新輔助放療對局部進展期直腸癌手術(shù)決策以及術(shù)后并發(fā)癥影響的研究進展

李文長 綜述 宗雅萍，陸愛國 審校

（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院外科，上海 200025）

自新輔助治療成為局部進展期直腸癌標準治療方案后，腫瘤局部復發(fā)的控制獲得顯著進步[1-4]。新輔助放療是新輔助治療的重要組成部分。一方面，新輔助放療可使局部腫瘤產(chǎn)生退縮甚至完全緩解，從而對手術(shù)決策產(chǎn)生重要影響。另一方面，放療無論是對于正常組織還是非正常組織均存在破壞性，主要體現(xiàn)在：①放療使直腸黏膜細胞的分裂活性降低，易被纖維細胞替代；②放療使直腸血管特別是小動脈內(nèi)膜纖維化、泡沫細胞堆積、平滑肌細胞減少、管腔狹窄甚至閉鎖，最終導致“乏血管化”改變[5]；③放療可直接破壞肛門括約肌以及盆叢神經(jīng)[6-8]。這一系列作用甚至可延續(xù)至放療結(jié)束后，導致慢性放射性直腸炎[9]。隨著新輔助放療在進展期直腸病人中應(yīng)用的推廣，不得不正視其負面影響，尤其是對術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥（包括吻合口相關(guān)并發(fā)癥、切口愈合相關(guān)并發(fā)癥、全身其他不良反應(yīng)）的影響。據(jù)此，筆者對近幾年國內(nèi)外的相關(guān)研究作綜述，旨在總結(jié)相關(guān)經(jīng)驗，為進一步的研究提供方向。

新輔助放療對手術(shù)決策的影響

新輔助放療的療效決定了臨床決策者是否會對手術(shù)方式進行再選擇。其中，局部療效達到部分緩解 （partial response，PR）以及完全緩解（complete response,CR）的病例引起較多關(guān)注。從近年的數(shù)據(jù)統(tǒng)計來看，越來越多的證據(jù)表明CR是較好預后及更低局部復發(fā)率的一項重要預測指標[1,3]。

腫瘤退縮可簡單分為環(huán)周切緣轉(zhuǎn)陰和腫瘤下緣上移，兩者均保證了腫瘤的根治性，可有效降低局部復發(fā)。但退縮是否即無瘤，尚未明確。

直腸系膜是組織胚胎學上對腫瘤的一道天然屏障。腫瘤一旦對盆腔臟器和組織直接侵犯（即T4b期），那么在新輔助放療后、手術(shù)前的再次評估中，無論是磁共振成像還是經(jīng)直腸腔內(nèi)超聲，或兩者聯(lián)合應(yīng)用，雖可有較高的準確度[10-12]，但遠未達到細胞學的精度。因此，除病理檢查，目前尚無其他方法能在手術(shù)前準確評估受侵組織接受新輔助放療后是否殘存腫瘤細胞。因此目前而言，對于這部分病人，會保守地依靠腫瘤基線情況去制定手術(shù)治療方案。改變接受新輔助放療病人的手術(shù)方式，還必須有更多的理論與實踐證據(jù)支持。

新輔助放療對保肛的影響

保肛一直是直腸癌手術(shù)值得探討的問題。隨著新輔助放療后，腫瘤下緣的退縮上移，是否有更多的病人得以保留肛門？保肛之后的排便控制功能是否因放療的影響而下降？保肛之后局部復發(fā)率是否仍能控制在理想水平？

從組織學的角度來看，腫瘤退縮后的組織大多發(fā)生纖維化。在這些纖維化的組織內(nèi)，很可能有散在殘留的腫瘤細胞，尤其是受腫瘤侵犯側(cè)的直腸壁內(nèi)[13-14]。這是目前阻礙手術(shù)從不保肛到保肛轉(zhuǎn)變的主要矛盾之一。

早年的前瞻性數(shù)據(jù)顯示，術(shù)前放療較術(shù)后放療保肛率明顯提高[15]。同樣有系統(tǒng)性回顧研究表明術(shù)前放療并未增加保肛率[16]。總體看來，近年國內(nèi)、外研究的證據(jù)更多地支持術(shù)前放療病人的保肛率得以增加[17-20]。另外，一項非隨機觀察性研究選取45例原計劃行腹會陰聯(lián)合切除的病人。對其中19例新輔助治療后獲得療效的病人改行低位直腸前切術(shù)。拒絕改變手術(shù)方式以及病情穩(wěn)定（stable disease,SD）的病人（26例）則按原計劃進行非保肛手術(shù)，作為對照組，并進行長期隨訪（中位隨訪時間57個月）。對照組的中位復發(fā)時間長于研究組，差異具有統(tǒng)計學意義，但兩者的總復發(fā)率與局部復發(fā)率差異均無統(tǒng)計學意義[21]。

除解剖學上的保肛外，生理學上的保肛，即排便控制功能，也是評價直腸癌病人生活質(zhì)量的重要指標。對于直腸功能的評價，測壓法是較客觀的指標[22-23]。病人自己的主觀評價，如排便頻率、失禁感、急迫度、便后排空感等，以及相應(yīng)的評價量表（如Wexner評分），也是參考指標。

接受低位直腸前切術(shù)的病人有 “直腸前切術(shù)后綜合征”癥狀，嚴重影響生活質(zhì)量。該綜合征是直腸本身儲袋作用的喪失、自主神經(jīng)和部分括約肌功能的破壞所致。早年的研究已證實放療的確對肛門括約肌以及盆叢神經(jīng)有破壞作用[6-8]。最近一項納入25項研究的薈萃分析表明，接受新輔助放療的病人，無論是病人主觀的排便體驗，還是客觀測壓法數(shù)據(jù)，直腸功能保留明顯劣于未接受新輔助放療者[24]。由此，新輔助放療確實對直腸功能有著不可忽視的破壞作用。

新輔助放療后的"觀察等待"策略

對于接受新輔助放療后達到臨床完全緩解（clinical complete response,cCR）的病人，開始關(guān)注是否可不采取手術(shù)，即“觀察等待”的策略。接受新輔助放療的病人中，達到cCR的占20%左右[25-26]，甚至高達68%[27]。雖然達到病理完全緩解（pathological complete response,pCR）的在所有接受新輔助放療的病人中仍占10%～22%[26,28-30]，但探究cCR與pCR的關(guān)系時，可發(fā)現(xiàn)兩者之間并不能劃上等號，甚至后者僅占前者的25%[26,31]。

盡管如此，“觀察等待”策略（Wait and See）仍未被完全擯棄。初步研究發(fā)現(xiàn)選擇該策略，病人可擁有良好的腫瘤預后，病人的無病生存期與總生存期可與進行手術(shù)的病人之間差異無統(tǒng)計學意義[31-33]。Habr-Gama等[27,34-37]對“觀察等待”策略的研究遠超其他人，其所有的研究都表明：①只要嚴格評估新輔助治療后的療效，對于達到cCR的病人，完全可采取該策略，保證較低的局部復發(fā)和良好的無病生存；②在密切隨訪下，對于局部復發(fā)病人，“挽救性手術(shù)”（salvage surgery）也是完全可行的。

武愛文等[38]的研究納入35例新輔助治療后達到和接近cCR的病人，選擇了“觀察等待”策略。在長達41.3個月的中位隨訪時間內(nèi)，僅有5例出現(xiàn)局部復發(fā)并全部接受挽救性手術(shù)治療，之后的隨訪中，這些病人再未發(fā)生腫瘤復發(fā)、轉(zhuǎn)移。Kong等[39]進行系統(tǒng)性回顧，納入2002年至2016年9篇相關(guān)文獻。370例接受“觀察等待”策略的病例中，105例局部復發(fā)，其中88例接受挽救性手術(shù)，又有3例在接受手術(shù)之后的隨訪期間再次局部復發(fā)。這與研究中按計劃接受手術(shù)并達到pCR的138例（無局部復發(fā)）相比，差異有統(tǒng)計學意義。另外，目前的評估手段，對cCR的定義尚無統(tǒng)一標準，這在為進一步研究留下空間的同時，也使結(jié)果的可信度下降。

新輔助放療對術(shù)后并發(fā)癥的影響

直腸癌術(shù)后并發(fā)癥可簡單分為手術(shù)相關(guān)性和非手術(shù)相關(guān)性，前者包括吻合口相關(guān)并發(fā)癥、術(shù)后腸梗阻、切口相關(guān)并發(fā)癥、造口相關(guān)并發(fā)癥，后者包括血栓相關(guān)并發(fā)癥、心肺相關(guān)并發(fā)癥等。

放療對組織的破壞作用主要表現(xiàn)為：①使直腸黏膜細胞分裂活性降低[40]，易被纖維細胞所替代；②使血管（尤其是小動脈）內(nèi)膜纖維化、泡沫細胞堆積、平滑肌細胞減少、管腔狹窄甚至閉鎖，最終導致“乏血管化”改變[5]。故而，放療在新輔助治療對于直腸癌術(shù)后并發(fā)癥的影響中尤為突出。

一、新輔助放療對術(shù)后吻合口相關(guān)并發(fā)癥的影響

直腸術(shù)后吻合口并發(fā)癥一直是外科醫(yī)師在圍術(shù)期最關(guān)心的問題，從吻合口出血到吻合口漏，再到術(shù)后吻合口狹窄，無一不影響手術(shù)的成功與否。

（一）新輔助放療對術(shù)后吻合口出血的影響

直腸吻合口出血屬于術(shù)后早期并發(fā)癥。一般認為，術(shù)后當天和術(shù)后第1天的暗紅色血便，意味著術(shù)后吻合口的出血。國內(nèi)大宗數(shù)據(jù)統(tǒng)計其發(fā)生率在0.3%～2.6%[41-44]。如處理不當，會進一步加重并增加吻合口漏的發(fā)生。

如前所述，放療破壞直腸黏膜及相應(yīng)血管 （包括小血管），可造成“乏血管化”改變。故理論上，吻合口出血風險應(yīng)降低。但目前相關(guān)回顧性研究并未證實[45-47]，原因可能是：①吻合口出血發(fā)生率低且多可自限，使放療的影響作用被稀釋；②吻合口出血風險因素與術(shù)中吻合方式以及吻合口加固與否等更相關(guān)，放療的影響遠遠小于這些因素；③目前相關(guān)研究的樣本量以及方法學的不足導致這一差異未顯示。

（二）新輔助放療對術(shù)后吻合口漏的影響

目前針對直腸癌術(shù)后吻合口漏風險因素的研究不少，包括病人的一般特征 （如年齡、合并疾病情況、術(shù)前腫瘤分期）、手術(shù)相關(guān)因素（如術(shù)中出血量、吻合方式）以及其他（如白蛋白水平）等[41-42,48-50]。

吻合口漏發(fā)生的兩大因素是吻合口張力與血供，放療是否直接影響這兩大因素？相比之下，吻合口的張力可通過脾曲的游離來改善[51-52]。吻合口血供受放療的影響更大，因放療造成直腸“乏血管化”而血供減少，加上放療后的正常細胞分裂活性降低[53-55]，因此，理論上放療會增加吻合口漏的風險。有研究支持這樣的假設(shè)與推論[56-57]。但也有研究顯示術(shù)后吻合口漏并不會因為新輔助治療而增加[45-46,58]。可見尚無定論。

總之，在將來的研究中需關(guān)注以下問題：①新輔助放療后的直腸癌病人保護性造口比例更高[56-57]，減輕了吻合口漏發(fā)生的后果，一些無癥狀的吻合口漏被忽略，導致研究者所觀察到的吻合口漏明顯少于實際發(fā)生者；②各中心的研究存在異質(zhì)性，薈萃分析未考慮放療方案的統(tǒng)一[58]。顯然，長程放療由于均次放射劑量減少，對組織的破壞程度必然相應(yīng)減少。

（三）新輔助放療對術(shù)后吻合口狹窄的影響

放療是吻合口狹窄的危險因素[59-61]。主要是因為經(jīng)過新輔助放療，同期回腸造口的比例可提高到62.5%～90.1%，且亞組分析證實這種選擇具有主觀性[56-57]。目前認為，雖然保護性造口并不降低術(shù)后吻合口漏的風險，但能減輕吻合口漏發(fā)生后的不良后果并降低再手術(shù)率[62-63]。同時，由于造口的存在，術(shù)后直腸吻合口失去糞便這一天然的擴張物，導致直腸廢用性縮窄，這使造口成為吻合口狹窄的間接危險因素。

此外，放射性直腸炎也可能是原因之一[57]。吻合口漏增加吻合口狹窄的風險[59,64]，新輔助放療是否會因為導致更多的吻合口漏從而增加吻合口狹窄的風險，有待進一步研究。

二、新輔助放療對術(shù)后切口愈合的影響

現(xiàn)代無菌技術(shù)的發(fā)展已使術(shù)后腹部切口的愈合達到理想水平。無論是傳統(tǒng)開放手術(shù)還是腔鏡手術(shù)，術(shù)后近期切口并發(fā)癥的比例均能控制在10%以內(nèi)[65]。讓臨床醫(yī)師感到棘手的是，腹會陰聯(lián)合切除術(shù)后的病人會陰切口不良事件發(fā)生率達20%[66-67]。術(shù)前放療對會陰切口的影響，無論是大樣本回顧性分析還是薈萃分析[66-67]，都證明其明顯延長術(shù)后切口愈合的時間，這與基礎(chǔ)理論一致。

三、新輔助放療對全身系統(tǒng)并發(fā)癥的影響

放療本身對全身系統(tǒng)有不可忽視的不良影響。消化系統(tǒng)有腹痛、腹瀉，甚至消化道出血、梗阻。血液系統(tǒng)有骨髓抑制引起的粒細胞、血小板減少。對于進展期直腸癌，新輔助放療并未顯著增加術(shù)后全身性并發(fā)癥（包括心血管、肺部、神經(jīng)系統(tǒng)、手術(shù)外其他部位感染等）的發(fā)生率[68]，故而新輔助放療帶來的生存獲益遠大于所造成系統(tǒng)并發(fā)癥的影響。

結(jié) 語

國內(nèi)、外對直腸癌新輔助放療的研究熱度持續(xù)增加，尤其是術(shù)前放療對直腸癌以及直腸癌手術(shù)的短期、長期影響。從控制腫瘤局部復發(fā)的角度來看，新輔助治療的地位無可撼動，與此同時，其也為臨床帶來新的挑戰(zhàn)。

對于新輔助放療后CR的直腸癌病人，手術(shù)策略是否需重新選擇？良好的治療反應(yīng)意味著可保肛，甚至“觀察等待”，而目前業(yè)內(nèi)對于CR的定義無統(tǒng)一標準，使更多臨床醫(yī)師從經(jīng)驗出發(fā)，以新輔助治療前的腫瘤狀態(tài)制定治療方案。

新輔助放療是否減少吻合口出血，還需進一步研究。吻合口漏的發(fā)生與病人因素、腫瘤因素、手術(shù)因素都有著密切關(guān)系。部分前瞻性研究、薈萃分析結(jié)論支持，術(shù)前放療并不會增加吻合口漏的風險，但理論上放療會增加吻合口漏的發(fā)生。術(shù)前放療使得更多的醫(yī)師選擇施行一期末端回腸造口，而造口無疑會增加吻合口狹窄的風險。

無菌技術(shù)的應(yīng)用減少了術(shù)后腹部切口相關(guān)不良事件的發(fā)生。但大量回顧性分析顯示術(shù)前放療確實增加腹會陰聯(lián)合切除的直腸癌病人切口不良事件的發(fā)生[66-67]。。

雖然放療對全身臟器系統(tǒng)有不良影響，但術(shù)后，全身系統(tǒng)性并發(fā)癥并未因此增加。