膜性腎病他克莫司藥物治療效果與患者基因型之間的關(guān)系

膜性腎病屬于腎病綜合征的一種，占我國(guó)原發(fā)性腎病綜合征的20%，好發(fā)于中老年人群當(dāng)中，發(fā)病高峰多見于50-60歲。雖然其發(fā)病機(jī)制并未研究清楚，但是普遍觀點(diǎn)認(rèn)為免疫系統(tǒng)的異常是膜性腎病的發(fā)病基礎(chǔ)之一。因此在治療方面，免疫抑制劑如環(huán)孢素，他克莫司等，一直用于膜性腎病的治療。他克莫司屬于鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑類，通過與他克莫司結(jié)合蛋白和親環(huán)素受體結(jié)合，最終抑制神經(jīng)鈣蛋白的活性。同時(shí)他克莫司抑制T細(xì)胞因子（如NFAT）的轉(zhuǎn)錄，減少T細(xì)胞增殖，間接減少B細(xì)胞的活化和抗體的生成，最終發(fā)揮免疫抑制作用1-4。在不同的研究中，單獨(dú)使用他克莫司或與聯(lián)合使用血管緊張素受體阻滯劑治療膜性腎病的緩解率都達(dá)到了90%左右，同時(shí)副作用又小于對(duì)照組5-7。因此他克莫司在治療膜性腎病中有著十分肯定的療效。然而，基于現(xiàn)在對(duì)臨床運(yùn)用他克莫司的效果，不同患者之間對(duì)他克莫司的反應(yīng)性有差異，提示不同的基因型可能影響患者對(duì)他克莫司的反應(yīng)。在本文中，我旨在簡(jiǎn)單歸納一下現(xiàn)在已知會(huì)影響他克莫司效果的基因型，希望能指導(dǎo)臨床用藥和日后的研究。

在人體中，他克莫司主要的代謝酶是CYP3A。CYP3A主要分為CYP3A4和CYP3A5兩個(gè)亞型，其中占主導(dǎo)位置的是CYP3A58-10。CYP3A5的野生型基因?yàn)锳，突變基因?yàn)镚;基因型上，共有AA，GA和GG三種11。其中，AA基因型被認(rèn)為是他克莫司高代謝組，GG基因型被認(rèn)為是他克莫司低代謝組。在張承寧等人的研究中，在GG組中到目標(biāo)濃度的他克莫司應(yīng)用劑量低于AA組和AG組，表明不同基因型的患者對(duì)于他克莫司的代謝效率不同12。藺婷婷等的研究中發(fā)現(xiàn)，雖然CYP3A5 GG組、CYP3A5 GA組和CYP3A5 AA組的服藥量逐漸增大（分別為1日2.57±0.73mg、1日3.12±0.82mg和1日3. 27 ± 0. 63mg），但他們的血藥濃度值逐漸縮小，分別為8.03±3.75ng/mL、6.33±2.47ng/mL和5.63±1.95ng/mL。其中我們可以發(fā)現(xiàn)CYP3A5 AA基因型患者服藥量最大，然而其血藥濃度卻是最低的13。雖然在他克莫司的治療效果與不良反應(yīng)中不同基因型的患者并沒有表現(xiàn)出顯著差異11，但是為了為了獲得更快更好的療效，CYP3A5 AA基因型患者應(yīng)該加大他克莫司的用量。

由于他克莫司作用機(jī)制中需要與鈣調(diào)磷酸酶相結(jié)合，故影響鈣調(diào)磷酸酶的基因也可能影響他克莫司在膜性腎病患者中的效果。Ying Zhu等最近報(bào)道了編碼鈣調(diào)磷酸酶調(diào)節(jié)單位基因（PPP3R1）的3′UTR處的SNP—rs875（T轉(zhuǎn)變成C），影響他克莫司在膜性腎病患者體內(nèi)的效果14。研究證明，rs875（TT基因型）會(huì)增加微小RNA582-5p與PPP3R1的結(jié)合，從而降低鈣調(diào)磷酸酶調(diào)節(jié)單位的表達(dá)。此過程最終使他克莫司的效果在rs875-TT基因型的患者中療效好于TC/CC基因型的患者：TT基因型的患者在使用他克莫司后的緩解率（80%）顯著高于TC/CC基因型的患者（47%）。因此在治療膜性腎病患者中，可以檢測(cè)患者PPP3R1-rs875處的基因型，從而給予患者個(gè)體化他克莫司劑量，獲得更好的療效。

在細(xì)胞中，P-糖蛋白ABCB1（由ABCB1基因編碼）被發(fā)現(xiàn)是一種外排泵，可以將外源物質(zhì)泵出細(xì)胞。生理狀況下，ABCB1表達(dá)在肝，胰腺，小腸與免疫細(xì)胞（T細(xì)胞和B細(xì)胞）等中，這種組織特異性的表達(dá)被認(rèn)為是一種細(xì)胞的保護(hù)機(jī)制15，16。在T細(xì)胞中，ABCB1可以將他克莫司的目標(biāo)分子神經(jīng)鈣蛋白泵出細(xì)胞，減弱他克莫司的作用效果17，18。因此，ABCB1的活性可能會(huì)影響他克莫司的臨床效果。根據(jù)Ramin等人的研究，ABCB1 3435CC的患者與ABCB1 3435TT的患者相比，前者有著更高的他克莫司血藥濃度19。因此，對(duì)于擁有ABCB1 3435TT的患者，我們可以適量增加他克莫司的劑量，以更好的達(dá)到治療效果。

綜上所述，在膜性腎病的患者中，CYP3A5，PPP3R1-rs875和ABCB1 3435的基因型會(huì)影響他克莫司的效果。CYP3A5 AA基因型是高代謝基因型，他克莫司在此類患者中代謝率高，常規(guī)給藥的血藥濃度較低，因此為了獲得更好更快的效果，可以適量增加給藥的劑量。同時(shí)，基因型為PPP3R1-rs875 TT的患者對(duì)他克莫司的反應(yīng)較高，因此可以減少給藥量，即達(dá)到了效果又可以減少藥物不良反應(yīng)。對(duì)于ABCB1 3435TT的患者，適量提高他克莫司的劑量也有利于患者的治療。因此在臨床當(dāng)中，提起對(duì)患者進(jìn)行基因檢測(cè)并結(jié)合這三種基因型可以更好的指導(dǎo)用藥。在臨床研究中，基因型與他克莫司的療效間的關(guān)系研究還不是很多，為了更好的進(jìn)行對(duì)膜性腎病患者的個(gè)性化給藥，還需要更多對(duì)基因型與他克莫司效果間的研究。

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作者簡(jiǎn)介：徐懌?。?998-），男，漢，北京人，本科，南昌大學(xué)

研究方向：醫(yī)學(xué)