白芍總苷治療銀屑病的作用機(jī)制及其臨床應(yīng)用進(jìn)展

商福民，于娟

1山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬新泰醫(yī)院，山東泰安271200；2濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院

銀屑病是一種遺傳與環(huán)境共同作用誘發(fā)的，免疫介導(dǎo)的慢性復(fù)發(fā)性、炎癥性、系統(tǒng)性疾病，其病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，迄今為止還沒有將其徹底治愈的藥物問世。目前，銀屑病的常用治療藥物主要有糖皮質(zhì)激素類、維A酸類藥物和免疫抑制劑等，雖然這些藥物對(duì)銀屑病治療有效，但均具有較強(qiáng)的刺激性，長(zhǎng)期使用不良反應(yīng)較多，并且停藥后極易復(fù)發(fā)。白芍是毛茛科植物芍藥的干燥根，其藥效成分為一組糖苷類物質(zhì)，包括芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷、羥基芍藥苷、苯甲酰芍藥苷、芍藥花苷，統(tǒng)稱白芍總苷。白芍總苷具有多種藥理作用，如抗炎、鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)等，主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性蕁麻疹等。近年研究發(fā)現(xiàn)，白芍總苷無論是單獨(dú)應(yīng)用還是與其他藥物或物理療法聯(lián)合治療銀屑病，不僅療效確切，還能減少不良反應(yīng)，提高患者治療依從性[1]。本文結(jié)合文獻(xiàn)就白芍總苷治療銀屑病的作用機(jī)制及其臨床應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

1 白芍總苷概述

白芍為毛茛科多年生草本植物芍藥的干燥根，性微寒，味苦酸。白芍的化學(xué)成分多樣，如單萜及其苷類化合物、三萜類化合物、黃酮類化合物等，具有養(yǎng)血柔肝、緩中止痛、斂陰收汗等功用。白芍總苷是一組糖苷類物質(zhì)，是從白芍干燥根內(nèi)提取的藥效成分，主要包括芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷、羥基芍藥苷、苯甲酰芍藥苷、芍藥花苷?，F(xiàn)代藥理研究表明，白芍總苷主要作用于血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等，具有抗炎、止痛、抗腫瘤、抗氧化、保肝、免疫調(diào)節(jié)等作用，主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性蕁麻疹、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等[2，3]。

2 白芍總苷治療銀屑病的作用機(jī)制

銀屑病是一種慢性炎癥性皮膚病，主要病理特征是角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖、異常分化，并伴隨皮膚炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和血管生成異常。有研究表明，白芍總苷能夠通過抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和新生血管生成以及免疫調(diào)節(jié)、抗炎癥反應(yīng)等作用，達(dá)到治療銀屑病的目的[4]。

2.1 抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和新生血管生成 銀屑病的主要病理變化是角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和新生血管生成。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是血管生成的有效介質(zhì)，在正常表皮細(xì)胞中很少表達(dá)甚至表達(dá)缺失，而在銀屑病患者角質(zhì)形成細(xì)胞中表達(dá)豐富，尤其是在皮損處。因此，VEGF有可能通過誘導(dǎo)血管炎癥反應(yīng)，從而產(chǎn)生銀屑病樣皮損和典型的Koebner樣銀屑病損害[5]。有研究報(bào)道，白芍總苷在125 mg/L時(shí)對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞的抑制作用最強(qiáng)，而且這一濃度的白芍總苷能夠最大程度抑制HaCaT細(xì)胞分泌VEGF[4]。張?jiān)穂6]研究發(fā)現(xiàn)，白芍總苷能夠降低銀屑病小鼠皮膚中VEGF mRNA表達(dá)。由此推測(cè)，白芍總苷可能通過抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和新生血管生成，達(dá)到治療銀屑病的目的。

2.2 免疫調(diào)節(jié)作用 銀屑病的發(fā)生、發(fā)展與免疫功能失調(diào)密切相關(guān)[7]。除皮膚中的角質(zhì)形成細(xì)胞外，免疫細(xì)胞及其細(xì)胞因子在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中亦扮演了重要角色。一般認(rèn)為，銀屑病真皮中樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-23，誘導(dǎo)Th1細(xì)胞等免疫細(xì)胞活化，并釋放IL-22、IL-6、TNF-α等炎癥細(xì)胞因子，這些炎癥細(xì)胞因子作用于角質(zhì)形成細(xì)胞，導(dǎo)致表皮角化過度、棘層肥厚等典型的銀屑病病理改變。有研究發(fā)現(xiàn)，白芍總苷的主要成分芍藥苷能夠抑制樹突狀細(xì)胞分化、成熟和功能，這為白芍總苷治療自身免疫性疾病提供了理論依據(jù)[1]。黃愛萍[8]研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α、IL-8在銀屑病的病理生理過程中發(fā)揮重要作用，這兩種細(xì)胞因子水平異常可能與銀屑病的活動(dòng)性有關(guān)；在口服甲氨蝶呤基礎(chǔ)上聯(lián)合白芍總苷治療后，TNF-α、IL-8水平明顯降低，提示白芍總苷可能通過調(diào)節(jié)TNF-α、IL-8水平而起到治療銀屑病的作用。Li等[9]研究發(fā)現(xiàn)，白芍總苷能夠通過下調(diào)p-STAT3、p-STAT1表達(dá)，抑制銀屑病Th17細(xì)胞分化和Th1細(xì)胞募集，從而減輕銀屑病樣皮損的免疫反應(yīng)。郭洪飛等[10]報(bào)道，白芍總苷可通過抑制B淋巴細(xì)胞增殖進(jìn)而影響體液免疫功能，從而達(dá)到治療銀屑病的目的。以上研究結(jié)果提示，免疫功能失調(diào)在銀屑病的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用，白芍總苷能夠使銀屑病患者失衡的免疫功能趨向平衡，進(jìn)而達(dá)到治療銀屑病的目的。

2.3 抗炎癥反應(yīng) 銀屑病屬于慢性炎癥性皮膚病，其發(fā)病原因與T細(xì)胞和表皮細(xì)胞介導(dǎo)的慢性炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。有研究報(bào)道，降低促炎癥細(xì)胞因子水平能夠減輕銀屑病小鼠皮損處炎癥反應(yīng)，進(jìn)而改善皮損癥狀[11]。江浩波等[12]研究認(rèn)為，白芍總苷能夠通過多個(gè)環(huán)節(jié)抑制免疫反應(yīng)，通過調(diào)節(jié)Th1/Th2影響B(tài)淋巴細(xì)胞增殖，導(dǎo)致局部促炎癥細(xì)胞因子合成、分泌障礙，從而達(dá)到抗炎癥反應(yīng)目的，繼而改善銀屑病皮損癥狀。林靜[13]研究亦發(fā)現(xiàn)，白芍總苷能夠通過調(diào)節(jié)銀屑病患者部分炎癥細(xì)胞因子水平，達(dá)到改善機(jī)體炎癥反應(yīng)狀態(tài)的目的。以上研究表明，白芍總苷可通過多個(gè)途徑抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，進(jìn)而抑制銀屑病的發(fā)生、發(fā)展。但白芍總苷具體的抗炎癥反應(yīng)機(jī)制尚不完全清楚，仍需進(jìn)一步研究。

3 白芍總苷治療銀屑病的臨床應(yīng)用

白芍總苷具有多種生物學(xué)效應(yīng)，如抗炎、保肝、免疫調(diào)節(jié)等。近年研究發(fā)現(xiàn)，白芍總苷無論是單獨(dú)應(yīng)用還是與其他藥物或物理療法聯(lián)合治療銀屑病，不僅療效確切，還能減少不良反應(yīng)，提高患者治療依從性[2]。

3.1 單獨(dú)應(yīng)用 陳星宇等[14]對(duì)32例尋常型銀屑病患者給予白芍總苷膠囊0.6 g口服，3次/d，連續(xù)治療8周，其治療有效率達(dá)到88%，治療期間未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，但該研究缺少陽性對(duì)照設(shè)計(jì)，結(jié)論并不可靠。郭洪飛等[10]將46例銀屑病患者隨機(jī)均分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，對(duì)照組給予紅霉素軟膏和硫磺軟膏外用，實(shí)驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上加用白芍總苷膠囊0.6 g口服，3次/d，連續(xù)治療8周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組治療有效率明顯高于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，提示白芍總苷輔助治療銀屑病的臨床效果較好、不良反應(yīng)較少。但以上研究病例數(shù)較少，尚需大樣本量研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.2 聯(lián)合應(yīng)用 Zheng等[1]回顧分析了30個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，白芍總苷聯(lián)合其他藥物或物理療法治療銀屑病，不但能夠提高臨床療效，還能降低不良反應(yīng)發(fā)生率。目前，臨床通常采用白芍總苷聯(lián)合維A酸類藥物或窄譜中波紫外線(NB-UVB)治療銀屑病[15]。

3.2.1 與維A酸類藥物聯(lián)合應(yīng)用 阿維A治療銀屑病的臨床療效已得到廣泛認(rèn)可，但其不良反應(yīng)較多，單獨(dú)應(yīng)用患者治療依從性較差。有研究證實(shí)，阿維A聯(lián)合其他藥物或物理療法治療銀屑病，臨床療效較好，不良反應(yīng)較少，患者治療依從性較高[16]。陳黎等[17]研究發(fā)現(xiàn)，白芍總苷膠囊與阿維A膠囊聯(lián)合治療難治性銀屑病，能夠明顯抑制皮損處炎癥反應(yīng)，有效控制皮損面積和嚴(yán)重程度，而且不良反應(yīng)較少。Yu等[18]研究報(bào)道，白芍總苷與阿維A聯(lián)合應(yīng)用不僅能提高銀屑病的治療有效率，還能減輕阿維A對(duì)肝臟的損傷。何秀娟等[19]系統(tǒng)評(píng)價(jià)了白芍總苷與阿維A聯(lián)合應(yīng)用的臨床療效和不良反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)白芍總苷聯(lián)合阿維A能夠提高銀屑病的治療有效率，改善銀屑病面積與嚴(yán)重性指數(shù)(PASI)評(píng)分，同時(shí)降低肝功能異常、皮膚干燥、瘙癢等并發(fā)癥的發(fā)生率。以上研究結(jié)果表明，阿維A和白芍總苷在治療銀屑病方面具有協(xié)同作用，不僅能提高治療效果，還能降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

3.2.2 與NB-UVB聯(lián)合應(yīng)用 李小靜等[20]將60例尋常型銀屑病患者隨機(jī)均分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，對(duì)照組采用NB-UVB照射治療，實(shí)驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合白芍總苷膠囊口服，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組治療后PASI評(píng)分均低于治療前，且實(shí)驗(yàn)組治療后PASI評(píng)分低于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組治療總有效率明顯高于對(duì)照組。表明白芍總苷膠囊聯(lián)合NB-UVB治療尋常型銀屑病的臨床效果優(yōu)于NB-UVB單獨(dú)照射治療。凌雪梅等[21]Meta分析發(fā)現(xiàn)，白芍總苷聯(lián)合NB-UVB治療銀屑病在臨床有效率、PASI評(píng)分方面優(yōu)于NB-UVB或白芍總苷單獨(dú)治療，但與阿維A聯(lián)合NB-UVB治療銀屑病相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而白芍總苷聯(lián)合NB-UVB治療銀屑病的不良反應(yīng)發(fā)生率要低于阿維A聯(lián)合NB-UVB。因此，白芍總苷聯(lián)合NB-UVB治療銀屑病的臨床效果較好，不良反應(yīng)較少，尤其長(zhǎng)期應(yīng)用能夠延長(zhǎng)銀屑病緩解期，改善患者生活質(zhì)量。

3.3 與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用 有研究報(bào)道，白芍總苷聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷片治療銀屑病，能夠有效減輕患者瘙癢癥狀和皮損面積，使患者皮膚逐漸恢復(fù)正常[22]。此外，白芍總苷聯(lián)合甲氨蝶呤治療重癥尋常型銀屑病有較好的臨床療效[23]。這些聯(lián)合治療方案對(duì)銀屑病治療具有一定參考價(jià)值，但臨床缺少多中心、大規(guī)模的臨床研究加以驗(yàn)證。

綜上所述，銀屑病是一種慢性炎癥性皮膚病，主要病理特征是角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖、異常分化，并伴隨皮膚炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和血管生成異常。白芍總苷能夠通過抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和新生血管生成以及免疫調(diào)節(jié)、抗炎癥反應(yīng)等作用，達(dá)到治療銀屑病的目的。目前，白芍總苷無論是單獨(dú)應(yīng)用還是與其他藥物或物理療法聯(lián)合治療銀屑病，不僅療效確切，還能減少不良反應(yīng)，提高患者治療依從性，臨床應(yīng)用前景廣闊。