基于4D-CT呼吸門控技術(shù)的肝轉(zhuǎn)移癌放射治療劑量學(xué)研究

韓晶晶，郭業(yè)松，牟忠德，翟振宇，蔣紅兵，吳一凡，劉寶喜，張絲雨，葉峰

1. 江蘇省腫瘤醫(yī)院放療科，江蘇 南京 210009；2. 南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院（南京市第一醫(yī)院）醫(yī)療設(shè)備處，江蘇 南京 210006；3. 南京市急救中心，江蘇 南京 210003

引言

肝轉(zhuǎn)移癌是國內(nèi)常見的惡性腫瘤之一，現(xiàn)今隨著三維放射治療和圖像引導(dǎo)放射治療技術(shù)的發(fā)展，放療在肝轉(zhuǎn)移癌治療中的應(yīng)用也越來越重要[1-2]。因為肝臟和腹腔內(nèi)器官的呼吸運動，給腫瘤的精確治療增加了難度。利用透視或超聲觀察到器官和腫瘤在正常呼吸周期內(nèi)移動度最高可達(dá)3 cm左右[3]，臨床治療中為了確保腫瘤體積受到足夠的劑量覆蓋，常規(guī)的方法是在腫瘤可見病灶（Gross Tumor Volumes，GTV）中添加運動和擺位誤差引起的邊界，以構(gòu)成計劃靶區(qū)體積（Planning Target Volumes，PTV）。外放邊界通常來源于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗或者文獻(xiàn)資料。這樣的邊緣范圍如果過大，會增加肝臟及腹部正常器官的受照射劑量，增加患者的放療毒性；如果外放范圍過小，有可能引起靶區(qū)脫靶，腫瘤周邊不能接受足夠的照射劑量，降低治療療效。

四維CT（4D-CT）通過患者體表的追蹤模塊，獲得含有時間維度的解剖結(jié)構(gòu)影像，產(chǎn)生包含靶區(qū)呼吸運動輪廓的體積（Internal Gross Target Volumes，IGTV）[4-6]。基于4D-CT的呼吸門控技術(shù)通過選擇部分呼吸時相進(jìn)行照射，可以減少IGTV的大小，從而縮小了正常器官的照射體積，達(dá)到增加靶區(qū)劑量和/或降低危及器官組織劑量的目的。近年來，已有很多關(guān)于4D-CT和門控在肺癌放射治療的應(yīng)用研究[7-10]，但是在肝癌方面的研究不多，本研究旨在分析呼吸門控在肝轉(zhuǎn)移癌放射治療中的幾何和劑量學(xué)的優(yōu)勢，探討其用于放射治療的臨床價值。

1 材料與方法

1.1 病例選擇

本研究選取從2018年9月至2019年12月在江蘇省腫瘤醫(yī)院治療的9位肝轉(zhuǎn)移患者，其中7位男性，2位女性，中位年齡61歲（范圍45～82歲）。所有的患者意識清晰，心肺功能正常，能夠維持正常安靜呼吸?；颊叩脑敿?xì)信息如表1所示。

1.2 體位固定及4D-CT掃描

CT模擬定位時所有患者采用仰臥位，利用真空袋和熱塑體膜固定體位，手臂上舉抬高。使用大孔徑計劃CT（Somatom，Siemens）對患者進(jìn)行兩種CT模式掃描，分別為自由呼吸掃描和包含呼吸曲線的4D-CT掃描模式。4D-CT掃描時在患者的劍突和肚臍之間放置帶有2個標(biāo)記點的塑料盒，使用Varian公司的實時呼吸門控檢測系統(tǒng)（Real-time Positioning Management，RPM）捕捉呼吸信號，記錄呼吸曲線。掃描范圍從橫膈膜以上3～4 cm到第4腰椎，層厚2 mm。掃描后根據(jù)呼吸曲線將圖像重建為10個時相，CT0，CT10，…，CT90。其中CT0表示吸氣末位置，CT50表示呼氣末位置。將所有的圖像導(dǎo)入治療計劃系統(tǒng)（Varian的Eclipse13.6版本）。

表1 9例患者的臨床資料

1.3 靶區(qū)及危及器官的勾畫

由一位經(jīng)驗豐富的主治醫(yī)生在相同的窗寬窗位(L=40 HU，W=250 HU)上參考磁共振圖像勾畫腫瘤靶區(qū)和危及器官。在自由呼吸的三維CT上勾畫GTV3D，在頭腳方向外放1.5 cm的邊界，左右和前后外放1 cm邊緣構(gòu)成PTV3D；在4D-CT的10個時相上勾畫GTV0～GTV90,將所有時相的GTV融合到重建的平均CT圖像，構(gòu)成IGTV4D，IGTV4D在各個方向外放5 mm，構(gòu)成PTV4D。選擇呼氣末40%～60%時相重建平均門控圖像，將3個時相的GTV合并在重建的門控CT上，再在各個方向外放5 mm的邊界，構(gòu)成PTVGate。每套圖像上都勾畫正常組織肝、左右腎臟、胃、小腸和脊髓的體積，正常肝臟為全肝臟減去PTVs。

1.4 放療計劃的設(shè)計

由同一位物理師對每位患者分別做3套計劃，Plan3D、Plan4D和PlanGate。使用Varian公司的Eclipse13.6計劃系統(tǒng)，使用6 MV能量光子（VitalBeam，Varian)，設(shè)計調(diào)強(qiáng)放射治療計劃，共面5～7個治療野。處方總劑量50 Gy，每次2 Gy，PTVs在95%體積接受100%的處方劑量。

1.5 危及器官劑量限制

正常肝臟的劑量限制為：平均劑量＜23 Gy，V5＜60%，V30＜28%，V40＜20%。左右腎臟平均劑量＜18 Gy，胃和小腸靶區(qū)外的最高點低于45 Gy，V21Gy＜5 cm3，脊髓的最高劑量 ＜45 Gy。

1.6 統(tǒng)計分析方法

使用SPSS軟件（IBM SPSS Statistics R24.0.0.0 64位）分析數(shù)據(jù)，計劃靶區(qū)體積及劑量學(xué)差異使用配對t檢驗，認(rèn)為P＜0.05有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 靶區(qū)質(zhì)心運動和體積比較

通過Eclipse計劃系統(tǒng)確定各時相GTV質(zhì)心的三維空間坐標(biāo)，計算出GTV質(zhì)心在三維方向的運動特征，見表2。頭腳方向運動最大，平均數(shù)據(jù)（0.75±0.370）cm（范圍：0.18～1.27 cm），左右和前后方向移動分別為（0.168±0.085）cm（范圍：0.05～0.36 cm）和（0.45±0.244）cm（范圍：0.17～ 0.59 cm）。

表2 GTV質(zhì)心在三維方向運動大小（cm）

因為外放邊緣的不同，三種靶區(qū)體積的差異也很明顯。見表3，PTV3D的平均體積為（117.11±65.06）cm3（范圍：53.24～263.9 cm3），PTV4D的平均體積為（84.92±52.14）cm3（范圍：27.8～193.3 cm3），PTVGate的平均體積為（65.81±42.74）cm3（范圍：17.8～146.4 cm3）。應(yīng)用4D-CT后PTV4D的體積與PTV3D的體積平均減少了（32.18±20.59）cm3（范圍：3.7～70.6 cm3），PTVGate的體積與PTV3D的體積平均減少了（51.3± 28.35）cm3（范圍：24.07～117.50 cm3），相比于自由呼吸的靶區(qū)，門控靶區(qū)的體積最?。≒=0.001），4D-CT靶區(qū)體積介于兩者之間（P=0.002），有統(tǒng)計學(xué)差異。圖1中a，b，c三組圖片是患者2號的靶區(qū)在自由呼吸3D-CT、4D-CT和門控CT上靶區(qū)在三維圖像上的示意圖。

2.2 靶區(qū)和正常組織的劑量比較

三種計劃中靶區(qū)劑量D1、D99和Dmean的平均值之間差異沒有明顯的臨床統(tǒng)計學(xué)意義，詳見表4。正常肝組織的保護(hù)，PlanGate計劃明顯優(yōu)于另外兩種計劃，見表5。Plan3D的肝臟平均劑量（11.35±5.49）Gy，Plan4D的平均劑量為（10.22±5.73）Gy，PlanGate的平均劑量更低（9.144±5.462）Gy。在正常肝的平均劑量比較上門控的保護(hù)相比于3D計劃有明顯優(yōu)勢（P=0.0004）。圖2是4號患者三種計劃正常組織的DVH比較。

表3 9例患者靶區(qū)PTV體積大小的比較（cm3）

圖1 患者2號的靶區(qū)示意圖

表4 三種計劃靶區(qū)的D1、D99和Dmean平均劑量比較（±s，Gy）

表4 三種計劃靶區(qū)的D1、D99和Dmean平均劑量比較（±s，Gy）

項目 Plan3D Plan4D PlanGate P值（3D與Gate）D1 52.03±0.52 52.38±0.69 52.35±0.73 0.0000 D99 49.15±0.42 49.04±0.42 49.05±0.38 0.0000 Dmean50.81±0.12 50.89±0.20 50.86±0.18 0.0000

表5 三種計劃正常肝臟的劑量學(xué)比較（±s，Gy）

表5 三種計劃正常肝臟的劑量學(xué)比較（±s，Gy）

項目 Plan3D Plan4D PlanGate P值（3D與Gate）肝臟平均劑量 11.35±5.49 10.22±5.73 9.14±5.46 0.0004肝臟V5 48.16±19.58 43.5±19.84 39.35±19.54 0.02肝臟V10 35.62±18.38 32.27±19.38 28.84±18.58 0.0002肝臟V15 28.85±17.41 26.06±18.31 23.32±17.38 0.001肝臟V20 23.41±15.06 21.26±16.08 18.98±14.99 0.0004肝臟V25 18.77±12.32 16.55±12.52 14.68±11.65 0.0003肝臟V30 14.22±9.42 12.28±9.38 10.73±8.74 0.01肝臟V35 9.84±6.84 8.44±3.37 6.98±5.39 0.01肝臟V40 6.44±4.34 5.36±4.07 4.43±3.38 0.01

圖2 4號患者三種計劃正常組織劑量的DVH圖分布

觀察正常組織的劑量比較(表6)，左腎離靶區(qū)比較遠(yuǎn)，所受劑量較低，雖然自由呼吸3D-CT計劃和門控計劃之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但是差異數(shù)值在臨床上只有大概30 cGy左右，在臨床劑量保護(hù)上的優(yōu)勢不明顯。在右腎的保護(hù)上，平均從傳統(tǒng)三維計劃的6.36 Gy降到了門控計劃的3.93 Gy（P=0.049）。胃的高劑量從19.47 Gy降到15.42 Gy，有統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.048），在小腸及脊髓的保護(hù)上沒有明顯的臨床統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.064，0.053)。

表6 三種計劃正常器官劑量學(xué)比較（±s，Gy）

表6 三種計劃正常器官劑量學(xué)比較（±s，Gy）

項目 Plan3D Plan4D PlanGate P值（3D與Gate）左腎平均劑量 0.94±0.73 0.74±0.58 0.57±0.47 0.007右腎平均劑量 6.36±5.69 5.05±4.24 3.93±3.26 0.049胃最大劑量 19.47±14.59 16.03±14.21 15.42±13.79 0.048小腸最大劑量 28.69±19.93 27.04±20.70 26.99±12.77 0.064脊髓最大劑量 17.10±9.28 16.73±10.04 16.11±9.53 0.053

3 討論

肝臟是多種原發(fā)惡行腫瘤的常見轉(zhuǎn)移部位，包括結(jié)直腸癌、食管癌、鼻咽癌等，放射治療對這些腫瘤的作用越來越重要。從技術(shù)上說，腹部器官的呼吸運動是肝臟腫瘤放射治療的一個重要問題。有研究報道自由呼吸時肝臟的運動范圍是0.5～3.5 cm，深吸氣最大可達(dá)到8.6 cm[11-12]。我們的研究也證實腫瘤質(zhì)心在頭腳方向運動最大可達(dá)到1.27 cm。所以在常規(guī)3D-CT治療中，為了確保靶區(qū)得到足夠的劑量覆蓋，一般設(shè)置較大的外放邊界，但這會導(dǎo)致較多正常組織受到高劑量的照射，增加并發(fā)癥的發(fā)生概率。

Hee等[13]報道肝癌放射治療總劑量是決定腫瘤反應(yīng)的顯著因素之一，也就是總劑量增加，腫瘤對輻射的反應(yīng)增加，但是放射性肝病和放射性胃十二指腸潰瘍的發(fā)生概率也會增加。如果能夠減小健康肝組織等正常器官的受照劑量和體積，則可以增加靶區(qū)的照射劑量，提高腫瘤局部控制率。呼吸門控技術(shù)能夠進(jìn)一步減少IGTV的體積，從而減小PTV的體積。我們的研究數(shù)據(jù)顯示，9位患者，門控靶區(qū)體積與傳統(tǒng)三維CT相比，從117.11 cm3降到65.81 cm3，減小的部分基本是正常肝臟，進(jìn)而能夠在不增加正常組織并發(fā)癥的同時增加靶區(qū)劑量，提高放射治療的療效，改善患者的生存率。

有文獻(xiàn)報道門控在肝癌治療中的劑量學(xué)優(yōu)勢。Gabrys等[14]研究肝轉(zhuǎn)移瘤SBRT治療時，選擇10%呼氣時相與4D-CT的計劃比較。結(jié)果門控計劃中肝的平均劑量，V15和V21明顯低于4D-CT計劃。但是只選擇一個時相不僅增加了治療的時間，而且會有更多的不可控因素，影響治療的精度。本研究選擇患者腫瘤運動相對較小的40%～60%三個呼吸末時相做門控，更好地對肝臟進(jìn)行了保護(hù)，有效降低了放射性肝病的風(fēng)險。但是在劑量學(xué)參數(shù)方面，有一些患者并沒有從門控放射治療中明顯獲益。7號患者正常肝臟V35、V40的劑量，3D與門控計劃結(jié)果相近，門控技術(shù)并沒有對其肝臟帶來明顯的優(yōu)勢，具體原因，還需進(jìn)一步研究分析。

門控技術(shù)可以進(jìn)一步減少腫瘤靶區(qū)照射體積，較好地保護(hù)正常組織，但是門控放射治療與額外的潛在誤差有關(guān)，比如患者治療期間呼吸重復(fù)性差，門控儀器的系統(tǒng)誤差等[15]，而且在實施過程時間較長，針對合適的患者選擇相適應(yīng)的治療方式很關(guān)鍵，這也是我們以后的研究方向。

4 結(jié)論

本文研究表明與傳統(tǒng)的自由呼吸治療相比，門控放射治療可以縮小PTV的體積，在保證靶區(qū)劑量覆蓋的同時，改善正常組織的劑量分布，降低患者的放療毒性，對臨床實際治療有一定的指導(dǎo)意義。