腎動(dòng)脈射頻消融系統(tǒng)用于治療原發(fā)性高血壓的新探索

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院 心內(nèi)科，北京 100029

引言

高血壓是人群心血管健康的沉重負(fù)擔(dān)，預(yù)計(jì)2025年全球高血壓患病率將達(dá)到29%[1]。其中，5%～30%的高血壓為難治性高血壓，即需服用3種或3種以上降壓藥物也難以達(dá)到理想的控制水平[2-3]。我國高血壓的控制現(xiàn)狀不甚理想。數(shù)據(jù)顯示，我國高血壓人群?jiǎn)渭兯幬镏委煾哐獕旱目刂坡蕛H為16.8%[4]。此外，高血壓患者的服藥依從性不佳，數(shù)據(jù)顯示僅有60%的患者能夠依從降壓藥物治療[5]。因此，能否開發(fā)一種高血壓的替代治療方案顯的十分必要。

近年來開展的SYMPLICITY HTN-1和SYMPLICITY HTN-2證實(shí)了腎動(dòng)脈去交感神經(jīng)（RDN）的有效性和安全性。而隨后開展的SYMPLICITY HTN-3試驗(yàn)則顯示，術(shù)后6個(gè)月RDN組與假手術(shù)組的血壓變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這一結(jié)論與大多數(shù)已發(fā)表的關(guān)于RDN的研究結(jié)論相反。SYMPLICITY HTN-3試驗(yàn)的結(jié)果令人沮喪，而隨后的系列研究為該技術(shù)帶來了新的希望。為RDN研究領(lǐng)域帶來新希望。本文將從發(fā)展現(xiàn)狀、作用機(jī)理、系統(tǒng)結(jié)構(gòu)組成及設(shè)計(jì)特征、臨床試研究等四個(gè)方面來論述腎動(dòng)脈射頻消融系統(tǒng)用于治療原發(fā)性高血壓的安全性和有效性設(shè)計(jì)。

1 RDN射頻消融系統(tǒng)降壓機(jī)理

原發(fā)性高血壓目前尚無根治方法，其病因?yàn)槎嘁蛩兀赡苤饕c遺傳因素、環(huán)境因素、體重以及藥物等諸多因素有關(guān)。對(duì)于原發(fā)性高血壓的發(fā)病機(jī)制至今尚無完整統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。但各類理論學(xué)說及大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和多項(xiàng)人體研究皆表明，腎交感神經(jīng)的慢性激活是血壓升高的病因和高血壓長期存在的關(guān)鍵因素[6-7]。交感神經(jīng)系統(tǒng)在高血壓的發(fā)病和維持中起著關(guān)鍵作用。交感激活可導(dǎo)致外周血管收縮，心輸出量增加，腎臟血管收縮，腎素釋放和鈉水潴留[8]。腎交感神經(jīng)的傳入纖維激活可能是級(jí)聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[9]。腎交感神經(jīng)末梢分布在腎動(dòng)脈周圍，使得經(jīng)皮導(dǎo)管介入干預(yù)腎交感神經(jīng)成為可能[10]。

射頻消融治療術(shù)是一種微創(chuàng)手術(shù)，經(jīng)皮穿刺將射頻消融導(dǎo)管送入兩側(cè)腎股動(dòng)脈內(nèi)，控制導(dǎo)管上的電極釋放射頻能量，選擇性的阻斷腎動(dòng)脈壁上交感神經(jīng)纖維的傳導(dǎo)功能，降低交感神經(jīng)興奮性，從而達(dá)到降低血壓的臨床治療效果。術(shù)后消融導(dǎo)管即刻撤出體外，無需留置任何器械在體內(nèi)。

2 RDN射頻消融技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀

目前射頻消融技術(shù)相對(duì)成熟，有著在心臟消融治療心律失常方面應(yīng)用近30年的歷史，展示出良好的消融能力和安全性。2009年，由Murray Esler教授牽頭，利用微創(chuàng)的經(jīng)皮導(dǎo)管介入技術(shù)實(shí)現(xiàn)了人體上首例成功的腎動(dòng)脈去交感神經(jīng)（Renal Sympathetic Denervation，RSD）射頻消融治療術(shù)。目前，已經(jīng)有多項(xiàng)腎動(dòng)脈消融系統(tǒng)獲得歐盟認(rèn)證，每種消融系統(tǒng)都有各自不同的設(shè)計(jì)特點(diǎn)[11]。

Symplicity系統(tǒng)為最早應(yīng)用于臨床的消融器械，于2010年獲得歐盟CE認(rèn)證，但其僅為單極導(dǎo)管，手術(shù)時(shí)間相對(duì)較長[12]。隨后研發(fā)的SymplicitySpyral系統(tǒng)是一種多電極消融系統(tǒng)，包括4個(gè)螺旋形獨(dú)立電極，顯著提高了消融效率[13]。2012年獲得CE認(rèn)證的EnligHTN系統(tǒng)是一種多極網(wǎng)籃電極，可在4個(gè)消融位點(diǎn)進(jìn)行消融，快速有效地進(jìn)行消融[14]。其他消融系統(tǒng)包括超聲、冷凍和化學(xué)消融系統(tǒng)等，其中RADIANCE研究中應(yīng)用的超聲導(dǎo)管消融系統(tǒng)應(yīng)用較為成熟，該系統(tǒng)可以在非接觸狀態(tài)下完成消融，且對(duì)腎血管損傷小，消融范圍廣，效果確切[15]。其他消融能源應(yīng)用于RDN，仍處于探索階段[16-17]。

3 RDN射頻消融系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)組成及設(shè)計(jì)特征

腎動(dòng)脈射頻消融儀由主機(jī)及相關(guān)附件組成，主機(jī)主要由電源電路、數(shù)字控制電路、功率放大、阻抗檢測(cè)、功率檢測(cè)、溫度信號(hào)線性化、信號(hào)采集等部分組成；相關(guān)附件可包括中性電極、腳踏開關(guān)等。腎動(dòng)脈射頻消融導(dǎo)管則由連接件、電極、支架、導(dǎo)管套、七孔管、手柄等組成。

腎動(dòng)脈射頻消融系統(tǒng)通過兼具測(cè)溫和測(cè)阻抗功能的射頻消融電極和消融儀進(jìn)行神經(jīng)消融。系統(tǒng)通過阻抗測(cè)量點(diǎn)和溫度測(cè)量點(diǎn)的設(shè)計(jì)，能有效降低阻抗測(cè)量誤差以及溫度測(cè)量誤差控制能量輸出，即通過精準(zhǔn)的信息反饋實(shí)現(xiàn)智能化消融?；谧钚碌呐R床研究發(fā)現(xiàn)，多靶點(diǎn)消融的設(shè)計(jì)特征可以更多覆蓋腎動(dòng)脈交感神經(jīng)，結(jié)合監(jiān)測(cè)阻抗則能保證消融過程中血管安全，共同使交感神經(jīng)有效地靶向損毀。同時(shí)因持續(xù)的熱量傳導(dǎo)可增加消融深度，多靶點(diǎn)消融無需移動(dòng)導(dǎo)管位置即可帶來溫度場(chǎng)相互作用，提高神經(jīng)損毀效率。另外，由于腎動(dòng)脈的交感神經(jīng)呈網(wǎng)狀分布，為了實(shí)現(xiàn)更多的消融到神經(jīng)，應(yīng)通過可調(diào)部件和能量算法等的組合，控制組織和神經(jīng)溫度逐漸上升持續(xù)一定時(shí)間，從而使距電極更遠(yuǎn)處的神經(jīng)得以被消融。

目前，我國國內(nèi)亦有一款自主研發(fā)具有網(wǎng)管狀支架結(jié)構(gòu)的導(dǎo)管專利技術(shù)的新型RDN射頻消融系統(tǒng)經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，進(jìn)入了創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序，見圖1。

4 RDN射頻消融系統(tǒng)用于治療原發(fā)性高血壓的臨床研究

早期RDN臨床研究（HTN-1，HTN-2等）的結(jié)果表明其有望降低血壓。第一個(gè)評(píng)估RDN的隨機(jī)假手術(shù)對(duì)照研究（SIMPLICITY HTN-3）未顯示出在RDN組和假手術(shù)組之間的顯著效果[18]，但也促進(jìn)了后續(xù)研究對(duì)數(shù)據(jù)的事后分析和對(duì)研究設(shè)計(jì)的改進(jìn)。目前認(rèn)為，RDN射頻消融治療術(shù)治療原發(fā)性高血壓是否有效，主要影響因素包括腎動(dòng)脈射頻消融系統(tǒng)設(shè)計(jì)的科學(xué)性；受試者的個(gè)體化因素，如能否遵醫(yī)囑用藥、按方案監(jiān)測(cè)血壓及參加隨訪等情況；手術(shù)學(xué)習(xí)曲線及對(duì)于腎主動(dòng)脈及分支的交感神經(jīng)消融程度等[19]。

圖1 國內(nèi)自主研發(fā)腎動(dòng)脈交感神經(jīng)去除術(shù)射頻消融系統(tǒng)

此后又開展了多項(xiàng)研究，部分彌補(bǔ)了SIMPLICITY HTN-3的不足。首先開展的SPYRAL HTN-OFF MED研究是一項(xiàng)隨機(jī)、單盲、多中心、假手術(shù)對(duì)照的概念驗(yàn)證研究，在該研究中，RDN組消融次數(shù)是SIMPLICITY HTN-3研究的4倍，其中包括了對(duì)腎動(dòng)脈遠(yuǎn)端的去神經(jīng)消融。結(jié)果顯示RDN組降壓效果顯著，假手術(shù)組未見顯著血壓下降[20]。研究結(jié)論進(jìn)一步被RADIANCE-HTN研究驗(yàn)證[21]。值得一提的是，在充分控制了混雜因素之后，這兩項(xiàng)研究中假手術(shù)組的血壓降低接近于0，而SIMPLICITY HTN-3試驗(yàn)由于混雜因素控制不足，血壓下降達(dá)12 mmHg。隨后進(jìn)行的SPYRAL HTN-ON MED仍然可以觀察到RDN組血壓的顯著下降。同樣，RDN組平均進(jìn)行了46次消融，其中很多病例進(jìn)行了腎動(dòng)脈分支的消融，而SIMPLICITY HTN-3的平均消融次數(shù)是11次[22]。見表1。

5 國內(nèi)正在開展的臨床試驗(yàn)

國內(nèi)亦已完成一項(xiàng)基于原發(fā)性高血壓病人的臨床預(yù)實(shí)驗(yàn)，其術(shù)后2月平均收縮壓下降10 mmHg以上，而有限的數(shù)據(jù)表明，術(shù)后6個(gè)月血壓有更進(jìn)一步的下降達(dá)20 mmHg以上，提示正式臨床試驗(yàn)應(yīng)觀察至少6個(gè)月。在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院開展的8例手術(shù)研究中，在術(shù)后6個(gè)月將病人血壓從術(shù)前平均158.2 mmHg降低了12.87 mmHg。目前，更多的臨床研究數(shù)據(jù)有待于RDN試驗(yàn)的開展。

目前，在RDN臨床研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面，考慮到病人高血壓用藥情況及血壓波動(dòng)，往往設(shè)置2～6周的洗脫期以統(tǒng)一基線，同時(shí)對(duì)診室血壓測(cè)量、24 h動(dòng)態(tài)血壓進(jìn)行監(jiān)測(cè)以及用藥行為檢測(cè)后入組。在設(shè)計(jì)類型上，既有暫時(shí)終止藥物治療的OFF MED型試驗(yàn)也有同時(shí)服藥的ON MED型試驗(yàn)。對(duì)于RDN射頻消融治療術(shù)的對(duì)照控制，通過設(shè)置假手術(shù)組來實(shí)現(xiàn)[23-24]。考慮到試驗(yàn)中患者的依從性，目前診室SBP≥150 mmHg且＜180 mmHg診室DBP≥90 mmHg為主要考慮的入組標(biāo)準(zhǔn)。主要排除標(biāo)準(zhǔn)：考慮腎主動(dòng)脈及輔主動(dòng)脈從解剖學(xué)角度無法進(jìn)行手術(shù)的情況；部分糖尿??；腎損害的嚴(yán)重程度；繼發(fā)性高血壓和假性高血壓等混淆因素等。從倫理角度，對(duì)于OFF MED型試驗(yàn)，要求研究者關(guān)注手術(shù)前后病人血壓情況，必要時(shí)應(yīng)予以調(diào)藥。

表1 部分RDN射頻消融系統(tǒng)用于治療高血壓的臨床試驗(yàn)列表

6 總結(jié)

正如中國高血壓防治指南(2018年修訂版)所述：“鑒于目前有關(guān)去腎神經(jīng)術(shù)治療難治性高血壓的療效和安全性方面的證據(jù)仍不充足，因此該方法仍處于臨床研究階段，不適合臨床廣泛推廣”[25]。因此，國內(nèi)外現(xiàn)有的腎交感神經(jīng)射頻消融系統(tǒng)皆有賴于大規(guī)模的嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的隨機(jī)性臨床試驗(yàn)，從而為該技術(shù)在高血壓治療方面的有效性及安全性提供高等級(jí)地證據(jù)。特別是隨著近年來設(shè)計(jì)開發(fā)驗(yàn)證和確認(rèn)經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，也逐步加深我們對(duì)于RDN治療高血壓機(jī)理特別是靶器官手術(shù)過程關(guān)鍵參數(shù)的全面了解，推進(jìn)我們對(duì)于RDN手術(shù)操作系統(tǒng)的不斷探索和改進(jìn)，有望使其操作更加簡(jiǎn)便、對(duì)操作者的水平依賴更小，以盡可能最少的操作達(dá)到最大的神經(jīng)阻斷效果。最終豐富高血壓治療的干預(yù)療法，為受高血壓困擾的患者提供更多的治療選擇。