糖尿病與甲狀腺激素相關(guān)性研究進(jìn)展

范芯銣，伊力哈木江·依馬木

(新疆醫(yī)科大學(xué)，新疆 烏魯木齊)

1 介紹

1927年，科勒和哈金斯給甲亢合并糖尿病的患者行甲狀腺部分腺體切除術(shù)，術(shù)后發(fā)現(xiàn)患者的血糖水平得到控制，證實(shí)了甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥和糖尿病之間的關(guān)聯(lián)[1]。迄今，已有大量研究證實(shí)了糖尿病和甲狀腺功能障礙之間存在著生化、遺傳、免疫等一系列復(fù)雜的病理生理聯(lián)系。一項(xiàng)meta分析結(jié)果顯示，在糖尿病患者中，11%合并有甲狀腺功能障礙[2]。兩種疾病密切相關(guān)，彼此作用，使彼此復(fù)雜化。本文對(duì)糖尿病和甲狀腺疾病之間的聯(lián)系進(jìn)行簡(jiǎn)述及討論。

2 流行病學(xué)

隨著近代醫(yī)學(xué)水平提高，人均壽命延長(zhǎng)，社會(huì)老齡化發(fā)展，及人民生活水平提升，飲食結(jié)構(gòu)改變，糖尿病患病率逐年升高，2013我國(guó)全國(guó)性糖尿病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，2型糖尿病患病率已飆升至10.4%，在不同年齡段、性別、族別、文化水平中，患病率有著明顯差異[3]，糖尿病及其并發(fā)癥已變成不可忽視的醫(yī)療問(wèn)題，極大程度影響著人們生理心理健康，減低生命質(zhì)量，給社會(huì)帶來(lái)慘重的經(jīng)濟(jì)壓力。甲狀腺功能障礙也是常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，鑒于診斷標(biāo)準(zhǔn)、儀器檢測(cè)準(zhǔn)確度、碘攝入水平的不同，各國(guó)甲狀腺疾病的流行病學(xué)數(shù)據(jù)差異較大。一項(xiàng)我國(guó)最新甲狀腺疾病患病率的橫斷面研究，選取了10個(gè)我國(guó)具有代表性的城市，結(jié)果顯示，我國(guó)甲減的患病率為17.8%，其中亞臨床甲減患病率為16.7%，臨床甲減患病率為1.1%，顯著高出其他國(guó)家[4]。值得注意的是，相關(guān)研究提示，糖尿病患者中合并有甲狀腺功能障礙的概率是普通人的 2～3 倍，其中以合并甲狀腺功能減退及亞臨床甲狀腺功能減退的概率最高[5]。

3 甲狀腺和葡萄糖代謝

甲狀腺激素由甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞合成和分泌，在人體生長(zhǎng)發(fā)育中起著至關(guān)重要的作用，是物質(zhì)及能量代謝的重要調(diào)控因子，通過(guò)多個(gè)器官影響著糖代謝。其可能原理有：①當(dāng)血液循環(huán)中甲狀腺激素水平增加，造成胃腸道對(duì)葡萄糖吸收增多。Matosin-Matekalo M等利用Caco-2細(xì)胞體外模型研究腸上皮細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)，Caco-2細(xì)胞是人克隆結(jié)腸腺癌細(xì)胞，與小腸上皮細(xì)胞有著相似的結(jié)構(gòu)和功能，在小腸絨毛的微絨毛面存在著兩種葡萄糖運(yùn)載體——SGLT1和GLUT2，研究發(fā)現(xiàn)，T3顯著增強(qiáng)Caco-2細(xì)胞中NA+-K+ATP酶活性，從而使鈉離子通道增加，并刺激鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT1活性增加[6]。②在肝臟中，磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)是參與糖異生的關(guān)鍵性酶，甲狀腺激素能夠刺激使其活性增加，從而增加糖異生[7]。③甲亢時(shí)骨骼肌中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT4表達(dá)增加，對(duì)葡萄糖攝取增加[7]。④甲狀腺激素升高，脂肪細(xì)胞分解增加，血清游離脂肪酸(FFA)水平升高，張靜等建立體外模型證實(shí)，F(xiàn)FA可明顯抑制脂肪細(xì)胞在生理及胰島素作用后，對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)攝取，即產(chǎn)生胰島素抵抗。同時(shí)脂肪分解增加，有酮癥的風(fēng)險(xiǎn)[7,8]。⑤在胰腺中，甲狀腺激素能夠抑制胰島β細(xì)胞凋亡，促進(jìn)其生長(zhǎng)和分化，使胰島素分泌增加，但同時(shí)又能夠刺激胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素[7]。綜上，甲狀腺激素增多會(huì)導(dǎo)致糖耐量異?；蛱悄虿?，甚至導(dǎo)致糖尿病的進(jìn)一步發(fā)展，遠(yuǎn)期并發(fā)癥的出現(xiàn)。

4 亞臨床甲狀腺功能減退和糖尿病并發(fā)癥

甲狀腺功能減退不僅僅是脂代謝紊亂、高血壓、冠心病等心血管系統(tǒng)疾病的危險(xiǎn)因素，也是代謝綜合征和糖尿病的危險(xiǎn)因素。如前文所述，甲狀腺激素分泌過(guò)多會(huì)影響糖代謝，而需要注意的是，甲狀腺激素分泌減少，同樣會(huì)引起糖耐量異常及胰島素抵抗，其機(jī)制可能為甲狀腺功能減低時(shí)，影響了葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，使胃腸道對(duì)葡萄糖吸收受損，外周組織糖異生減低，肝臟葡萄糖輸出減少，外周組織對(duì)葡萄糖利用減少，而此時(shí)葡萄糖刺激胰島素分泌增加，可以解釋胰島素抵抗[9-11]。在一項(xiàng)臨床研究中證實(shí)了這一理論，在甲狀腺切除術(shù)后，使用T4替代治療的婦女中，急停甲狀腺激素替代療法，可誘發(fā)胰島素抵抗[11]。一項(xiàng)meta分析結(jié)果提示，糖尿病患者合并亞臨床甲狀腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)是普通人的1.93倍，并且此類(lèi)患者更容易出現(xiàn)糖尿病遠(yuǎn)期并發(fā)癥[12]。其加重糖尿病并導(dǎo)致并發(fā)癥出現(xiàn)的機(jī)制尚未完全清楚，考慮糖尿病腎病的高發(fā)病率可能是由于亞甲減的患者心輸出量減少，循環(huán)血量減少，致使流經(jīng)腎臟的血量減少，血管阻力增加導(dǎo)致[13]。外周大血管并發(fā)癥的高發(fā)病率考慮是因?yàn)榧诇p易導(dǎo)致血脂代謝紊亂、大動(dòng)脈內(nèi)膜中膜增厚、大動(dòng)脈硬化、內(nèi)皮功能障礙等機(jī)制[14]。此外，甲狀腺激素在視網(wǎng)膜發(fā)育中起著重要作用，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能減退的大鼠，其視網(wǎng)膜變小，變薄，這或許可以解釋糖尿病視網(wǎng)膜病變的高發(fā)病率原因[15]。

5 1型糖尿病和自身免疫性甲狀腺疾病

1型糖尿病(T1DM)和自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)之間的關(guān)聯(lián)可以用自身免疫性疾病來(lái)解釋。目前普遍認(rèn)為，這種同時(shí)出現(xiàn)2個(gè)或以上自身免疫性破壞導(dǎo)致的內(nèi)分泌器官功能缺陷的現(xiàn)象，稱為自身免疫性多腺綜合征(APS)，其具體分型國(guó)內(nèi)外不統(tǒng)一，國(guó)外普遍根據(jù)其發(fā)病病因分為4種類(lèi)型[16]：①APS 1型為遺傳病，當(dāng)前研究認(rèn)為，是由于位于21號(hào)常染色體上自身免疫性調(diào)節(jié)器(AIRE)突變引起，AIRB基因由1997年首次被發(fā)現(xiàn)并命名，是一種主要表達(dá)于胸腺髓質(zhì)上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，該細(xì)胞在免疫耐受中起著重要作用，AIRE基因突變會(huì)破壞免疫耐受機(jī)制，導(dǎo)致自身免疫性疾病。臨床上當(dāng)慢性念珠菌病(CMC)、原發(fā)性甲狀旁腺功能減退癥(HP)、原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全(AI)這3種疾病出現(xiàn)2個(gè)，即可確診APS 1型[16]。②APS 2型，其患病率比1型高，是Schmidt首次發(fā)現(xiàn)，因此又稱為Schmidt綜合征，病因較為復(fù)雜，尚未完全清楚，如前所述，已發(fā)現(xiàn)胸腺是APS 1型的缺陷器官，但對(duì)于APS 2型，尚無(wú)此類(lèi)證據(jù)。臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為：原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全(AI)+自身免疫性甲狀腺疾病或1型糖尿病[17]。③APS 3型指自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)合并有其他器官自身免疫性疾病，但不包括AI和(或)HP，所以1型糖尿病合并有自身免疫性甲狀腺疾病被歸類(lèi)為3型，這種特異性結(jié)合也被稱為APS 3v，APS 3v好發(fā)于女性，起病隱匿，癥狀漸起，多見(jiàn)于老年人，其谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)陽(yáng)性率較高，GADA是1型糖尿病發(fā)病早期的重要免疫標(biāo)志[18]。④APS 4型被定義為除1、2、3型外的其他類(lèi)型[16]。國(guó)內(nèi)專家認(rèn)為，因APS 2型、3型及4型發(fā)病機(jī)制均尚未明確，大致與自身免疫有關(guān)，故可歸為1類(lèi)。

6 臨床診療要點(diǎn)

6.1 糖化白蛋白

葡萄糖與血清白蛋白發(fā)生糖基化反應(yīng)形成糖化白蛋白，能夠反應(yīng)近2-3周血糖波動(dòng)水平，同時(shí)其代謝也受白蛋白的影響，而甲狀腺激素有促使白蛋白分解代謝的功能，甲狀腺功能低下的患者，糖化白蛋白水平較高，反之，甲狀腺功能亢進(jìn)的患者，糖化白蛋白水平較低。在實(shí)驗(yàn)室檢查方面，糖化白蛋白與TSH呈正相關(guān)，與FT3、FT4呈負(fù)相關(guān)[19]，因此糖尿病合并甲狀腺功能障礙的患者，糖化白蛋白是不可忽視的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

6.2 海帶

嚴(yán)格的飲食控制是糖尿病治療的基礎(chǔ)，在糖尿病患者飲食指南中，推薦食用海帶、紫菜等海洋藻類(lèi)植物，因其富含食物纖維及礦物質(zhì)，且所含能量較低。但同時(shí)海藻富含大量碘，當(dāng)?shù)鈹z入過(guò)多的時(shí)候，可引起易感患者甲狀腺功能障礙。

6.3 甲硫咪唑和胰島素自身免疫綜合征

胰島素自身免疫性綜合征(IAS)發(fā)病率較低，患病人群主要集中在東亞地區(qū)[20]，頑固性低血糖為其主要臨床表現(xiàn)，同時(shí)有胰島素自身抗體(IAA)陽(yáng)性，關(guān)于其發(fā)病機(jī)制，當(dāng)前研究認(rèn)為可能是：巰基可使胰島素穩(wěn)定性降低，破壞其一級(jí)結(jié)構(gòu)，發(fā)生構(gòu)象改變，使抗原暴露，在抗原物質(zhì)刺激下，機(jī)體產(chǎn)生并分泌能與其特異性結(jié)合的抗體IAA，抗原抗體結(jié)合形成胰島素-IAA復(fù)合物，此時(shí)，游離胰島素水平減低，使葡萄糖繼續(xù)刺激胰島素的分泌，因胰島素-IAA復(fù)合物不穩(wěn)定且易發(fā)生解離，故當(dāng)大量游離胰島素從復(fù)合物中解離出來(lái)時(shí)，引起高胰島素血癥[21]。甲硫咪唑是目前使用較為廣泛的抗甲狀腺藥物，含有硫基，故臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)考慮到IAS可能[22]。

6.4 二甲雙胍與甲狀腺疾病

二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線降糖藥物，研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍有抑制垂體分泌TSH的作用[23,24,25]，這可能與二甲雙胍對(duì)中樞的作用有關(guān)，二甲雙胍的降糖機(jī)制是通過(guò)激活A(yù)MPK來(lái)抑制肝臟糖異生，而值得注意的是，在中樞系統(tǒng)，二甲雙胍對(duì)下丘腦AMPK有相反的作用，抑制酶的活性，這或許可以用來(lái)解釋二甲雙胍對(duì)TSH的抑制作用[26]。有一項(xiàng)前瞻性研究可證實(shí)這一假說(shuō)，糖尿病和甲減患者使用二甲雙胍及左旋甲狀腺素治療3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，TSH水平明顯低于基礎(chǔ)TSH血清濃度[27]。二甲雙胍對(duì)甲狀腺的作用并不局限于此，有研究發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，接受二甲雙胍治療的患者發(fā)生甲狀腺結(jié)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)更低，其具體機(jī)制尚未明確，有研究表明，二甲雙胍可以通過(guò)影響胰島素樣生長(zhǎng)因子和哺乳動(dòng)物雷帕霉素通路靶點(diǎn)來(lái)抑制甲狀腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[28,29]。

6.5 噻唑烷二酮(TZD)與甲狀腺相關(guān)眼病(TAO)

TAO是一種與甲狀腺疾病密切相關(guān)，以突眼為主要臨床癥狀的疾病，普遍認(rèn)為T(mén)AO的發(fā)生是因?yàn)榧谞钕倥c眼部組織有共同抗原，引起交叉免疫，導(dǎo)致眼部組織增生、纖維化，主要累及眼外肌、脂肪細(xì)胞及結(jié)締組織。TZD是一種降糖藥物，通過(guò)增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗，起到降糖作用。然而，有相關(guān)報(bào)道提出，TAO患者服用該藥后眼部疾患加重[30]，具體機(jī)制不明確。

7 結(jié)論

甲狀腺疾病與糖尿病都是常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，兩者之間有著密切的聯(lián)系，甲狀腺功能障礙的診斷在2型糖尿病患者中具有重要的意義，應(yīng)在臨床中不斷推廣，以提高對(duì)甲狀腺功能障礙和2型糖尿病的認(rèn)識(shí)。