儲(chǔ)存在上層清液中，每支采血管可獲得4.5 mL PRP。③注射：更換無菌手套，將紅色無菌轉(zhuǎn)換器取出，與離心管連接，無菌轉(zhuǎn)換器另一端與5 mL注射器連接，倒置離心管，抽取所需PRP；(3)操作方法：患者平臥，患膝保持伸直位，常規(guī)消毒后術(shù)者戴無菌手套，鋪巾，選用髕骨外緣的垂直線與髕骨上極水平線的交點(diǎn)處斜向內(nèi)后方穿刺入髕股關(guān)節(jié)間隙內(nèi)進(jìn)行注射。注射后囑患者臥床休息5 min，充分活動(dòng)膝關(guān)節(jié)后無感到不適再行離開；每次患膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入PRP 4.5 mL，1次/周，3次/療程，連續(xù)注射1個(gè)療程。

1.3.2 交聯(lián)玻璃酸鈉治療 (1)材料選擇：交聯(lián)玻璃酸鈉注射劑-賽諾菲公司；(2)操作方法：患者平臥，患膝保持伸直位，常規(guī)消毒后術(shù)者戴無菌手套，鋪巾，選用髕骨外緣的垂直線與髕骨上極水平線的交點(diǎn)處斜向內(nèi)后方穿刺入髕股關(guān)節(jié)間隙內(nèi)進(jìn)行注射。注射后囑患者臥床休息5 min，充分活動(dòng)膝關(guān)節(jié)后無感到不適再行離開。每次患膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入交聯(lián)玻璃酸鈉2 mL，1次/周，3次/療程，連續(xù)注射1個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者在治療一個(gè)療程后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、1年的疼痛視覺模擬評(píng)分(visual analogue scale，VAS)、美國西部Ontario與McMaster大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(western Ontario and McMaster University osteoarthritis index，WOMAC)評(píng)分。

1.4.1 VAS評(píng)分 參照VAS評(píng)分標(biāo)尺進(jìn)行測(cè)定，基本方法是使用一條長(zhǎng)約10cm的游動(dòng)標(biāo)尺，有可滑動(dòng)的游標(biāo)，一面標(biāo)有10個(gè)刻度，兩端分別為“0”分端和“10”分端，滿分10分，0分表示無痛，1～3分表示輕微疼痛，4～6分表示中等疼痛，7～10分表示重度疼痛，得分與疼痛程度呈正相關(guān)。臨床測(cè)試時(shí)患者面對(duì)無刻度的一面，將游標(biāo)放在當(dāng)時(shí)最能代表疼痛程度的部位，醫(yī)師根據(jù)患者標(biāo)出的位置為其評(píng)分。

1.4.2 WOMAC評(píng)分 由24個(gè)評(píng)分項(xiàng)目組成，采用VAS評(píng)分標(biāo)尺評(píng)價(jià)每一個(gè)問題，總指數(shù)積分用24個(gè)項(xiàng)目總積分表示。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

1.5.1 樣本量的估算 根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)，對(duì)照組的有效率為75%，假設(shè)試驗(yàn)組的有效率為90%，設(shè)定假設(shè)檢驗(yàn)的Ⅰ類錯(cuò)誤α為0.025，Ⅱ類錯(cuò)誤β=0.1，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組樣本量比值1︰1，估算的每組樣本量為25，考慮到樣本量缺失，增加20%的樣本量，故每組樣本量為30例，共60例。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 A組患者全體完成1年的隨訪，B組患者有1例僅完成3個(gè)月的隨訪，而后丟失隨訪(手機(jī)號(hào)碼更換)，此脫落患者不計(jì)入最終統(tǒng)計(jì)結(jié)果。其余患者皆完成1年的隨訪，不存在研究過程中更換治療方式的患者。所有治療由同一有著豐富關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射經(jīng)驗(yàn)的主任醫(yī)師執(zhí)行，且嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作，全體隨訪患者無發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)感染；兩名患者在注射后1周內(nèi)有關(guān)節(jié)周圍疼痛表現(xiàn)，1周后疼痛可自行消失，余隨訪患者不存在過敏反應(yīng)以及其余不良反應(yīng)。

2.2 兩組患者VAS評(píng)分比較 治療前，兩組患者VAS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療1個(gè)月后，A、B兩組VAS評(píng)分皆較治療前明顯降低(P<0.05)。在治療后1個(gè)月、治療后3個(gè)月，A、B兩組的VAS評(píng)分存在差異，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在治療后6個(gè)月、治療1年后的VAS評(píng)分，A組均明顯優(yōu)于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而A組在隨訪過程中，VAS評(píng)分持續(xù)降低，B組在治療后6個(gè)月VAS評(píng)分即出現(xiàn)了回升(見表1和圖1)。

2.3 兩組患者WOMAC評(píng)分比較 治療前，A、B兩組患者WOMAC評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療1個(gè)月后，A、B兩組WOMAC評(píng)分皆較治療前明顯降低(P<0.05)。在治療后1個(gè)月、治療后3個(gè)月，A、B兩組的WOMAC評(píng)分存在差異，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在治療后6個(gè)月、治療1年后的WOMAC評(píng)分，A組均明顯優(yōu)于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2和圖2)。

表1 兩組治療前后VAS評(píng)分比較分)

表2 兩組治療前后WOMAC評(píng)分比較分)

圖1 兩組治療前后不同時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分對(duì)比 圖2 兩組治療前后不同時(shí)間點(diǎn)WOMAC評(píng)分對(duì)比

3 討 論

髕骨軟化癥的病因復(fù)雜，目前主要有髕骨不穩(wěn)定學(xué)說、創(chuàng)傷學(xué)說、軟骨營養(yǎng)障礙學(xué)說、自身免疫學(xué)說等，其有多種治療方式，大致分為手術(shù)治療與非手術(shù)治療。傳統(tǒng)手術(shù)治療創(chuàng)傷大、恢復(fù)慢、并發(fā)癥多，因此，傳統(tǒng)手術(shù)治療不作為髕骨軟化癥手術(shù)的首選，關(guān)節(jié)鏡治療在早期診治髕骨軟化癥上有較大優(yōu)勢(shì)，但其并不能對(duì)變性軟骨進(jìn)行修復(fù)，無法很好地限制疾病進(jìn)展。髕骨軟化癥的病理機(jī)制是其軟骨遭受破壞，因此修復(fù)損傷的軟骨，盡量使得軟骨面恢復(fù)光滑，是治療髕骨軟化癥的核心[5]。

關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA是治療髕骨軟化癥的一種較好的非手術(shù)治療方式，玻璃酸鈉是由β-D-葡萄醛酸和β-D-N-乙酰氨基葡萄糖的重復(fù)雙糖單位組成的一種高分子多糖體生物材料，為關(guān)節(jié)滑液的主要成分，是軟骨基質(zhì)的成分之一，具有營養(yǎng)軟骨，促進(jìn)炎癥吸收，鎮(zhèn)痛，減少軟組織黏連，潤(rùn)滑關(guān)節(jié)面等作用[6-8]。Zhao[9]對(duì)于KOA患者使用交聯(lián)玻璃酸鈉與其他任意低分子量玻璃酸鈉安全有效性的比較進(jìn)行了系統(tǒng)綜述，指出交聯(lián)玻璃酸鈉組在2～3個(gè)月疼痛終點(diǎn)顯著性優(yōu)于低分子玻璃酸鈉組(P=0.02)。而Chou等[10]研究發(fā)現(xiàn)，通過觀察治療OA后的8、12、16、20和26周后的VAS和WOMAC評(píng)分，交聯(lián)玻璃酸鈉治療效果明顯優(yōu)于普通玻璃酸鈉(P<0.05)。

PRP是近年才開始應(yīng)用于臨床的一種新型治療方式，激活后的PRP血漿能釋放多種生長(zhǎng)因子：上皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子、類胰島素生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等，而組織修復(fù)過程與PRP釋放的生長(zhǎng)因子密切相關(guān)。有研究表明PRP能起到加速軟骨細(xì)胞和骨髓基質(zhì)干細(xì)胞分化的作用，且能通過生長(zhǎng)因子產(chǎn)生抗炎效果，并且對(duì)成纖維細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞具有刺激作用[11-12]。其亦可通過炎性因子調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)腔內(nèi)的炎性反應(yīng)，減低炎性反應(yīng)對(duì)軟骨基質(zhì)和關(guān)節(jié)軟骨的破壞，對(duì)改善患膝關(guān)節(jié)功能并且提高患者生活質(zhì)量有較大作用[13]。而Khatab等[14]通過在動(dòng)物模型上進(jìn)行關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP，與生理鹽水注射組對(duì)比發(fā)現(xiàn)，多次PRP注射可能通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞亞型來減輕關(guān)節(jié)疼痛和滑膜厚度。故在Grambart[15]的研究中，其指出當(dāng)其他保守治療失敗并且下一個(gè)治療方案是侵入性外科手術(shù)時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮使用著實(shí)見效的PRP治療。因此，我們認(rèn)為PRP具有修復(fù)髕骨軟化癥中損傷組織的作用，這也是將其應(yīng)用于臨床治療的基礎(chǔ)。

我們的研究基于對(duì)上述兩種頗有療效的治療方式的臨床應(yīng)用，通過觀察兩組治療方式的短期臨床療效，從而凸顯出了富血小板血漿治療膝關(guān)節(jié)髕骨軟化癥的優(yōu)勢(shì)。從我們的研究中可以看出，PRP治療組與交聯(lián)玻璃酸鈉治療組在兩項(xiàng)觀察指標(biāo)的表現(xiàn)，治療后與治療前的比較存在明顯差異性(P<0.05)，這與理論基礎(chǔ)以及過往的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)相符。從治療后1個(gè)月與治療后3個(gè)月的VAS評(píng)分以及WOMAC評(píng)分分析，PRP治療組與交聯(lián)玻璃酸鈉治療組均療效顯著，且二者兩個(gè)評(píng)分上的療效差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，即表示PRP與交聯(lián)玻璃酸鈉在開始治療到治療后3個(gè)月的臨床療效相當(dāng)。而在治療后6個(gè)月與治療后1年的臨床觀察中，PRP治療組與交聯(lián)玻璃酸鈉治療組在兩項(xiàng)臨床療效指標(biāo)的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且PRP組的VAS評(píng)分及WOMAC評(píng)分均穩(wěn)定下降，而交聯(lián)玻璃酸鈉組的VAS評(píng)分及WOMAC評(píng)分則均較治療后1個(gè)月與治療后3個(gè)月時(shí)更高。故我們可以得知，PRP治療組在隨訪過程中，隨著時(shí)間進(jìn)程，緩解疼痛以及功能改善取得了更佳的效果，其療效穩(wěn)定性更佳，療效可持續(xù)性時(shí)間更長(zhǎng)，復(fù)發(fā)率也相對(duì)更低。而交聯(lián)玻璃酸鈉治療組盡管在治療后1個(gè)月及3個(gè)月的隨訪中療效明顯，但在治療后6個(gè)月的隨訪得到的反饋提示，其療效穩(wěn)定性不足，復(fù)發(fā)率相對(duì)更高，其評(píng)價(jià)指標(biāo)與PRP治療組的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從總體療效來看，交聯(lián)玻璃酸鈉與PRP在治療后的初期療效均較明顯，二者在治療后1個(gè)月與治療后3個(gè)月的療效存在差異，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在治療后6個(gè)月與治療后1年的時(shí)間點(diǎn)上，PRP具有更優(yōu)的療效，這一作用可能與PRP的軟骨修復(fù)作用相關(guān)[16]。

本研究納入的樣本數(shù)量有限，屬于短期臨床研究，長(zhǎng)期臨床療效是否仍會(huì)出現(xiàn)差異乃至進(jìn)一步擴(kuò)大差異有待進(jìn)一步觀察。且本研究未評(píng)價(jià)影像學(xué)指標(biāo)，觀察項(xiàng)目較為單一，對(duì)臨床療效的評(píng)價(jià)較單一，不夠立體，需要進(jìn)一步深入研究。綜上所述，本研究證實(shí)了PRP治療髕骨軟化癥短期療效滿意，優(yōu)于交聯(lián)玻璃酸鈉對(duì)照組，PRP治療髕骨軟化癥長(zhǎng)期療效仍有待觀察。