具有腎臟意義的單克隆丙種球蛋白病中醫(yī)辨治思路

任翼，李深，饒向榮，張改華

具有腎臟意義的單克隆丙種球蛋白病中醫(yī)辨治思路

任翼1，2，李深2，饒向榮2，張改華2

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053

具有腎臟意義的單克隆丙種球蛋白?。╩onoclonal gammopathy of renal significance，MGRS）是由單克隆免疫球蛋白（monoclonal immunoglobulin，MIg）引起腎損傷的一組疾病，臨床癥狀嚴(yán)重、腎臟病理復(fù)雜，且目前尚無特效治療手段抑制MIg沉積。中醫(yī)緩解MGRS臨床癥狀具有一定優(yōu)勢(shì)。本文基于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究成果，結(jié)合中醫(yī)治療MGRS實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，闡述其病因病機(jī)、證候特點(diǎn)和辨治策略。

單克隆丙種球蛋白??；腎損害；辨證論治；中醫(yī)療法

具有腎臟意義的單克隆丙種球蛋白?。╩onoclonal gammopathy of renal significance，MGRS）是指克隆性B細(xì)胞或漿細(xì)胞分泌單克隆免疫球蛋白（monoclonal immunoglobulin，MIg）引起腎損傷的一組異常增殖性疾病。臨床上，腎臟病變主要因MIg在腎臟異常沉積導(dǎo)致，即所有產(chǎn)生腎毒性MIg，但未達(dá)到多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）、慢性淋巴細(xì)胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）或其他惡性淋巴瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)的疾病均屬M(fèi)GRS范疇[1]。資料顯示，MGRS在50歲以上人群的患病率為0.32%，超過70歲的人群患病率為0.53%[2]，但因相關(guān)認(rèn)識(shí)尚不充分，既往采用常規(guī)免疫抑制治療而表現(xiàn)為難治性腎病，并最終引起嚴(yán)重臨床事件和不良結(jié)局的部分患者可能隸屬于MGRS范疇，故其真實(shí)患病率可能更高。目前臨床針對(duì)MGRS主要為化療和干細(xì)胞移植，而既往中醫(yī)治療異常增殖性疾病已積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于緩解臨床癥狀，防治危及生命和臟器功能的并發(fā)癥和合并癥均有較好效果[3-4]。茲就MGRS病因病機(jī)及辨治作一探討，為臨床相關(guān)治療提供參考。

1 病因病機(jī)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，MGRS是受多種遺傳學(xué)及表觀遺傳學(xué)改變驅(qū)動(dòng)的復(fù)雜疾病，其發(fā)生發(fā)展涉及許多物理、化學(xué)因素。研究表明，持續(xù)的病毒感染及長(zhǎng)期接觸染發(fā)劑等化學(xué)制品，或長(zhǎng)期暴露于電離輻射等，均為已知的致病因素[5-6]。中醫(yī)將其病因歸為內(nèi)外兩部分。內(nèi)因主要為先天不足，部分患者也可因慢性病經(jīng)久不愈，邪毒內(nèi)生，漸成此??；外因多為六淫邪氣。由于本病臨床癥狀不甚明顯，起病隱匿，因此確認(rèn)病因應(yīng)格外細(xì)致。

MIg在腎組織沉積進(jìn)而引起腎損害為MGRS發(fā)病的直接機(jī)制，根據(jù)MIg不同的理化性質(zhì)可引起不同病理性質(zhì)的腎損害。而MIg通過激活補(bǔ)體系統(tǒng)而引起C3腎小球病等疾病，則為MGRS發(fā)病的間接機(jī)制[7]。由于MIg是淋巴-漿細(xì)胞增生分泌，其屬性與MM或其他血液系統(tǒng)疾病大致相同，但又因MGRS并非由腫瘤細(xì)胞直接導(dǎo)致組織破壞，故其病機(jī)應(yīng)與MM、CLL等有所區(qū)別。

“腎主骨，生髓，藏精”“精血同源”思想長(zhǎng)期指導(dǎo)著中醫(yī)對(duì)克隆增生性疾病合并腎損傷的理論和實(shí)踐[8-9]。此類疾病多以腎虛為本，其病位應(yīng)在腎和骨髓。由于先天不足、年老體弱等因素導(dǎo)致腎精不足，骨髓不強(qiáng)，加之起居不慎，“邪之所湊，其氣必虛”，邪氣極易乘虛而入，蘊(yùn)積骨髓而進(jìn)一步損傷正氣。正氣不足，瘀血內(nèi)阻，濕毒內(nèi)侵，瘀毒交結(jié)，內(nèi)伏骨髓，髓海瘀阻，發(fā)而為病。其基本病機(jī)為腎虛精虧，邪毒內(nèi)蘊(yùn)，臨床表現(xiàn)為臟腑功能不足，以及氣、血、津液運(yùn)行受阻的多種癥狀。而與MM等疾病相比，濕邪致病乃MGRS關(guān)鍵病機(jī)。濕性重濁黏膩，阻遏氣機(jī)，留滯經(jīng)脈臟腑，以致肺脾腎功能失調(diào)，病情纏綿難愈。

2 診斷

2.1 辨病

根據(jù)腎臟沉積物特點(diǎn)，臨床可將MGRS大致分為三類。①組織型：產(chǎn)生纖維狀或微管狀沉積物，包括免疫球蛋白相關(guān)淀粉樣變性、單克隆（Ⅰ）型冷球蛋白血癥等[10]；②非組織型：多存在單克隆IgG沉淀，但少數(shù)情況下亦有IgA和IgM沉淀，以單克隆免疫球蛋白沉積病、增生性腎小球腎炎伴單克隆免疫球蛋白沉積病（proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin deposits，PGNMID）等較為常見[11]；③無沉積物型：多指與MGRS相關(guān)的血栓性微血管病，如POEMS綜合征[12]。

MGRS臨床表現(xiàn)與MM等惡性克隆性疾病所致腎損害相近，可表現(xiàn)為急性腎損傷[13]、慢性腎臟病[14]、腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）及電解質(zhì)紊亂[15-16]等。因此，MGRS診斷首先應(yīng)進(jìn)行血液學(xué)評(píng)估，以確定患者潛在病因，排除惡性血液系統(tǒng)疾病，并通過蛋白電泳、免疫固定電泳和自由輕鏈測(cè)定血液或尿液中的MIg。由于MGRS病理改變范圍廣，如PGNMID患者大多在血液中難以檢測(cè)到MIg，故臨床診斷MGRS具有挑戰(zhàn)性，此時(shí)可考慮蛋白克隆鑒定。漿細(xì)胞或B淋巴細(xì)胞克隆的組織檢測(cè)需進(jìn)行骨髓活檢、抽吸，淋巴結(jié)活檢，輔以流式細(xì)胞術(shù)和分子免疫分型技術(shù)。由于同一腎臟疾病可在不同血液疾病中發(fā)生，細(xì)胞克隆性質(zhì)的不同導(dǎo)致治療方法不同，若無法鑒定出克隆蛋白，則難以制定合適的化療方案。此外，血液系統(tǒng)病變可能隨時(shí)間推移而由良性變?yōu)閻盒?，?dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)尤為重要，必要時(shí)可考慮質(zhì)譜分析手段[17]。

值得注意的是，與MGRS相關(guān)的病變可出現(xiàn)一些臨床復(fù)雜情況，腎臟病變是否獨(dú)立于MGRS有時(shí)難以判斷，如MIg相關(guān)的抗腎小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）疾病，抗GBM單克隆抗體可能是IgG或IgA。大多數(shù)患者無法通過市售的酶聯(lián)免疫吸附試劑盒或多重流免疫測(cè)定法在血清中檢測(cè)到抗GBM抗體；具有單克隆IgG沉積物的膜性腎病患者，腎臟形態(tài)學(xué)上與多克隆免疫球蛋白介導(dǎo)的膜性病變難以區(qū)別；以及單克隆IgA可導(dǎo)致IgA血管炎等[1]。MGRS的診斷必須排除其他原因引起的腎臟疾病。

2.2 辨證

MGRS證屬正虛邪實(shí)，《張氏醫(yī)通》云：“人之虛，非氣即血，五臟六腑莫能外焉，而氣之源頭在乎脾，血之源頭在乎腎?！逼⒛I功能不足，氣血津液運(yùn)行輸布失常，日久氣機(jī)升降出入失調(diào)，水濕蘊(yùn)成濕濁，氣不行血?jiǎng)t血瘀。

正虛大抵與一般非MGRS的NS或者腎炎綜合征的表現(xiàn)相似，可以表現(xiàn)為臟腑功能不全、陰陽氣血虧虛，但相對(duì)于非MGRS腎病患者，MGRS虛弱癥狀表現(xiàn)更為明顯，多見4種證候。脾腎氣虛證以明顯下肢水腫、神疲乏力為特點(diǎn)；氣血不足證患者面色少華，少氣懶言，形體消瘦；氣陰不足證口干喜飲、五心煩熱，多見于應(yīng)用激素、利尿劑后；腎陽虧虛證多見小便清長(zhǎng)次頻，四末寒涼。

邪實(shí)方面，以濕毒為主，濕毒久蘊(yùn)難去，與水瘀相搏、交織纏綿，貫穿疾病始終。正虛感邪，骨髓受損，邪蘊(yùn)成毒，毒邪自骨髓入血，流注沉積，損及諸多臟腑。隨著病情發(fā)展，氣機(jī)升降出入受阻，水濕蘊(yùn)久不去而成濕濁。傷于濕者，下先受之，水谷精微丟失，腎衰表現(xiàn)漸顯。濕邪從陽化熱而成濕熱，從陰化寒而成寒濕，因其流注部位可出現(xiàn)不同臨床表現(xiàn)。少數(shù)情況下，濕毒內(nèi)盛亦能直接阻礙三焦，以致氣機(jī)逆亂，疾病呈快速進(jìn)展，出現(xiàn)急性腎損傷之候；毒邪亦能生變，瘀血內(nèi)生而成《素問?五藏生成論篇》所言敗惡凝聚之“衃血”，出現(xiàn)瘀毒交阻之證。

2.3 病證結(jié)合

由于不同類型MGRS所致靶器官傷害不同，以及疾病的不同階段，靶器官受損程度不一，故臨床證候表現(xiàn)不盡相同。如腎臟是PGNMID損傷的主要靶器官，且罕見轉(zhuǎn)變?yōu)镸M、CLL[18]，故臨床主要表現(xiàn)為腎損傷證候；輕鏈淀粉樣變以陽虛水泛證常見，但當(dāng)出現(xiàn)消化道和心臟功能受損時(shí)，亦可見脾胃衰敗和心陽式微證候，且可能決定患者最終轉(zhuǎn)歸；輕鏈腎小管病臨床多表現(xiàn)為小管功能受損、腎小管酸中毒或范可尼綜合征，除給予碳酸氫鹽和維生素D補(bǔ)充劑預(yù)防骨軟化癥外，中醫(yī)治療應(yīng)以補(bǔ)腎祛濕、解毒活血、強(qiáng)筋健骨為主。資料顯示，長(zhǎng)時(shí)間服用以補(bǔ)益為主的膏方可能引起腎小管酸中毒，應(yīng)加以重視[19]。

某些類型MGRS有其獨(dú)特臨床合并癥，如冷球蛋白血癥有時(shí)可出現(xiàn)血管炎而表現(xiàn)出熱毒性質(zhì)證候（如紫癜、關(guān)節(jié)痛），亦可出現(xiàn)寒凝經(jīng)脈之象（如肢端冷痛麻木、皮膚青紫等），臨床應(yīng)審慎鑒別。此外，克隆靶向治療藥物的毒副作用可能加重證候，甚至引發(fā)新的證候，故因化療引起的證候變化應(yīng)密切關(guān)注。

3 治療

由于MGRS是MIg在腎臟異常沉積所致，故相關(guān)治療取決于克隆細(xì)胞種類，通過針對(duì)致病克隆細(xì)胞的化療以求保護(hù)腎功能[20]。即使克隆靶向治療可能改善某些預(yù)后，但許多MGRS患者應(yīng)未達(dá)到MM等疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在評(píng)價(jià)疾病診斷及臨床獲益后，真正接受化療的MGRS患者尚屬少數(shù)[21]。目前治療方案的選擇主要依據(jù)克隆鑒定結(jié)果，而患者是否治療主要取決于臨床受益的可能性，故臨床醫(yī)生需要根據(jù)患者靶器官受損程度、年齡或預(yù)期壽命加以綜合判斷。由于許多患者確診時(shí)已錯(cuò)過接受靶向治療的最佳時(shí)機(jī)，故中醫(yī)治療顯得尤為重要。

盡管中醫(yī)藥抑制骨髓異?？寺≡鲋车挠行詫?shí)驗(yàn)室證據(jù)頗多[22-24]，但臨床研究有待開展。中醫(yī)治療MGRS目標(biāo)是最大限度緩解臨床癥狀，保護(hù)臟腑功能，防治危及生命及臟器功能的并發(fā)癥與合并癥。由于病因較為類似，借鑒既往中醫(yī)治療如MM、CLL等臨床經(jīng)驗(yàn)[4]，MGRS的治療可分為一般治療和減輕化療毒副作用兩部分。

MGRS的一般治療主要針對(duì)尿蛋白較少但腎功能穩(wěn)定的患者。常規(guī)監(jiān)測(cè)MIg并針對(duì)性控制高血壓和蛋白尿，西藥可選用腎素-血管緊張素系統(tǒng)的阻斷劑（RAS-I），但對(duì)輕鏈淀粉樣變患者，考慮到該病易出現(xiàn)直立性低血壓，RAS-I只適于具有高血壓癥狀的患者。此階段臨床證候多不明顯，辨證較為困難，故重點(diǎn)應(yīng)恢復(fù)氣血津液運(yùn)行，治宜健脾補(bǔ)腎、祛濕化瘀，常用藥為黃芪、黨參、金銀花、白花蛇舌草、青黛、黃芩、熟地黃、淫羊藿、桃仁、桂枝、當(dāng)歸、茯苓、車前草。

而表現(xiàn)為NS或腎功能進(jìn)行性損傷者，臨床多采用類似于治療MM的化療方案，其運(yùn)用是基于MM等惡性疾病治療過程觀察到腎臟病癥隨之改善[25]。迄今現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無有效治療措施可用于抑制MIg組織沉積或直接清除已沉積的MIg。盡管這些淋巴-漿細(xì)胞克隆并非明顯的惡性克隆，但現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為針對(duì)潛在的細(xì)胞克隆的化學(xué)療法是MGRS目前唯一可用的選擇，藥物主要是針對(duì)B細(xì)胞克隆的CD20單抗和針對(duì)漿細(xì)胞克隆的硼替佐米[26]。對(duì)此，中醫(yī)治療主要在于穩(wěn)定臟腑功能，改善以水腫、虛弱和麻木為主的突出癥狀，同時(shí)減少化療產(chǎn)生的不良反應(yīng)。

化療期間，中醫(yī)治療應(yīng)以健脾和胃、通調(diào)氣機(jī)、降逆止嘔為主，方選小柴胡湯、黃芩湯、半夏瀉心湯之類；針對(duì)硼替佐米、沙利度胺引起的多發(fā)神經(jīng)炎，主要以補(bǔ)氣活血通絡(luò)的黃芪桂枝五物湯或當(dāng)歸四逆合吳茱萸湯加減；大劑量使用激素后的耗氣傷陰，可用參芪地黃湯加減；陰虛火旺明顯，見虛煩、不得眠者可用黃連阿膠湯；兼有口干、多食者，可酌選玉女煎。

4 小結(jié)

隨著MIg檢測(cè)技術(shù)改進(jìn)和MGRS概念推廣，加之自體/異體造血干細(xì)胞移植技術(shù)的改進(jìn)，以及血管生成抑制劑沙利度胺、蛋白酶抑制劑硼替佐米等新藥使用，MGRS患者腎臟預(yù)后已較前改善[27]。我們發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)辨證論治可達(dá)到改善MGRS患者臨床癥狀、減輕化療毒副作用、維持療效的目的，甚至得到更長(zhǎng)時(shí)間的維持緩解，顯示中醫(yī)治療可能的潛在優(yōu)勢(shì)。當(dāng)然，中醫(yī)學(xué)對(duì)MGRS發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)還處在摸索階段，存在臨床觀察病例不足及相關(guān)實(shí)驗(yàn)欠缺等問題，這些都是今后的研究重點(diǎn)。

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Thoughts on TCM Syndrome Differentiation and Treatment in Monoclonal Gammopathy of Renal Significance

REN Yi1,2, LI Shen2, RAO Xiangrong2, ZHANG Gaihua2

Monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS) is a group of kidney diseases caused by monoclonal protein (MIg). The clinical symptoms are serious, the kidney pathology is complicated, and there is currently no specific treatment to suppress MIg deposition. TCM has some advantages in relieving MGRS clinical symptoms. Based on the research of modern medicine and combined with the practice of TCM in treating MGRS, this article expounded the etiology, pathogenesis, syndrome characteristics, differentiation and treatment strategies.

monoclonal gammopathy; kidney damage; syndrome differentiation and treatment; TCM therapy

R272.969.2

A

1005-5304(2020)12-0126-04

10.19879/j.cnki.1005-5304.202006140

張改華，E-mail：zhanggaihua@gamyy.cn

（2020-06-08）

（2020-07-04；編輯：梅智勝）