常用降糖藥物對(duì)2型糖尿病腸道菌群影響的研究進(jìn)展

呂 晶綜述 楊 楊審校

腸道菌群是一個(gè)復(fù)雜多變且重要的微生態(tài)系統(tǒng)，與宿主的健康、疾病關(guān)系密切，是維持人體健康的重要因素之一[1]。已有研究證實(shí)糖尿病的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群的變化相關(guān)，2型糖尿病患者極易出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)[2]，而腸道菌群作為重要的環(huán)境因素，通過菌群結(jié)構(gòu)、腸道激素分泌、膽汁酸代謝、短鏈脂肪酸、炎癥反應(yīng)等途徑在2型糖尿病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用[3]。降糖藥物作為治療糖尿病的主要手段，如何通過圍繞腸道菌群的上述機(jī)制發(fā)揮降糖作用影響糖尿病的發(fā)生發(fā)展，相關(guān)研究報(bào)道較少，本文就常用降糖藥物對(duì)2型糖尿病腸道菌群的影響綜述如下。

1 2型糖尿病與腸道菌群的相關(guān)性

腸道微生態(tài)是人體內(nèi)諸多微生態(tài)系統(tǒng)中最大、最重要的一個(gè)微生態(tài)系統(tǒng)，其種類超過1 000種，細(xì)胞數(shù)量也高達(dá)1014個(gè)。腸道菌群由500種以上的細(xì)菌構(gòu)成， 7個(gè)門組成，包括擬桿菌門、厚壁菌門、疣微菌門、放線菌門、梭桿菌門、變形菌門和藍(lán)藻菌門。其中以擬桿菌門和厚壁菌門居多，占腸道菌群的90%左右[5]。按其與宿主的關(guān)系可將腸道菌群可分為三大類:(1)生理性細(xì)菌，為專性厭氧菌，是腸道的優(yōu)勢(shì)菌群，如雙歧桿菌、乳桿菌等；(2)病原菌，為有害的過路菌，如變形桿菌、假單胞菌等，正常情況下數(shù)量少，不易致病，但如果數(shù)量超出正常水平則會(huì)致??；(3)條件致病菌，具有潛在致病性，如腸球菌、腸桿菌等。這三類細(xì)菌保持共生或拮抗關(guān)系，維持腸道微生態(tài)平衡，與宿主健康及疾病狀態(tài)相關(guān)[6]。正常腸道菌群的主要作用包括:營養(yǎng)與物質(zhì)代謝，參與食物消化吸收過程，合成有益物質(zhì)維生素等；在腸道黏膜上皮形成生物屏障結(jié)構(gòu)，發(fā)揮生物拮抗作用，提高防御能力；免疫調(diào)節(jié)作用，增強(qiáng)宿主的免疫功能[7]。正常腸道菌群在調(diào)節(jié)人體正常生理代謝方面具有不可替代的作用，維持著人體的健康穩(wěn)態(tài)。但腸道菌群構(gòu)成比例不是一成不變的，會(huì)受到飲食結(jié)構(gòu)、年齡、疾病等多種因素影響[8]。當(dāng)腸道菌群結(jié)構(gòu)改變、細(xì)菌代謝活性變化、腸道內(nèi)分泌激素分泌異?；蚓涸诰植糠植甲兓染蓪?dǎo)致腸道菌群失衡，在臨床上除了引起腹瀉等常見胃腸道疾病，同時(shí)還可影響內(nèi)分泌代謝性疾病，如2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展[9]。

2型糖尿病是以β細(xì)胞功能缺陷和胰島素抵抗為基本病理變化的代謝性疾病，各種急慢性并發(fā)癥累及全身各個(gè)器官，嚴(yán)重影響患者健康。目前其病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。近年來，腸道菌群失調(diào)與2型糖尿病的關(guān)系成為研究熱點(diǎn)，有研究[10]發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者腸道菌群失衡，其特點(diǎn)是乳酸桿菌增多而雙歧桿菌減少。我國科學(xué)家對(duì)宏基因組的分析研究也發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能失調(diào)密切有關(guān)[11]。有學(xué)者在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃腿祟愂茉囌咧蝎@得的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，使用益生菌制劑改變腸道菌群構(gòu)成，可能參與控制與肥胖相關(guān)的代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展[12]。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，高脂喂養(yǎng)增加了小鼠的內(nèi)毒素血癥水平，同時(shí)降低腸道雙歧桿菌數(shù)量，給予補(bǔ)充雙歧桿菌后，腸道雙歧桿菌的數(shù)量恢復(fù)，內(nèi)毒素血癥水平下降，多相關(guān)分析表明，腸道雙歧桿菌數(shù)量與改善葡萄糖耐量、促進(jìn)葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌、降低內(nèi)毒素血癥顯著正相關(guān)[13]。提示腸道菌群可能是治療2型糖尿病等代謝性疾病的重要靶點(diǎn)[14]。

2 常用降糖藥對(duì)2型糖尿病腸道菌群的影響

2.1 雙胍類

雙胍類藥物主要作用機(jī)制為減少肝臟葡萄糖的輸出和改善外周胰島素抵抗，其代表藥物為二甲雙胍，目前是2型糖尿病的一線用藥。孫煜[15]對(duì)比分析了腸道菌群的DNA圖譜，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者在使用二甲雙胍后，失衡的腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，細(xì)菌種類增多且與健康人腸道菌群相似。其機(jī)制可能是二甲雙胍主要通過黏蛋白、短鏈脂肪酸和膽汁酸等途徑調(diào)節(jié)菌群結(jié)構(gòu)，從而發(fā)揮降糖作用，另外二甲雙胍能調(diào)節(jié)腸道細(xì)菌中編碼金屬蛋白的基因表達(dá)，而該蛋白可能是某些細(xì)菌的生長因子，直接影響腸道菌群[16]。Forslund[17]通過784例2型糖尿病患者腸道菌群進(jìn)行深入研究后發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍的治療作用和藥物副作用均有調(diào)節(jié)腸道菌群的功能，能增加產(chǎn)丁酸等短鏈脂肪酸的細(xì)菌豐度，這一研究結(jié)果與Shin等[18]及Lee等[19]研究相一致。de la Cuesta-Zuluaga[20]也發(fā)現(xiàn)， 服用二甲雙胍后，糖尿病患者腸道中嗜黏蛋白菌屬及產(chǎn)短鏈脂肪酸菌群豐度升高。已有小鼠實(shí)驗(yàn)研究表明， 嗜黏蛋白菌屬能修復(fù)腸道粘膜，改善炎癥反應(yīng)，從而改善胰島素抵抗、降低血糖[21]。

2.2 α-葡萄糖苷酶抑制劑

α-葡萄糖苷酶抑制劑的代表藥物為阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等，主要作用為競(jìng)爭(zhēng)性抑制α糖苷酶，延緩碳水化合物在小腸內(nèi)的消化吸收，達(dá)到降低餐后血糖的效果。曹曉紅等[22]通過設(shè)置對(duì)照研究了藥物對(duì)老年2型糖尿病患者腸道菌群的影響，發(fā)現(xiàn)與單用磷酸西格列汀相比，聯(lián)合應(yīng)用了阿卡波糖的患者，腸道菌群中桿菌數(shù)量、球菌桿菌比值明顯升高，表明阿卡波糖在調(diào)節(jié)腸道菌群方面具有一定作用。相關(guān)研究進(jìn)一步表明，與其它降糖藥相比，在血糖水平控制相當(dāng)?shù)那闆r下，阿卡波糖可使2型糖尿病患者腸道雙歧桿菌數(shù)量明顯增加[23]。除改變菌群豐度之外，阿卡波糖可使患者體內(nèi)炎性因子水平降低，患者糖化血紅蛋白下降與體內(nèi)脂多糖(LPS)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)等炎性因子降低呈正相關(guān)，且糞腸球菌含量變化與LPS濃度變化呈負(fù)相關(guān)，雙歧桿菌含量變化與高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)濃度變化呈正相關(guān)，表明阿卡波糖可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群，達(dá)到緩解慢性炎癥狀態(tài)[24]。Weaver等[25]發(fā)現(xiàn)阿卡波糖能顯著提高產(chǎn)丁酸菌的豐度，且增加了結(jié)腸中丁酸的濃度及占總短鏈脂肪酸的百分比。Kishida等[26]發(fā)現(xiàn)米格列醇能促進(jìn)GLP-1的分泌，降低血漿中LPS濃度，縮短糞便在腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間，減低結(jié)腸炎癥反應(yīng)水平，改善腸道菌群，調(diào)節(jié)糖脂代謝。目前，暫無伏格列波糖與腸道菌群的相關(guān)研究。

2.3 胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑

GLP-1是腸源性激素的一種，通過葡萄糖濃度依賴性促進(jìn)胰島素分泌，因此只在血糖水平升高的情況下起到降糖的作用，對(duì)正常血糖水平無影響，其代表藥物有利拉魯肽。Hwang等[27]發(fā)現(xiàn)，使用抗生素處理后，肥胖小鼠腸道內(nèi)厚壁菌和擬桿菌的數(shù)量均減少，同時(shí)GLP-1分泌明顯增加，肥胖小鼠的胰島素抵抗等現(xiàn)象明顯改善，此實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明厚壁菌和擬桿菌可能通過調(diào)節(jié)GLP-1分泌來介導(dǎo)肥胖小鼠的胰島素抵抗。Wang等[28]研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽顯著改善了糖尿病模型小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)以及體重相關(guān)系統(tǒng)類型的相對(duì)豐度，使桿菌、糞球菌等與降低體重相關(guān)的菌屬豐度增加，與肥胖相關(guān)的菌屬豐度降低，從而減少小鼠體重的增加。GLP-1受體激動(dòng)劑可以影響腸道細(xì)菌酵解情況，增加糞便中菌群代謝產(chǎn)物(乙酸、 丙酸、 正丁酸)的含量[29]。而乙酸、丙酸、正丁酸等短鏈脂肪酸被證實(shí)具有抑制食欲、刺激糖異生、改善胰島素抵抗、促進(jìn)GLP-1分泌等作用[30]。

2.4 DPP-4抑制劑

DPP-4抑制劑因其具有良好降糖效果及安全性，無體重增加及低血糖風(fēng)險(xiǎn)，被多個(gè)指南推薦為2型糖尿病治療的二線用藥[31]。其表藥物有沙格列汀、西格列汀、維格列汀等。Yan等[32]評(píng)估了高脂/高碳水化合物喂養(yǎng)聯(lián)合鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠腸道菌群變化，并探討了西格列汀對(duì)大鼠腸道菌群的影響。通過對(duì)16S rRNA基因的分析，提取糞便DNA，進(jìn)行454次焦測(cè)序，確定糞便DNA樣品中微生物群落的整體結(jié)構(gòu)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)隨著高血糖發(fā)生而變化，西格列汀的治療適度糾正了這種菌群失調(diào)。另有實(shí)驗(yàn)[33]表明應(yīng)用沙格列汀藥物干預(yù)兩周后，2型糖尿病患者血糖及C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、LPS等炎性因子水平較用藥前下降，腸道菌群失調(diào)現(xiàn)象得到改善，腸道菌群基因組DNA指紋圖譜與正常人群趨于相同。Zhang等[34]研究發(fā)現(xiàn)維格列汀能降低大鼠血清胰島素和IL-6水平，改善胰島素抵抗，同時(shí)增加血清GLP-1水平；在腸道菌群方面，提高了擬桿菌等產(chǎn)丁酸菌的豐度，降低了顫桿菌的豐度，修復(fù)腸道黏膜屏障。已有研究顯示顫桿菌與腸道通透性呈正相關(guān)[35]。

2.5 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)抑制劑

SGLT-2抑制劑是一種新型的抗糖尿病口服藥物，可以抑制腎臟對(duì)葡萄糖的吸收，增加葡萄糖的排泄，從而降低血糖水平。其代表藥物有達(dá)格列凈、卡格列凈、恩格列凈等。Lee等[36]給予糖尿病模型大鼠達(dá)格列凈治療后，大鼠血糖明顯降低，MCP-1、IL-1β、IL-6等炎性標(biāo)志物水平有所下降，動(dòng)脈硬化、內(nèi)皮功能障礙和血管平滑肌功能障礙得到改善，腸道菌群組成也發(fā)生了變化。Mishima等[37]將卡格列凈應(yīng)用于腎功能衰竭小鼠，發(fā)現(xiàn)經(jīng)卡格列凈治療2周可顯著降低小鼠血漿中包括對(duì)甲酚硫酸鹽在內(nèi)的尿毒癥毒素的積累；此外，菌群分析顯示，卡格列凈能改變腎功能衰竭小鼠腸道的菌群組成，促進(jìn)腸道細(xì)菌酵解，顯著增加小鼠盲腸中乙酸、丙酸、丁酸等短鏈脂肪酸含量。目前暫未見恩格列凈與腸道菌群的相關(guān)研究。

2.6 噻唑烷二酮

常用藥物如羅格列酮和吡格列酮，主要作用為降低脂肪組織、肝臟和骨骼肌中的胰島素抵抗，增加胰島素敏感性。目前關(guān)于該類藥物在腸道菌群方面的研究較少。韓亮等[38]應(yīng)用KKAy糖尿病模型小鼠研究吡格列酮對(duì)腸道菌群的影響，結(jié)果顯示:正常小鼠在生長過程中腸道微生物多樣性穩(wěn)定，模型小鼠腸道微生物多樣性隨時(shí)間延長而下降；而給予吡格列酮后，模型小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)逐漸接近正常小鼠，表明吡格列酮具有調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)的作用。羅格列酮對(duì)腸道菌的影響未見報(bào)道。

2.7 磺脲類與格列奈類

磺脲類與格列奈類藥物均為胰島素促泌劑，作用于胰島β細(xì)胞表面的受體蛋白，關(guān)閉ATP 依賴的K+通道，刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素，但不增加胰島素的合成[39]。相比于阿卡波糖，格列吡嗪對(duì)2型糖尿病患者的腸道菌群沒有顯著影響[40]，推測(cè)其降糖作用可能與腸道菌群沒有直接聯(lián)系。目前磺脲類(如格列齊特、格列美脲、格列奈類藥物等)和格列奈類降糖藥物(如瑞格列奈、那格列奈等)與腸道菌群的有關(guān)研究尚不足。

2.8 胰島素

當(dāng)口服降糖藥物效果不佳或存在口服藥物使用禁忌時(shí)，胰島素治療是控制高血糖的重要手段，并能一定程度上減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[41]。鄧志梅等[42]對(duì)比觀察應(yīng)用黃連素益生菌、二甲雙胍聯(lián)合治療及單用胰島素治療的2型糖尿病患者，綜合分析用藥后的腸道菌群變化，提示經(jīng)治療后兩組2型糖尿病患者腸道雙歧桿菌、擬桿菌、乳桿菌檢出值升高，而腸桿菌、腸球菌、酵母菌檢出值下降，提示胰島素治療同樣具有調(diào)節(jié)腸道菌群豐度的作用。另有研究證實(shí)胰島素能減輕嚴(yán)重?fù)p傷引發(fā)的全身炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)單核/巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞等免疫細(xì)胞的增殖、凋亡、分化和免疫功能，降低嚴(yán)重感染的發(fā)病率[43]。鞏守超等[44]通過觀察燒傷后免疫抑制的動(dòng)物模型，證實(shí)胰島素能減少腸上皮細(xì)胞的損傷，維護(hù)腸粘膜屏障，減輕腸道炎癥。在短鏈脂肪酸方面，Attilio等[45]研究表明增加結(jié)腸中丙酸鹽濃度可增強(qiáng)人體胰島β細(xì)胞功能，短期內(nèi)可刺激胰島素分泌，長期起到維護(hù)和抑制細(xì)胞凋亡、維持人體葡萄糖穩(wěn)態(tài)作用。但補(bǔ)充外源性胰島素將對(duì)人體短鏈脂肪酸產(chǎn)生何種影響？有關(guān)研究尚較少，有待進(jìn)一步研究。

3 結(jié) 語

2型糖尿病是一種糖代謝紊亂綜合征，而腸道菌群直接或間接參與了此代謝過程。既往臨床過多關(guān)注藥物的降糖效果，而忽視了藥物對(duì)腸道菌群代謝環(huán)境與免疫環(huán)境的相互作用和影響，針對(duì)降糖藥物與腸道菌群展開研究，將會(huì)拓展治療2型糖尿病的新思路。

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