一種簡(jiǎn)單、高效的二芐胺類化合物合成新途徑

徐振華，蔣文佳，王碩文，劉 婷，曾政凱，唐 石

（吉首大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，湖南 吉首 416000）

二芐胺是常見(jiàn)的有機(jī)合成中間體[1]，可用來(lái)合成青霉素和橡膠，塑料固化的熟化劑，還可用來(lái)生產(chǎn)高效無(wú)毒的硫化促進(jìn)劑二硫化四芐基秋蘭姆（TBZTD）和二芐基二硫代氨基甲酸鋅（ZBEC）[2]。另一方面，它的衍生物，包含這些化合物的藥物組合物等，可用于提高某些血脂包括高密度脂蛋白-膽固醇的水平，降低某些其他的血脂如LDL-膽固醇和甘油三酯的水平，并因此用于治療一些哺乳動(dòng)物包括人的動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病[3-4]。雖然二芐胺類衍生物在有機(jī)合成中間體及藥物領(lǐng)域的應(yīng)用較廣泛，但是目前市場(chǎng)購(gòu)買較為困難，種類較少，且價(jià)格昂貴[5]。值得一提的是，芳香醛類化合物廣泛存在于植物中[6]，且價(jià)廉易得，是合成染料、香料及藥品的重要中間體[7]，具有較高的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。另外，芳香芐胺類化合物也是重要的有機(jī)原料，廣泛應(yīng)用于染料、醫(yī)藥、農(nóng)用化學(xué)品、添加劑、表面活性劑、紡織助劑、螯合劑、聚合物、阻燃劑等領(lǐng)域[8-11]。醛與胺的還原縮合是化學(xué)選擇性制備仲胺最便利的途徑之一。基于以上背景，我們開(kāi)展了在硼氫化鈉存在下，芳香芐胺與一系列芳醛進(jìn)行還原縮合反應(yīng)制備二芐胺的研究。該方法操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件較為溫和，具有良好的官能團(tuán)容忍性，可高效合成一系列的二芐胺類衍生物。此外，我們還開(kāi)展了二芐胺在氨基酸衍生物合成中的應(yīng)用探索[12]。

1 儀器和試劑

儀器：ZF-1型三角紫外分析儀，AV ANCE 400MHz超導(dǎo)傅里葉數(shù)字化核磁共振儀，集熱式恒溫?cái)嚢杵鳎琑E-52AA 型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(，XT5A 型顯微熔點(diǎn)儀。

試劑：乙腈、無(wú)水乙醇(均需經(jīng)過(guò)進(jìn)一步干燥除水處理)，溴乙酸乙酯、三乙胺、對(duì)甲氧基苯甲醛、對(duì)甲氧基芐胺、對(duì)氟苯甲醛、對(duì)氟芐胺、對(duì)三氟甲基芐胺、無(wú)水硫酸鈉、硼氫化鈉。

2 合成路線

圖1是以芳香芐胺、醛為底物，胺醛縮合產(chǎn)物的合成路線。

圖1 胺醛縮合產(chǎn)物的合成路線Fig. 1 Synthesis Route of Amine Aldehyde Condensation Products

圖2是胺醛縮合產(chǎn)物與溴乙酸乙酯的反應(yīng)路線。

圖2 應(yīng)用路線Fig. 2 Application route

3 實(shí)驗(yàn)過(guò)程

以產(chǎn)物3a為例。取一個(gè)干燥、潔凈的250mL的圓底燒瓶，加入適當(dāng)大小的磁力攪拌子，向其中加入0.76g（2倍化學(xué)計(jì)量）NaBH4和6mL無(wú)水乙醇。另取一個(gè)干燥的離心管，向其中加入1.38g（10mmol）對(duì)甲氧基芐胺、1.63g（1.2倍化學(xué)計(jì)量）對(duì)甲氧基苯甲醛和6mL無(wú)水乙醇，混合均勻，放置5min。將圓底燒瓶放在磁力攪拌器上，開(kāi)動(dòng)攪拌，逐滴加入混合液，滴加完畢搭好冷凝回流裝置，于80℃過(guò)夜。反應(yīng)完畢，加入適量蒸餾水，用乙酸乙酯萃取分液，上層進(jìn)行干燥，抽濾，旋干得到產(chǎn)物，收率83%。

我們對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行了較為簡(jiǎn)單的應(yīng)用研究。以產(chǎn)物3f為例，在一個(gè)干燥、潔凈的250mL的Schlenk反應(yīng)器中加入適當(dāng)大小的攪拌磁子，蓋上翻口塞子并密封好，充入 N2，取 3.44g（20 mmol）溴乙酸乙酯用注射器注入到反應(yīng)器，再注入15 mL乙腈。將Schlenk反應(yīng)器固定在磁力攪拌器上攪拌，冰浴條件下滴加24mmol胺醛縮合產(chǎn)物，待溶液渾濁后，撤去冰浴裝置，置于常溫下反應(yīng)24h即可終止反應(yīng)。將反應(yīng)后的渾濁液抽濾，濾液先用5%的NaHCO3和NaCl混合溶液洗滌2次，再用去離子水洗滌1次，取有機(jī)層干燥、抽濾、旋干得到產(chǎn)物，收率86%。

4 產(chǎn)物的表征數(shù)據(jù)

產(chǎn)物3a～3f采用熔點(diǎn)測(cè)定、核磁共振氫譜和碳譜等手段進(jìn)行了表征，核磁共振表征譜圖詳見(jiàn)本文的輔助材料。

產(chǎn)物 3a：bis(4-methoxybenzyl)amine，黃色油狀；產(chǎn)率 83%。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.20(d, J=8.6Hz,4H)，6.84(d, J=8.6Hz, 4H)，4.49(s, 1H)，3.74(s, 6H)，3.66(s, 4H)。HRMS m/z (ESI)：calcd for C16H19NNaO2[M+Na]+280.1308，found：280.1304。

產(chǎn) 物 3b：N-(4-methoxybenzyl)-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)methanamine, 淡黃色油狀，產(chǎn)率84%。1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ 7.57(d,J=8.2Hz, 2H)，7.45(d,J=8.0Hz, 2H)，7.25 (d,J=8.6Hz, 2H)，6.87(d,J=8.6 Hz, 2H)，3.84(s, 2H)，3.79(s, 3H)，3.73(s, 2H)，1.80(s, 1H)。HRMS m/z (ESI)：calcd for C16H16F3NNaO [M+Na]+318.1076，found：318.1073。

產(chǎn)物 3c：N-(4-fluorobenzyl)-1-(4-methoxyphenyl)methanamine，黃色油狀，產(chǎn)率85%。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.29(t,J=8.4 Hz, 2H)，7.24(d,J=8.6Hz,2H)，7.00(t, J=8.6 Hz, 2H)，6.87(d, J=8.6 Hz, 2H)，3.79(s,3H)，3.73(d,J=9.4 Hz,4H)，1.83 (s,1H)。HRMS m/z (ESI)：calcd for C15H16FNNaO [M+Na]+268.1108，found：268.1105.

產(chǎn)物 3d：bis(4-fluorobenzyl)amine，淡黃色油狀，產(chǎn) 率 80%。1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.29(t,J=8.8Hz, 4H)，7.01(t,J =8.7Hz, 1H)，3.75(s, 4H)。HRMS m/z (ESI)：calcd for C14H13F2NNa [M+Na]+256.0908,found：256.0905.

產(chǎn)物 3e：bis(4-chlorobenzyl)amine，黃色油狀，產(chǎn)率 83%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.34(s, 2H)，7.28～7.18 (m, 6H)，3.76 (s, 4H)。HRMS m/z (ESI)：calcd for C14H13Cl2NNa [M+Na]+288.0317，found：288.0315。

產(chǎn) 物 3f：ethyl N-(4-fluorobenzyl)-N-(4-methoxybenzyl)glycinate，黃色油狀，產(chǎn)率81%。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.36～7.31(m, 2H)，7.27(d,J=8.6 Hz, 2H)，6.98(t, J=8.6Hz, 2H)，6.85(d, J=8.6Hz, 2H)，4.14(q,J=7.2 Hz, 2H)，3.77(s, 3H)，3.73(d, J=9.4Hz, 4H)，3.24(s, 2H)，1.25(t, J=7.2 Hz, 3H)。HRMS m/z (ESI)：calcd for C19H22FNNaO3[M+Na]+ 354.1476，found：354.1472。

5 反應(yīng)條件探索

為尋求最佳合成路線，提高產(chǎn)物收率，節(jié)約藥品、試劑及溶劑，我們對(duì)二芐胺產(chǎn)物的制備進(jìn)行了條件篩選。

5.1 胺醛還原縮合反應(yīng)條件的優(yōu)化

首先考察了反應(yīng)底物的投料比（表1） 。以無(wú)水乙醇為溶劑，在80℃的反應(yīng)溫度下，等物質(zhì)的量的芳香胺和芳香醛發(fā)生反應(yīng)，得到了74%的產(chǎn)率。芳香醛提高為1.2當(dāng)量時(shí)，產(chǎn)率達(dá)到83%；繼續(xù)增加芳香醛至1.5當(dāng)量，產(chǎn)物產(chǎn)率沒(méi)有提升，說(shuō)明再增加芳香醛的當(dāng)量對(duì)提高產(chǎn)率無(wú)意義。當(dāng)芳香胺為1.2當(dāng)量時(shí)，得到75%的產(chǎn)率。探索溶劑對(duì)該反應(yīng)的影響，結(jié)果表明以四氫呋喃作溶劑，產(chǎn)率高達(dá)75%；以乙腈、二氯甲烷為溶劑，均可以得到良好的產(chǎn)率。

在確定最佳投料比和溶劑的情況下，考察了反應(yīng)時(shí)間和溫度對(duì)產(chǎn)率的影響。在投料比1.2∶1、溶劑為無(wú)水乙醇的條件下，逐步提高反應(yīng)溫度，產(chǎn)率并沒(méi)有明顯的提高。但溫度降低，反應(yīng)產(chǎn)率下降到68%。反應(yīng)時(shí)間縮短，產(chǎn)率明顯下降，存在原料剩余；反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)，產(chǎn)率并沒(méi)有明顯變化。因此確定該反應(yīng)的最佳條件為：以無(wú)水乙醇為溶劑，芳香胺與芳香醛的物質(zhì)的量比1∶1.2，在80℃條件下反應(yīng)10h。

表1 產(chǎn)物合成的條件優(yōu)化Table 1 Condition Optimization of Product Synthesis

得到最佳反應(yīng)條件后，考察了反應(yīng)底物的適用范圍（圖2）。我們考察了不同的取代基對(duì)反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)都具有較好的兼容性。芳環(huán)上被4-MeO、4-F、4-CF3等取代的芐胺和醛均可發(fā)生該反應(yīng)，與優(yōu)化條件是兼容的，且能以較高的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物a～d。值得一提的是，被3-Cl取代的也是可行的底物，并以83%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物e。

圖2 胺醛縮合底物范圍Fig.2 Amino aldol condensation substrate scope

5.2 二芐胺類化合物與烷基溴縮合反應(yīng)條件優(yōu)化

考察了反應(yīng)底物的物質(zhì)的量比 (表2)。以乙腈為溶劑，等物質(zhì)的量的溴乙酸乙酯與縮合產(chǎn)物3c反應(yīng)，得到了74%的產(chǎn)率。溴乙酸乙酯提高為1.5 當(dāng)量時(shí)，產(chǎn)率有了提高；增加縮合產(chǎn)物的當(dāng)量時(shí)，產(chǎn)率有了些許提高；繼續(xù)增加縮合產(chǎn)物的當(dāng)量，產(chǎn)物產(chǎn)率沒(méi)有明顯變化，說(shuō)明再增加胺醛縮合產(chǎn)物的當(dāng)量對(duì)提高產(chǎn)率無(wú)意義。

考察溶劑對(duì)該反應(yīng)的影響，結(jié)果表明，以乙腈作溶劑，產(chǎn)率高達(dá)86%；以四氫呋喃、二氯甲烷、二氧六環(huán)為溶劑，均可以得到良好的產(chǎn)率。因此確定該反應(yīng)的最佳條件為：以乙腈為溶劑,溴乙酸乙酯與縮合產(chǎn)物的物質(zhì)的量比1∶1.2，在室溫條件下反應(yīng)24h。

表2 應(yīng)用反應(yīng)的條件優(yōu)化Table 2 Optimization of application reaction conditions

6 結(jié)論

本研究建立了一種簡(jiǎn)單、高效的芳香胺與芳香醛的縮合反應(yīng)方法，并對(duì)溫度、溶劑、時(shí)間、醛的用量等條件進(jìn)行了篩選。以無(wú)水乙醇為溶劑，芳香胺與芳香醛的物質(zhì)的量比1∶1.2，80℃條件下反應(yīng)10h，可以較高的產(chǎn)率得到一系列相應(yīng)的化合物。此方法為二芐胺類化合物的合成提供了新思路，大大拓寬了二芐胺類化合物的種類。開(kāi)展了下一步的應(yīng)用研究，以乙腈為溶劑，溴乙酸乙酯與縮合產(chǎn)物的物質(zhì)的量比1∶1.2，室溫條件下反應(yīng)24h，可生成氨基酸衍生物含有多種官能團(tuán)的二芐基甘氨酸乙酯，具有較大的應(yīng)用價(jià)值。