細胞焦亡分子機制及其相關(guān)疾病中醫(yī)藥研究進展

王啟芝，劉敏，劉雨，柏正平

細胞焦亡分子機制及其相關(guān)疾病中醫(yī)藥研究進展

王啟芝1，劉敏2，劉雨2，柏正平2

1.湖南中醫(yī)藥大學，湖南 長沙 410208；2.湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410006

近年來研究表明，細胞焦亡在許多疾病發(fā)生發(fā)展過程中扮演著重要角色。本文就細胞焦亡分子機制及其相關(guān)疾病中醫(yī)藥研究進展做一綜述，以期為發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢防治疾病提供新思路。

細胞焦亡；分子機制；中醫(yī)藥；綜述

細胞焦亡（pyroptosis）是近年發(fā)現(xiàn)的一種炎癥細胞程序性死亡，是依賴于Caspase-1或Caspase-4/5/11的激活后切割執(zhí)行蛋白GSDMD（Gasdermin D），使細胞膜孔隙形成、細胞體逐漸腫脹，最后造成細胞膜破裂胞內(nèi)容物釋放，從而引起細胞死亡[1-2]。pyroptosis一詞來源于古希臘語中的“火焰，自焚”，pyro指促炎介質(zhì)的釋放，ptosis表示下降，常被認為是免疫沉默，從而反映了細胞死亡的炎癥性質(zhì)[3]。細胞焦亡現(xiàn)存在Caspase-1介導的經(jīng)典焦亡通路和Caspase-4/5/11介導的非經(jīng)典焦亡通路兩條路徑。筆者查閱近年文獻，現(xiàn)將細胞焦亡分子機制及其相關(guān)疾病中醫(yī)藥研究進展進行綜述，以期加深對細胞焦亡的認識，為疾病的防治提供新思路。

1 細胞焦亡分子機制

1.1 經(jīng)典細胞焦亡途徑

經(jīng)典細胞焦亡通路是炎性小體激活的Caspase-1起決定性作用的通路[4]。病原體入侵機體，炎性小體被激活，通過特殊接頭蛋白結(jié)合在pro-Caspase-1后活化成Caspase-1。Caspase具有剪切白細胞介素（IL）-1β、IL-18和GSDMD的能力，其中GSDMD是啟動細胞焦亡的重要介質(zhì)。GSDMD-N端能插入細胞膜誘導形成細胞膜孔道，細胞逐漸膨脹至破裂，大量細胞內(nèi)容物釋放出來，引起炎癥反應；此外，Caspase切割I(lǐng)L-1β和IL-18的前體，使其活化后募集炎癥細胞，形成炎癥反應[5-8]。

1.2 非經(jīng)典細胞焦亡通路

非經(jīng)典細胞焦亡通路是以激活Caspase-4/5/11為前提的通路，其中Caspase-4能直接裂解IL-1β和IL-18前體。在細菌等危險信號的刺激下，作為Caspase-4/5同源體的Caspase-11由TLR3/TLR4-TRIF作為直接識別受體，可直接檢測革蘭陰性菌的內(nèi)毒素壁脂多糖（LPS）。LPS與Caspase-11的CARD結(jié)構(gòu)域直接結(jié)合，促進其自身寡聚化和活化，進而表現(xiàn)出蛋白酶活性，然后直接切割GSDMD，從而誘導細胞焦亡[9]。此外，在LPS與Caspase-11特異性結(jié)合后，激活后的Caspase-11可剪切修飾縫隙連接蛋白的跨膜通道，促進縫隙連接蛋白活化，使胞內(nèi)的ATP宿主細胞在細菌感染或受損的情況下釋放信號分子流出，釋放ATP與細胞膜上P2X7受體結(jié)合，從而使細胞膜穿孔，釋放內(nèi)容物，引發(fā)炎癥反應[10-12]。

1.3 細胞焦亡和細胞凋亡區(qū)別

“凋亡”一詞來源于希臘語，意為“遠離”[13]。細胞凋亡是細胞生長到一定階段或某些生理過程中自主有序的死亡，是機體清除受損的或不需要的細胞以限制對人體造成損害和副作用的過程。細胞焦亡和細胞凋亡均屬Caspase依賴的程序性細胞死亡方式，但兩者在發(fā)生機制、細胞形態(tài)學特征方面有明顯的區(qū)別。細胞焦亡是炎性Caspase介導的炎癥性細胞壞死，過程表現(xiàn)為細胞膜形成孔洞，細胞膜不斷脹大直到破裂，導致細胞內(nèi)容物的釋放，進而激活強烈的炎癥反應。細胞凋亡由凋亡相關(guān)的Caspase介導，細胞發(fā)生的非炎癥性壞死。細胞發(fā)生凋亡時，細胞質(zhì)和細胞核固縮、DNA裂解、細胞膜保持完整。焦亡在細胞膜表面形成小孔之前經(jīng)歷質(zhì)膜出泡和產(chǎn)生凋亡小體樣突起即焦亡小體，而凋亡與之不同是細胞質(zhì)滲出而使細胞扁平化。在機制上，焦亡要依賴Caspase-1介導細胞壞死，凋亡依賴Caspase-3，并發(fā)生細胞色素C的釋放[14]。

2 細胞焦亡中醫(yī)研究

2.1 細胞焦亡與中醫(yī)理論相關(guān)性研究

陰陽學說是中國古代重要的世界觀和方法論，它貫穿于中醫(yī)理論體系各個方面。溫泉等[15]認為，細胞存在陰陽屬性。人體陰陽處于相對平衡狀態(tài)，在受到外邪侵襲或內(nèi)生邪氣時造成陰陽失去平衡導致疾病的發(fā)生，細胞的生命活動也是如此。因而，細胞的生命規(guī)律可用陰陽理論來分析和認識。起源于古代哲學的陰陽理論在現(xiàn)代得到延伸，指導細胞生物學的研究，這為擴展中醫(yī)臨床療效提供了方法。陰陽，是對自然界相互關(guān)聯(lián)的某些事物或現(xiàn)象對立雙方屬性的概括，《素問?陰陽應象大論篇》有“陰陽者，天地之道也，萬物之綱紀，變化之父母，生殺之本始，神明之府也”。細胞焦亡過程實質(zhì)上與中醫(yī)人體陰陽相似，是一個動態(tài)平衡的狀態(tài)。當細胞受到危險信號激活時，若細胞功能正常，細胞屬陽勝于陰。當受到過度激活后，細胞功能受到抑制，出現(xiàn)陰勝于陽。屬“陰”的物質(zhì)不斷增長，“陽”的機能減退，細胞內(nèi)物質(zhì)過度耗竭，則出現(xiàn)陰陽離決，細胞死亡。

近年來中醫(yī)研究發(fā)現(xiàn)，可通過調(diào)控細胞的陰陽來恢復其陰陽平衡，達到“陰平陽秘，精神乃治”的狀態(tài)。細胞焦亡作為治療的靶點有著正反兩方面作用。正常情況下，細胞焦亡是一種有利于機體的天然免疫反應，在機體抗擊炎癥細胞時，焦亡的發(fā)生能保護組織不受傷害，有助于機體清除病原微生物，可起到防御損傷的組織出現(xiàn)攻擊性炎癥反應；另一方面，如果細胞焦亡過度激活導致體內(nèi)炎性小體合成釋放，會使細胞大量死亡引起炎癥損傷，加重組織損傷、器官衰竭等。

2.2 細胞焦亡與中醫(yī)相關(guān)疾病研究

2.2.1 心血管疾病

細胞焦亡在多種心血管疾病中發(fā)揮作用。鄭亞萍等[16]研究發(fā)現(xiàn)，白芍總苷（TGP）能有效改善大鼠缺血再灌注心臟功能，減少心肌梗死面積；與模型組比較，TGP高、中劑量組大鼠T波、左心室舒張末期壓力（LVEDP）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脫氫酶（LDH）活性，NLRP3、ASC、Caspase-1、IL-1β蛋白表達水平，心肌組織ED1陽性細胞表達率和心肌梗死面積百分率顯著降低（＜0.05，＜0.01），左心室收縮壓（LVSP）及±dp/dtmax顯著升高（＜0.05，＜0.01），TGP作用可能與抑制NLRP3介導的Caspase-1依賴的心肌細胞焦亡有關(guān)。1L-1β在慢性心力衰竭發(fā)病過程中起著關(guān)鍵性作用，能使心肌收縮細胞功能受損，還可使細胞死亡和組織重塑，導致心力衰竭發(fā)生。因此，抑制細胞焦亡的產(chǎn)生對治療慢性心力衰竭具有積極的作用。在心血管疾病中，缺氧會導致血管內(nèi)皮的損傷，促進病情的加重。王凱等[17]研究大黃素在缺氧條件下人臍靜脈內(nèi)皮細胞焦亡的影響中提出，加入大黃素后細胞內(nèi)活性氧（ROS）水平下降，NLRP3、Caspase-1、IL-1β蛋白表達下降（＜0.05）。由此可知，大黃素可降低缺氧條件下細胞焦亡水平，減輕血管內(nèi)皮損傷，防治心血管疾病。炎癥因子會誘發(fā)焦亡細胞引起炎癥反應，加重機體損傷，因此通過抑制炎癥小體的形成，減少細胞焦亡，可減輕疾病的炎癥。動脈粥樣硬化屬于炎癥性疾病，目前西醫(yī)臨床治療多采用他汀類藥物，但因其肝腎損傷性而有一定的局限性。張程美等[18]研究顯示，葛根素可降低oxLDL誘導的THP-1巨噬細胞TLR4、MyD88、NF-κB信號轉(zhuǎn)導通路，進而抑制oxLDL誘導的THP-1巨噬細胞活化，對動脈粥樣硬化發(fā)揮抑制作用。參桂益心湯由《傷寒論》炙甘草湯化裁而來，有減少心肌損傷，延緩心室重構(gòu)功效。馮慶濤等[19]研究發(fā)現(xiàn)，以TLR4/NF-κB炎癥信號為靶點，經(jīng)參桂益心湯治療后TNF-α、IL-6、IL-1β mRNA和蛋白表達均明顯降低，表明炎癥因子參與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展，抑制炎癥因子表達能改善慢性心力衰竭。參桂益心湯能直接抑制單核細胞TLR4蛋白的表達，進而抑制NF-κB活化，從而減輕慢性心力衰竭患者炎癥反應。清心解瘀方是陳可冀院士結(jié)合冠心病“瘀毒”病因病機精簡化裁中藥而成，具有益氣活血、化瘀解毒功效。鞠建慶[20]通過大鼠體內(nèi)實驗研究提出，清心解瘀方可通過抑制NLRP3炎癥小體活化，調(diào)控巨噬細胞焦亡的發(fā)生，減少炎癥因子1L-1β和IL-18的釋放，從而發(fā)揮調(diào)脂抗炎、穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊的作用。NLRP3炎癥小體是目前研究最為充分的炎癥小體，是介導細胞焦亡的重要炎癥小體[21]。通過抑制NLRP3小體的活化，延緩病情發(fā)展，將成為未來疾病治療的新靶點。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病治療的重要方法。但支架內(nèi)再狹窄（ISR）對血管壁持續(xù)性、慢性刺激，會產(chǎn)生炎癥反應。核因子-κB（NF-κB）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-1β這些炎癥因子的過量表達會導致血管內(nèi)膜增生、血管重塑，造成支架內(nèi)再狹窄。鄒國輝等[22]觀察發(fā)現(xiàn)，解毒活血方組患者臨床療效顯著優(yōu)于對照組（＜0.05），證候積分及PCI術(shù)后6個月心血管事件和ISR發(fā)生率顯著低于對照組（＜0.05，＜0.01），2組患者PCI術(shù)后14 d NF-κB陽性表達率及TNF-α、IL-1β表達水平較術(shù)后24 h顯著降低（＜0.01），且解毒活血方組降低效果明顯優(yōu)于對照組（＜0.05），解毒活血方降低ISR發(fā)生率機制可能與降低NF-κB活性及血漿IL-1β、TNF-α表達水平有關(guān)。

2.2.2 呼吸系統(tǒng)疾病

李海霞[23]將63例穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者隨機分為試驗組（31例）和對照組（32例），對照組予西醫(yī)常規(guī)治療，試驗組在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加服自擬調(diào)肺飲，入組前試驗組和對照組在COPD評估測試量表評分，健康五維描述系統(tǒng)（EQ-5D）評分、視覺模擬標尺得分（EQ-VAS）、NLRP3及IL-1β水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（＞0.05），經(jīng)治療3個月后，試驗組患者COPD評估測試量表評分、NLRP3炎癥小體及IL-1β水平低于對照組（＜0.05），EQ-5D評分與EQ-VAS評分高于對照組（＜0.05）。由此認為，自擬調(diào)肺飲可改善COPD穩(wěn)定期患者呼吸道癥狀，其機制可能與抑制降低NLRP3、IL-1β細胞焦亡通路表達，降低患者炎癥反應水平有關(guān)。肺動脈高壓是以肺小動脈血管痙攣、內(nèi)膜增生及重構(gòu)、微血管血栓形成，導致肺血管阻力增加的臨床綜合征。劉瑩[24]研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇能降低野百合堿誘導的肺動脈高壓大鼠肺動脈壓力，降低右心室肥厚指數(shù)，改善肺動脈高壓癥狀，一定程度逆轉(zhuǎn)肺小動脈及右心室重構(gòu)，抑制NLRP3、Caspase-1及IL-1β等目的蛋白的表達，其發(fā)揮保護作用的機制可能是抑制NLRP3炎癥小體信號通路介導的炎癥反應。張發(fā)君等[25]研究發(fā)現(xiàn)，參蘇飲可抑制肺氣虛外感大鼠IL-1β、IL-18的分泌。“肺氣虛外感”證病理過程發(fā)生與NLRP3炎癥小體存在相關(guān)性。參蘇飲通過抑制NLRP3的過度激活，從而抑制1L-1β和IL-18的分泌，延緩炎癥反應的發(fā)生。尚立芝等[26]提出，二陳湯加味通過抑制NLRP3對慢性阻塞性肺疾病有防治疾病。MCC950是NLRP3的抑制劑，MCC950通過抑制NLRP3的活性，限制IL-18、IL-1β和CXCL8的合成與釋放，對慢性阻塞性肺疾病炎癥有一定的預防作用。檢測結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，二陳湯加味組NLRP3、ASC和Caspase-1 mRNA和蛋白表達較模型組均顯著減弱，肺組織勻漿IL-18、IL-1β和CXCL8含量均顯著低于模型組。楊璐等[27]研究發(fā)現(xiàn)，肺炎支原體感染后，小鼠出現(xiàn)肺泡壁增厚、肺泡上皮細胞破壞、細胞浸潤的肺組織炎癥改變。與模型組相比，清燥救肺湯各給藥組均可下調(diào)Caspase-1、NLRP3及IL-1β的表達，可能為其治療肺炎支原體肺炎提供有效途徑。

2.2.3 神經(jīng)系統(tǒng)疾病

阿爾茨海默病是臨床上神經(jīng)系統(tǒng)常見病，主要表現(xiàn)為進行性記憶力減退、行為改變和認知功能障礙，嚴重影響患者日常生活和工作。譚夢姍[28]認為，NLRP1炎性小體神經(jīng)元中高表達，NLRP1可作為阿爾茨海默病藥物治療的潛在新靶點。Aβ是各種原因誘發(fā)阿爾茨海默病的通路，NLRP1炎性小體信號通路在Aβ誘導的神經(jīng)元焦亡過程中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。通過抑制NLRP1或Caspase-1表達可改善阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因小鼠空間學習記憶能力及腦內(nèi)神經(jīng)元焦亡。有文獻報道，益母草中益母草堿成分可改善慢性腦缺血大鼠的學習能力和記憶能力。NLRP3表達下降，推測可能是通過抗炎作用達到保護神經(jīng)的目的。NLRP3激活后可促進Caspase-1前體轉(zhuǎn)化為Caspase-1，促進IL-1β、IL-18產(chǎn)生，從而引起一系列炎癥反應，益母草堿可減輕大腦組織中的炎癥反應，通過抑制細胞的焦亡降低神經(jīng)功能缺損評分，具有較好的神經(jīng)保護作用[29]。丹參酮ⅡA是丹參主要有效活性成分，因其抗氧化、改善循環(huán)等作用而被廣泛運用于心腦血管疾病的治療。蔡琳等[30]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA能有效降低NLRP3炎癥信號通路下游細胞因子IL-1β和IL-18的表達，其抑制程度隨著丹參酮ⅡA濃度升高而增強，提示丹參酮ⅡA能抑制NLRP3信號通路的激活，從而減輕卒中后氧糖剝奪/再灌注對BV-2細胞的損傷作用。

2.2.4 肝臟疾病

NASH為非酒精性脂肪性肝病的重要病理階段。枸杞多糖是枸杞主要生物活性成分，具有抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等作用。枸杞多糖在治療NASH過程中，通過對NLRP3/6炎癥途徑的抑制和NF-κB的活化，可能會減輕部分肝損傷[31]。于寧等[32]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rb1可通過降低肝細胞焦亡相關(guān)因子的表達而在一定程度上降低模型大鼠血脂，減少肝臟脂質(zhì)沉積。陳寧等[33]研究發(fā)現(xiàn)，炎癥小體的激活在肥胖及藥物等誘導肝功能損害起著核心作用，小鼠肝臟內(nèi)NLRP3炎癥小體活化后出現(xiàn)明顯的肝功能受損，化痰祛瘀方能有效改善動脈粥樣硬化家兔肝臟脂質(zhì)沉積情況，此機制可能與焦亡通路NLRP3/Caspase-1相關(guān)，可能是通過NLRP3炎癥小體途徑發(fā)揮作用。

2.2.5 其他相關(guān)疾病

何鴻賓[34]在研究中闡明了冬凌草甲素的抗炎機制，它能靶向結(jié)合NLRP3以抑制NLRP3炎癥小體活化，從而行使抗炎功能。梁文杰[35]通過實驗得出，NF-κB-NLRP3-Caspase-1信號通路是腎病“濁毒”形成的分子機制之一。化瘀解毒中藥減輕梗阻性腎病炎性損傷的機制在于下調(diào)NLRP3表達，并抑制Caspase-1介導的細胞焦亡。雷公藤多苷是具有免疫抑制、抗炎、抗菌等作用的中藥提取成分。鄭建豪等[36]研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤多苷干預后，ROS生成水平和NADPH氧化酶活性、NLRP3、ASC及Caspase-1的mRNA表達、IL-1α及TNF-α等促炎因子含量顯著低于模型組，其組織病理學評分明顯優(yōu)于模型組，上述作用高劑量組最明顯，提示雷公藤多苷可能通過抑制NOXs-ROS-NLRP3炎癥小體信號通路降低促炎因子的表達，從而對右旋葡聚糖硫酸鈉誘發(fā)潰瘍性結(jié)腸炎小鼠發(fā)揮保護作用。中性粒細胞可能是其中參與保護作用的炎性細胞，能抑制多種細胞因子的表達。房樹標等[37]研究發(fā)現(xiàn)，桂枝芍藥知母湯對尿酸鈉致痛風性關(guān)節(jié)炎模型有改善作用，其作用機制可能與降低NLRP3、ASC、Caspase-1表達，抑制IL-1β分化成熟及NF-κB活化，降低NLRP3炎性信號通路炎性因子表達有關(guān)。范萍等[38]研究發(fā)現(xiàn)，滋陰清熱方干預后，系統(tǒng)性紅斑狼瘡大鼠IL-1β陽性區(qū)平均光密度值和mRNA表達均較模型組減少，表明滋陰清熱方在一定程度上減少腎組織炎癥反應，達到控制模型大鼠炎癥反應作用。梁譯丹[39]研究發(fā)現(xiàn)，胡椒堿能抑制ATP誘導的細胞焦亡，可抑制LPS與ATP刺激誘導的巨噬細胞焦亡與IL-1β的釋放，并能降低細菌感染致敗血癥小鼠體內(nèi)pro-IL-1β與IL-1β的表達與釋放，抑制全身性炎癥反應。

3 小結(jié)

細胞焦亡作為近年新定義的細胞程序性死亡形式，參與了多種疾病的發(fā)生發(fā)展。雖然隨著研究的深入而對細胞焦亡的分子機制、生理生化有一定的了解，但目前中醫(yī)藥與細胞焦亡相結(jié)合應用于臨床的探索研究尚處于基礎(chǔ)階段，仍有許多問題亟待解決。中藥調(diào)控細胞焦亡作用機制研究還存在不足。目前中醫(yī)藥有關(guān)細胞焦亡的研究多集中在心腦血管疾病，應加大對其他相關(guān)疾病如呼吸系統(tǒng)疾病、代謝疾病等的研究。從中醫(yī)藥角度對細胞調(diào)控機制進行不斷深入研究，為新的方劑開發(fā)、運用提供思路。

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TCM Research Progress in Molecular Mechanism of Pyroptosisand Related Diseases

WANG Qizhi1, LIU Min2, LIU Yu2, BAI Zhengping2

Recent studies have shown that pyrolysis plays an important role in the occurrence and development of many diseases. This article reviewed TCM research progress in molecular mechanism of pyroptosis and related diseases, in order to provide a new direction for the prevention and treatment of diseases with the advantages of TCM.

pyroptosis; molecular mechanism; TCM; review

R2-05；R285.5

A

1005-5304(2020)12-0140-05

10.19879/j.cnki.1005-5304.202004389

國家自然科學基金（81874459）

柏正平，E-mail：Bzp121@163.com

（2020-04-12）

（2020-04-25；編輯：華強）