基于“腸道屏障”探討“通腑法”防治急性胃腸損傷的機(jī)制

尹碩淼，高志凌，聶衛(wèi)群，劉路

(安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)科ICU，安徽 合肥)

0 引言

通腑法為祖國(guó)醫(yī)學(xué)常用的治法之一，常指通過(guò)瀉下胃腸道積滯、燥屎或者有害物質(zhì)，從而暢通臟腑之氣，通腑通腑不僅可以瀉下有形之邪，也能泄痰熱、逐水濁之無(wú)形之邪，以達(dá)到清熱瀉火、化痰逐飲、維護(hù)臟腑陰平陽(yáng)秘之目的。《素問(wèn)·五臟別論》云“夫胃、大腸、小腸、三焦、膀胱…瀉而不藏…六腑者，傳化物而不藏，故實(shí)而不能滿也”?！安煌▌t痛”，“痛則不通”，急則治其標(biāo)，通腑法更是危急重癥救治的常用手段。

腸道不僅僅是消化器官，更是免疫與內(nèi)分泌的器官，腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定需要腸道屏障的保護(hù)，而人體內(nèi)環(huán)境的平衡與否和腸道內(nèi)環(huán)境息息相關(guān)，所以腸道屏障的損壞能夠直接導(dǎo)致人體內(nèi)環(huán)境紊亂，從而導(dǎo)致一系列的疾病，而人體其它臟器的疾病同樣能夠?qū)е履c道屏障的破壞，從而形成惡性循環(huán)，而這一點(diǎn)在危急重癥的發(fā)生發(fā)展中變現(xiàn)的尤為突出。

近年來(lái)，隨著人們對(duì)祖國(guó)醫(yī)學(xué)現(xiàn)代化研究的不斷加深，中醫(yī)藥通過(guò)維持腸道屏障的作用越來(lái)越受到人們的重視，今結(jié)合近幾年的文獻(xiàn)，對(duì)通腑法保護(hù)腸道屏障完整性的有效性及可行性進(jìn)行探討。

1 腸道屏障概述

眾所周知，腸道屏障的穩(wěn)定需要多方面維持，如腸壁細(xì)胞、黏液層、腸內(nèi)微生物、腸內(nèi)免疫系統(tǒng)等均是構(gòu)成腸道屏障的要素。腸道屏障主要包括四大屏障，主要是化學(xué)屏障、機(jī)械屏障、微生物屏障與免疫屏障。

1.1 腸化學(xué)屏障

腸化學(xué)屏障主由腸自身分泌的液體如抗菌肽和粘蛋白、胃分泌的胃酸及膽汁等構(gòu)成，它們不僅能夠幫助消化和吸收，而且具有保護(hù)腸道粘膜的穩(wěn)定性及殺滅細(xì)菌的作用[1,2]。黏蛋白是一種廣泛分布于各個(gè)組織和器官的蛋白家族，這些黏蛋白能夠潤(rùn)滑腸道保護(hù)腸粘膜、清除細(xì)菌，并且能夠調(diào)節(jié)免疫[3]；胃酸能夠殺滅進(jìn)入胃腸道的細(xì)菌等。這些均能保護(hù)腸粘膜，防止腸粘膜進(jìn)一步地?fù)p傷。

1.2 腸機(jī)械屏障

腸機(jī)械屏障主要包括腸壁細(xì)胞、細(xì)胞間緊密連接蛋白、縫隙連接蛋白及橋連蛋白等。腸道細(xì)胞膜上存在一些通道蛋白如AQPs等；緊密連接蛋白是連接細(xì)胞與細(xì)胞的一種結(jié)合蛋白，主要包括 Occludins、Claudins、Tricellulin，Cingulin、JAMs和ZOs等，對(duì)于維持腸粘膜的通透性具有重要意義，任何一種緊密連接蛋白結(jié)構(gòu)的改變，均可以導(dǎo)致腸道粘膜地?fù)p傷[4,5]。

1.3 腸微生物屏障

大約有1000多種、40萬(wàn)億微生物存在于腸道中[6,7]。這些微生物包括主要是以厭氧菌為主，還有小部分的需氧菌和兼性厭氧菌，它們共同維持著腸道內(nèi)環(huán)境，腸道中優(yōu)勢(shì)繁殖的非致病菌能夠抑制一些外來(lái)致病菌的定植和優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng)，這便是腸道菌群所形成的“定植抗力”。感染、長(zhǎng)期使用抗生素等均能造成腸道菌群的紊亂，一旦這種平衡被打破，諾大的微生物群將會(huì)對(duì)人體造成毀滅性的破壞。

1.4 腸免疫屏障

腸道免疫屏障主要是由腸道相關(guān)淋巴樣組織、腸上皮淋巴細(xì)胞、淋巴小管等構(gòu)成。腸道相關(guān)淋巴樣組織能夠分泌IgA、IgE、IgM等免疫球蛋白，IgA主要以sIgA的形式存在，約占人體所產(chǎn)生的免疫球蛋白的80%[8]。同時(shí)，一些腸上皮細(xì)胞的亞群如M細(xì)胞、杯狀細(xì)胞、Paneth細(xì)胞、內(nèi)分泌細(xì)胞和柱狀上皮細(xì)胞，協(xié)同形成一個(gè)物理和免疫網(wǎng)絡(luò)，以創(chuàng)造和維持腸道內(nèi)外環(huán)境之間的動(dòng)態(tài)平衡[9]。

危急重癥患者四種屏障紊亂可同時(shí)存在，嚴(yán)重?zé)齻⑿菘?、長(zhǎng)期服用免疫抑制劑及激素可導(dǎo)致腸道分泌免疫因子不足，從而破壞免疫屏障；長(zhǎng)期、大量使用廣譜抗生素可以導(dǎo)致腸道內(nèi)菌群失調(diào)，從而削弱微生態(tài)屏障；缺血再灌注損傷、氨基酸攝入不足等、應(yīng)激等可影響腸壁細(xì)胞的活力，導(dǎo)致腸粘膜的破壞、機(jī)械屏障的通透性增加；長(zhǎng)期禁食、胃腸減壓和腸外營(yíng)養(yǎng)，能夠?qū)е禄瘜W(xué)屏障的紊亂?；瘜W(xué)屏障和免疫屏障的破壞能夠影響到微生物屏障的穩(wěn)定性，微生物屏障的紊亂又能夠?qū)е履c粘膜的損傷和機(jī)械屏障的破壞，總之四種屏障相互影響，共同維護(hù)腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。腸道屏障一旦被打破，腸道定植或外來(lái)細(xì)菌和內(nèi)毒素會(huì)通過(guò)腸壁進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，可以引發(fā)內(nèi)毒素血癥和菌血癥等，進(jìn)而可導(dǎo)致MODS的發(fā)生。

2 祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)通腑及腸道屏障的認(rèn)識(shí)

通腑法屬下法范疇，最早可見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，“其下者，引而竭之”、“中滿者，瀉之于內(nèi)”，“其實(shí)者，散而瀉之”，仲景于《傷寒論》列“陽(yáng)明三急下”、“少陰三急下”法；金元時(shí)期， “攻邪派”張子和明確提出了下法的應(yīng)用原則， “積聚陳莝于中，留結(jié)寒熱在內(nèi)”、“陳莝去而胃腸潔，癥瘕盡而榮衛(wèi)昌”，并列出30 種瀉下藥及7 條下法禁忌；明清時(shí)期，溫病學(xué)發(fā)展壯大，溫病對(duì)下法尤為看重，明代吳有性有“一竅通而諸竅皆通，大關(guān)通而百關(guān)盡通”等觀點(diǎn)。通腑法雖屬于下法范疇，作用部位雖然在胃腸道，但從“整體觀”上看卻意義廣泛，有形之邪可從下走，無(wú)形之邪更需速通，痰飲、瘀血、熱毒、氣閉等均可通腑，這和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于胃腸損傷的救治如口服抗生素選擇性消化道脫污、全腸道灌洗、乳果糖中和內(nèi)毒素等有異曲同工之妙。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)沒(méi)有“腸道屏障”一說(shuō)，小腸與大腸均屬六腑范疇，無(wú)論大腸小腸，它們均歸屬于“胃家”，“胃家”是一個(gè)整體概念，如“陽(yáng)明之為病，胃家實(shí)是也”。小腸主“受盛化物”及“泌別清濁”，而大腸主“傳化糟粕”，兩者共同主導(dǎo)著水谷精微地吸收和糟粕地排出。小腸之“化物”與“泌別”在于脾之健運(yùn)，而大腸之“傳化”則依賴于胃之通降。所脾、胃、小腸與大腸構(gòu)成完整的消化道?！鹅`樞》云：“脾之為衛(wèi)”，衛(wèi)是防衛(wèi)的意思，《金匱要略》云“四季脾旺不受邪”，說(shuō)明脾胃及消化道在人體防御的重要性；其次，水谷精微經(jīng)運(yùn)化吸收后，上輸于肺，而成衛(wèi)氣，“衛(wèi)者，水谷之悍氣也，其氣慓疾滑利，不…分肉之間，熏于肓膜，散于胸膛”，“所以溫分肉、充皮膚、肥腠理、司開合者也”，正如《醫(yī)旨緒余》云：“衛(wèi)氣者，為言護(hù)衛(wèi)周身……不使外邪侵犯也”，衛(wèi)氣行于脈外，能夠防衛(wèi)肌表以免遭外邪入侵，而衛(wèi)氣的產(chǎn)生則需要小腸之“化物”與“泌別”、大腸之“傳化”；再者，“泌別清濁”是指分泌和分別，使不同的物質(zhì)分出，清者吸收，濁者下行，“化”是指變化，將糟粕的水分進(jìn)一步吸收，而糟粕經(jīng)魄門排出，這和腸道屏障通透性有一定的相似處。

3 文獻(xiàn)研究舉隅

近幾年關(guān)于通腑法、通腑方、通腑類中藥保護(hù)腸道研究的報(bào)道頗多，今試從基礎(chǔ)研究和臨床研究上對(duì)通腑法保護(hù)腸道屏障的研究和方法稍作歸納，舉隅一二以拋磚引玉、拓展思路。

3.1 基礎(chǔ)研究

Xin Kang、Lu Xiaoguang等對(duì)大黃附子湯治療胃腸功能障礙的機(jī)制進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)大黃附子湯能夠促進(jìn)腸屏障中AQP-1、AQP-5及ZO-1的表達(dá)，抑制炎癥因子TNF-1、IL-6、IFABS和內(nèi)毒素在外周血中的蛋白水平，同時(shí)改善腸粘膜的水腫和病理評(píng)分[10,11]；Pan Li-Yun等研究發(fā)現(xiàn)，大承氣湯能夠顯著上調(diào)AQP-1蛋白的表達(dá)，下調(diào)MMP-9和JAM-C蛋白的表達(dá)，從而降低腸粘膜毛細(xì)血管通透性，減少毛細(xì)血管滲漏[12]；清胰湯(大黃、厚樸、芒硝、牡丹皮、赤芍等)能夠通過(guò)降低血清淀粉酶、內(nèi)毒素、TNF-α、IL-6和D-乳酸水平、促進(jìn)腸道ZO-1的表達(dá)從而緩解急性胰腺炎導(dǎo)致的胃腸功能損傷[13]；張淑坤等[14]認(rèn)為清胰顆粒(大黃、黃芩、柴胡、枳實(shí)、厚樸等)可改善急性重癥胰腺炎模型腸claudin-1基因與蛋白表達(dá)情況，保護(hù)腸黏膜屏障，并且減輕模型大鼠腸道病理?yè)p傷；大黃澤瀉湯能改善非酒精性脂肪肝大鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)，下改善腸黏膜ZO-1、Occludin 的表達(dá)與分布，從而降低腸黏膜屏障通透性，防止致病菌易位[15]。銀萊湯(金銀花、萊菔子、瓜蔞、黃芩、連翹等)能夠調(diào)節(jié)腸粘膜的分泌功能，修復(fù)腸粘膜ZO-1，增加腸黏膜分泌sIgA，對(duì)腸粘膜機(jī)械屏障具有保護(hù)作用且能恢復(fù)大鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)多樣性，降低棒狀桿菌屬、葡萄球菌屬、氣球菌屬、動(dòng)性球菌科、芽孢桿菌屬等致病菌群落豐度，增加明串珠菌科和雙歧桿菌屬群落豐度，使菌群結(jié)構(gòu)和功能基本恢復(fù)至平衡狀態(tài)[16-18]。中藥復(fù)方通腑顆粒(大黃、厚樸、枳實(shí)、木香、陳皮、黃芪、白術(shù)、當(dāng)歸)能夠改善抗生素相關(guān)腸炎大鼠模型腸內(nèi)腸道優(yōu)勢(shì)菌群，同時(shí)降低內(nèi)毒素水平、改善腸黏膜損傷狀況[19]；劉雙燕[20]予清熱化痰通腑方對(duì)模型腦梗死合并細(xì)菌性肺炎大鼠腸道菌群的影響，發(fā)現(xiàn)藥物干預(yù)后，與模型組比較高劑量組大鼠腸道厭氧菌和大腸桿菌明顯減少，乳酸桿菌明顯增加，中劑量組和低劑量組大鼠腸道乳酸桿菌明顯增加，提示清熱化痰通腑方灌腸可以改善大鼠肺部炎癥及腸道菌群失衡；火麻仁油可通過(guò)調(diào)整便秘模型大鼠盲腸厚壁菌門/擬桿菌門比值，升高雙歧桿菌及丁酸梭菌屬、乳酸桿菌屬水平，從而緩解便秘狀態(tài)[21]。

3.2 臨床研究

陳曉勤[22]等評(píng)價(jià)通腑瀉下法對(duì)危重患者胃腸功能障礙的治療效果，研究發(fā)現(xiàn)通腑瀉下法應(yīng)用于危重患者可抑制患者機(jī)體血清DAO、TNF-α、CRP、PCT等血清水平均低于對(duì)照組，胃腸功能障礙、APACHEⅡ、中醫(yī)癥候等評(píng)分均較對(duì)照組均有所改善。高志凌等[23]研究發(fā)現(xiàn)，益氣通腑能夠改善MODS老年患者28天死亡率，降低干預(yù)組患者APACHEII評(píng)分、AGI評(píng)分、SOFA評(píng)分，患者外周血DAO、D-乳酸、iFABP、ET與治療前比均呈下降趨勢(shì)，且整體趨勢(shì)與對(duì)照組比較有差異，提示益氣通腑方的其機(jī)制與減輕腸道黏膜損害并降低腸道通透性、促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，打斷了腸源性感染與MODS之間的惡性循環(huán)有關(guān)。姜春燕等[24]予中藥復(fù)方通腑顆粒干預(yù)失代償期肝硬化患者，研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者治療前與正常對(duì)照組比較，腸黏膜通透性、血漿內(nèi)毒素水平均增高，腸道雙歧桿菌數(shù)量減少，腸桿菌數(shù)量增多，治療2周后，通腑顆粒組腸道雙歧桿菌較治療前數(shù)量增多，腸桿菌數(shù)量減少，達(dá)到正常對(duì)照組水平；舒瑤等[25]觀察通腑清胰方輔助治療重癥急性胰腺炎的療效及對(duì)腸黏膜屏障功能的保護(hù)作用，結(jié)果顯示治療后觀察組首次排便時(shí)間、腹痛和腹脹緩解時(shí)間、腸鳴音恢復(fù)時(shí)間、第5、10天血清D-乳酸、DAO及尿L/M值、血清IL-6、IL-8及TNF-α水平及4周內(nèi)觀察組ARDS、MODS的發(fā)生率均低于對(duì)照組，提示通腑清胰方能減輕腸麻痹，促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)，減輕炎性損傷，改善微循環(huán)，保護(hù)了SAP患者腸道黏膜屏障功能，降低腸道細(xì)菌、內(nèi)毒素移位，從而降低了ARDS、MODS發(fā)生率。

韓正貴等[26]觀察宣肺通腑湯治療中老年重癥肺炎合并胃腸功能障礙的療效及對(duì)胃腸功能的保護(hù)作用及對(duì)炎癥因子的影響，結(jié)果提示觀察組患者臨床療效愈顯率高于對(duì)照組，觀察組機(jī)械通氣時(shí)間和ICU住院日短于對(duì)照組，觀察組患者CURB-65、SMART-COP、CPIS、中醫(yī)證候、GIDF、APACHEⅡ和MODS評(píng)分、血清胃泌素、D-乳酸、DAO、PCT、TNF-α、IL-6和IL-8水平均低于對(duì)照組，血清胃動(dòng)素水平高于對(duì)照組，從而認(rèn)為宣肺通腑湯輔助治療重癥肺炎合并胃腸功能損傷患者，可控制臨床癥狀、調(diào)節(jié)胃腸激素、促進(jìn)腸黏膜屏障修復(fù)和胃腸功能恢復(fù)，抑制炎癥反應(yīng)，減輕病情程度，縮短了疾病的愈合時(shí)間。程璐等[27]研究發(fā)現(xiàn)，通腑瀉肺方能夠改善膿毒癥相關(guān)ARDS患者氧合功能，降低血清DAO、MDA、TNF-α、IL-6、NO 水平。

倪猛等[28]觀察通腑運(yùn)腸湯內(nèi)服加灌腸治療粘連性腸梗阻的臨床療效及對(duì)腸道屏障功能的保護(hù)機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)觀察組IL-6、TNF-α、DAO和MDA水平低于對(duì)照組，觀察組手術(shù)中轉(zhuǎn)率、總有效率優(yōu)于對(duì)照組，觀察組排氣時(shí)間、排便時(shí)間、胃管留置時(shí)間、飲食恢復(fù)時(shí)間、住院時(shí)間及腹脹腹痛、惡心嘔吐、發(fā)熱、腸鳴音及排氣等癥狀評(píng)分均短于對(duì)照組，提示通腑運(yùn)腸湯對(duì)腸道屏障功能有一定的保護(hù)作用。

4 小結(jié)

急性胃腸損傷是重癥醫(yī)學(xué)科的常見病和多發(fā)病，如果處理不當(dāng)甚至可以危及生命。急性胃腸損傷發(fā)生發(fā)展的本質(zhì)在于四種屏障的破壞或之間的平衡被打破，從而出現(xiàn)腹脹、腹瀉或便秘、嘔吐、甚至引起腹腔間隔室綜合征等。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，“不通則痛”，通腑不僅能救標(biāo)，合理運(yùn)用則會(huì)標(biāo)本兼治，中醫(yī)強(qiáng)調(diào)“辨證論治”，所以合理使用“通腑法”才是藥至病退的關(guān)鍵所在。