阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與炎癥

常浩騰，楊發(fā)滿

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院，青海 西寧)

0 引言

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)是指在睡眠過程中反復(fù)發(fā)生上氣道阻塞事件，并伴隨臨床體征和相關(guān)癥狀，影響約2%-4%的一般人群，其特征是重復(fù)的上氣道塌陷、頻繁的和睡眠障礙[1,2]。OSAS患者由于上呼吸道阻塞，呼吸功能紊亂導(dǎo)致睡眠期間間歇性出現(xiàn)低氧[3]。低氧是重要的病理狀態(tài)，機體的影響復(fù)雜多樣；當(dāng)細(xì)胞的氧需求超過血管供應(yīng)時，缺氧就會出現(xiàn)，如果它持續(xù)下去，就會導(dǎo)致代謝危機，最終對細(xì)胞致命[4]。炎癥是一種適應(yīng)性反應(yīng)，由傷害性刺激和條件觸發(fā)，如感染和組織損傷[5]。炎癥反應(yīng)可以局限致炎因子，阻止病原微生物的蔓延；同時可以促進壞死組織的清除，參與修復(fù)損傷組織和器官[6]。全身炎癥和循環(huán)水平炎癥標(biāo)志物的增加與OSAS密切有關(guān)[7]。慢性間歇性缺氧則是OSAS的核心病理機制，與局部和全身炎癥密切相關(guān)[3]。

1 OSAS患者體內(nèi)炎癥改變主要表現(xiàn)為細(xì)胞因子的變化

細(xì)胞因子是由多種組織細(xì)胞(主要為免疫細(xì)胞)所合成和分泌的小分子多肽或糖蛋白。細(xì)胞因子能介導(dǎo)細(xì)胞間的相互作用，具有多種生物學(xué)功能，如調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化成熟、功能維持、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、參與炎癥反應(yīng)等。

1.1 OSAS對細(xì)胞因子的影響

C反應(yīng)蛋白(C-Reactive Protein，CRP)，是人體內(nèi)重要的炎性標(biāo)志物，它能夠在炎癥或組織損傷發(fā)生后48小時內(nèi)，血清水平可從1ug/mL增加1000倍，CRP基線水平的升高可用于對感染和組織損傷以及慢性疾病進展的檢測[8]；Muraki[9]等人的研究表明，中年男性和女性夜間間歇性缺氧與hs-CRP水平之間關(guān)聯(lián)；同樣，Yokoe T[10]等的研究也表明，OSAS患者體內(nèi)CRP水平較對照組顯著升高，且CRP的升高與OSAS的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，通過持續(xù)氣道正壓治療可以使CRP水平降低。

IL-6是一種重要的促炎細(xì)胞因子，可由上皮細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞產(chǎn)生，它可以誘導(dǎo)黏附分子和趨化因子的表達，從而加重體內(nèi)的炎癥反應(yīng)。相關(guān)研究表明，OSAS患者血清IL-6水平明顯升高，且IL-6的升高與CRP密切相關(guān)[10]。這可能是由于 IL-6可誘導(dǎo)包括CRP在內(nèi)的炎癥急性期蛋白的合成，所以在OSAS患者體內(nèi)低氧環(huán)境下，IL-6的升高可引起CRP的升高[11]。

TNF-α是Th1細(xì)胞來源的促炎癥細(xì)胞因子，可由單核、肥大細(xì)胞等產(chǎn)生?？善鸬酱龠M炎癥細(xì)胞吞噬、抗感染、抑制腫瘤細(xì)胞生長，促進細(xì)胞增殖分化的作用，是人體內(nèi)非常重要的炎癥因子，它可以激活各種炎癥細(xì)胞，從而誘導(dǎo)其他細(xì)胞的高表達。Madjdpour[12]等人在動物實驗中表明，降低肺泡氧氣含量可導(dǎo)致肺組織TNF-α的mRNA的表達增加，并可是肺泡巨噬細(xì)胞分泌TNF-α蛋白的增加；說明在低氧環(huán)境可促進炎癥的發(fā)生和炎癥因子的分泌。

IL-8可由多種細(xì)胞合成，比如單核-巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等；IL-8作為調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，對炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答及創(chuàng)傷愈合等多種過程具有重要的調(diào)節(jié)作用，并且在自身免疫性疾病、代謝性疾病、生殖病理生理等多種病理環(huán)境中發(fā)揮重要作用[13]。Ryan S[14]等的研究表明OSAS可引起患者體內(nèi)IL-8水平的升高，且IL-8的水平與OSAS的嚴(yán)重程度相關(guān)[15]。

γ-干擾素(Interferon-γ IFN-γ)是水溶性二聚體細(xì)胞因子，是II型干擾素的唯一成員，最初叫巨噬細(xì)胞活化因子。IFN-γ由活化T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)以及NKT細(xì)胞產(chǎn)生。IFN-γ具有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)及抗腫瘤特性。Kohler M[16]等人對中重度OSAS患者進行4周持續(xù)正壓通氣(Continuos Positive Airway Pressure CPAP)治療后，OSAS患者血清IFN-γ水平無明顯變化，表明OSAS引起的慢性間歇性低氧并不能明顯誘導(dǎo)IFN-γ的表達。

2 OSAS引起炎癥的可能潛在通路

2.1 PHD-HIF通路

缺氧引起基因轉(zhuǎn)錄的深刻變化，多種轉(zhuǎn)錄因子可以對缺氧作出反應(yīng)，誘導(dǎo)或抑基因，從而導(dǎo)致適應(yīng)性轉(zhuǎn)錄反應(yīng)的啟動[17]。細(xì)胞對缺氧的適應(yīng)依賴于轉(zhuǎn)錄因子HIF，當(dāng)氧氣豐富時，HIF是不活躍的，但在低氧條件下被激活[18]。HIF-1由組成性表達的亞基 HIF-1β和氧調(diào)節(jié)的亞基 HIF-1a組成。HIF a 亞基的穩(wěn)定性和活性受脯氨酸羥化酶結(jié)構(gòu)域酶(PHDs)和抑制HIF的因子(FIH)的調(diào)節(jié)。PHD以氧依賴的方式在HIFa亞基上羥基化脯氨酸殘基，導(dǎo)致HIFa降解并阻止HIF介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄[19]。在缺氧時，由于缺乏可用的非線粒體氧PHD被抑制，從而可導(dǎo)致HIF的穩(wěn)定和降解的抑制[4]。

缺氧環(huán)境下，HIF可對免疫細(xì)胞的功能產(chǎn)生重要的調(diào)節(jié)作用。在中性粒細(xì)胞中，HIF可調(diào)節(jié)其壽命、抗菌肽的產(chǎn)生及細(xì)胞的凋亡[20,21]；在T細(xì)胞中，HIF不僅對存活和分化起著重要作用，而且對其增殖和抗腫瘤能力的調(diào)節(jié)也很重要[22]。通過對免疫細(xì)胞的影響從而可影響炎癥的產(chǎn)生。

2.2 核因子NF-kB路徑

在缺氧的情況下，低氧誘導(dǎo)因子(HIF)α和β亞基移動到細(xì)胞核內(nèi)，并作為異質(zhì)二聚體與低氧反應(yīng)啟動原件相結(jié)合，從而導(dǎo)致大量基因的表達，其中就包括核因子NF-kB。核因子NF-kB是由P50和P65兩個亞基組成的異質(zhì)二聚體，在細(xì)胞質(zhì)中無活性。在正常條件下，NF-kB二聚體受到其細(xì)胞質(zhì)的抑制蛋白(I-kB)的約束。當(dāng)細(xì)胞受到刺激時，I-kB被磷酸化而降解，從而使NF-kB釋放轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，并與DNA序列中NF-kB的目標(biāo)基因結(jié)合，導(dǎo)致這些基因表達[23]。缺氧誘導(dǎo)NF-kB的靶基因包括腫瘤壞死因子a(TNFa)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-2(MIP-2)等相關(guān)基因。慢性間歇性低氧可使NF-kB的表達增加，進而上調(diào)炎癥因子的表達，包括趨化因子、粘附分子、細(xì)胞因子、一氧化氮合酶、組織因子和血凝因子VIII[24]。Greenberg H[25]等的研究表明：小鼠暴露于慢性間歇性低氧環(huán)境，可激活心血管組織中的NF-κB；OSA患者單核細(xì)胞NF-κB活性顯著升高，而當(dāng)阻塞性呼吸暫停所導(dǎo)致的慢性間歇性低氧環(huán)境通過夜間CPAP治療消除后，單核細(xì)胞NF-κB活性顯著降低。由此可見慢性間歇性低氧激活的NF-κB可能是鏈接OSAS與系統(tǒng)性炎癥的重要分子機制。

2.3 氧化應(yīng)激通路

氧化應(yīng)激(Oxidative Stress，OS)是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡的一種狀態(tài)，傾向于氧化，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物。在正常條件下，氧化劑和內(nèi)源性抗氧化劑保持平衡狀態(tài)。一旦這種穩(wěn)態(tài)被破壞，細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng)就會隨之而來[3]。E，Baysal[26]等人的研究表明，OSAS患者體內(nèi)氧化應(yīng)激水平較健康者增加，而抗氧化酶的水平則減低；提示氧化應(yīng)激可能是OSAS的一種潛在癥狀。Mancuso M[27]等人的研究表明，OSAS患者的高級氧化蛋白產(chǎn)物(advanced oxidation protein products AOPP)水平高于對照組，提示OSAS患者蛋白氧化損傷增加；患者還原鐵抗氧化能力(ferric reducing antioxidant power FRAP)和還原型谷胱甘肽(glutathione GSH)水平低于對照組，提示OSAS患者抗氧化能力的損傷。氧化應(yīng)激與炎癥有密切的關(guān)系?；钚匝?reactive oxygen specie ROS)和活性氮(reactive nitrogen species RNS)是生物學(xué)中重要氧化劑，過量的ROS/RNS可促進細(xì)胞壞死，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)高遷移率族蛋白B1(high mobility group box-1 HMGB1)被動釋放到細(xì)胞外環(huán)境中。HMGB1可以與多個分子相互作用，通過不同的 Toll樣受體 (Toll-like receptors，TLRs)引起炎癥反應(yīng)[28]。

總之，相關(guān)研究表明OSAS患者全身炎癥標(biāo)志物水平較高，且升高的程度與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。未來的研究仍需要進一步探討這些炎性標(biāo)記物作為OSAS相關(guān)標(biāo)記的作用，以促進監(jiān)測疾病的進展和預(yù)后，并確定是否可以通過改變系統(tǒng)炎癥標(biāo)志物的水平來治療干預(yù)OSAS。明確OSAS引起炎癥的機制和通路，是OSAS患者炎癥靶向治療的重要步驟，有助于制定新的抗炎策略。