炎癥性腸病合并艱難梭菌感染危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

張宇嬌 霍麗娟

山西醫(yī)科大學(xué)1(030001) 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科2

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一種病因和發(fā)病機(jī)制尚未明確的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn’s disease, CD)。全球范圍內(nèi)IBD的發(fā)病率不斷增加，以青年人多見，男女發(fā)病率無明顯差異，不同地域和種族間發(fā)病率差異較大，以歐洲、美洲國(guó)家為主。Molodecky等[1]報(bào)道2012年歐洲UC的發(fā)病率高達(dá)24.3/10萬，北美洲為19.2/10萬，亞洲為6.3/10萬；歐洲CD的發(fā)病率為12.7/10萬，北美洲為20.2/10萬，亞洲為5.0/10萬，且發(fā)病率逐年增加。我國(guó)近年IBD發(fā)病率亦呈顯著上升的趨勢(shì)，以輕中度患者多見，但重度患者呈逐年增加趨勢(shì)。隨著糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑等的應(yīng)用，大部分IBD患者治療效果顯著，并發(fā)癥率和死亡率均明顯下降，然而這些藥物的使用增加了機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)。艱難梭菌感染(Clostridiumdifficileinfection, CDI)是常見的機(jī)會(huì)性感染之一，Khanna等[2]統(tǒng)計(jì)分析了1998年后IBD患者發(fā)生CDI的相關(guān)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)CDI在IBD中的感染率逐漸上升，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。IBD合并CDI與單純IBD加重癥狀相似，但治療方案完全不同，因此早期識(shí)別IBD患者合并CDI的相關(guān)危險(xiǎn)因素至關(guān)重要。本文就IBD合并CDI的相關(guān)危險(xiǎn)因素作一綜述，以期為臨床早期診斷和治療提供思路。

一、IBD合并CDI的發(fā)病率

艱難梭菌(Clostridiumdifficile)是一種產(chǎn)芽孢的革蘭陽(yáng)性厭氧桿菌，是歐洲、美洲等發(fā)達(dá)國(guó)家常見的機(jī)會(huì)性感染病原體之一。20世紀(jì)70年代末，人們首次將艱難梭菌描述為一種致病菌[3]。后來，越來越多的研究表明艱難梭菌是導(dǎo)致抗菌藥物相關(guān)性腹瀉、偽膜性腸炎的病原體，也是導(dǎo)致院內(nèi)感染的常見病原體之一[4]。自2003年以來，有關(guān)CDI在普通人群中發(fā)病率和嚴(yán)重程度的報(bào)道越來越多見。有文獻(xiàn)指出，IBD為CDI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5-6]。一項(xiàng)基于人群的研究[7]顯示，IBD患者發(fā)生CDI的可能性約為非IBD患者的5倍。目前IBD患者合并CDI的發(fā)生率呈顯著上升趨勢(shì)[6,8]。Issa等[5]的研究顯示，2004年IBD患者合并CDI的發(fā)生率為1.8%，高于非IBD患者。Barber等[9]對(duì)1998年—2014年美國(guó)IBD住院患者合并CDI的樣本進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示CD患者合并CDI的年發(fā)病率從0.78%增至3.21%，UC患者合并CDI的年發(fā)病率從2.3%增至8.47%。林賽爭(zhēng)等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，難治性IBD患者的CDI發(fā)生率為20.65%，其中UC患者為20.83%，CD患者為20.45%。李玥等[11]的研究結(jié)果顯示7.4%的IBD住院患者合并CDI，且近年呈上升趨勢(shì)。加拿大一項(xiàng)持續(xù)10年的前瞻性研究[12]發(fā)現(xiàn)，2～17歲兒童和青少年CDI合并IBD的發(fā)病率為3.1%，而615例無CDI的對(duì)照組中，IBD的發(fā)病率為0%。因此，對(duì)于IBD患者，加強(qiáng)艱難梭菌的早期檢測(cè)非常重要，從而可積極進(jìn)行對(duì)因治療。

二、IBD合并CDI的相關(guān)危險(xiǎn)因素

IBD合并CDI的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，且有較高的病死率。因此關(guān)于IBD合并CDI危險(xiǎn)因素的研究日益增加，除IBD疾病本身因素外，環(huán)境因素、宿主因素亦起有重要作用，但相關(guān)研究結(jié)果不一。

1.IBD本身因素：Ananthakrishnan等[6]的研究行多因素分析發(fā)現(xiàn)，IBD合并CDI住院患者的死亡率為單純CDI患者的2倍(OR=2.2, 95% CI: 1.4～3.4)。另有研究[13]發(fā)現(xiàn)，CDI在UC患者的發(fā)生率為2.8%～3.73%，在CD患者的發(fā)生率約為1%，而在一般人群中的發(fā)生率低于0.5%。由此可見，IBD可能為CDI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但這一潛在風(fēng)險(xiǎn)背后的確切機(jī)制尚未明確，可能的原因包括IBD患者腸道黏膜屏障破壞和腸道微生物群的改變。Issa等[5]發(fā)現(xiàn)CDI在UC患者中較CD患者更常見，結(jié)腸受累的UC更容易合并CDI，結(jié)腸疾病的存在使CDI的風(fēng)險(xiǎn)增加3倍，結(jié)腸疾病的嚴(yán)重程度可能是重要的危險(xiǎn)因素之一，CDI更可能發(fā)生于全結(jié)腸炎患者中(與有限的遠(yuǎn)端結(jié)腸炎相比)。同樣，結(jié)腸受累的CD患者CDI的風(fēng)險(xiǎn)似乎高于孤立性小腸疾病患者。因此，應(yīng)提高對(duì)此類患者檢測(cè)艱難梭菌的意識(shí)，從而進(jìn)行早期治療。

2.環(huán)境因素

①醫(yī)療環(huán)境暴露：艱難梭菌是住院患者感染性腹瀉常見的病原體之一，CDI是醫(yī)院公認(rèn)的公共衛(wèi)生問題。非IBD患者長(zhǎng)期住院治療是CDI的危險(xiǎn)因素；在IBD住院患者中也得出了相似的結(jié)果[14]，甚至較非IBD住院患者更容易合并CDI[15]。英國(guó)的一項(xiàng)前瞻性流行病學(xué)研究[16]納入了275例CDI患者，其中82.5%為住院患者，17.5%為非住院患者。Saffouri等[17]對(duì)美國(guó)5.62×105IBD住院患者進(jìn)行回顧性分析，3.7%的IBD住院患者合并CDI。Khanna等[18]對(duì)1993年—2003年IBD住院患者行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，CDI的發(fā)病率明顯增加，說明醫(yī)療環(huán)境暴露可增加IBD合并CDI的發(fā)生。

②抗菌藥物：艱難梭菌在抗菌藥物相關(guān)偽膜性結(jié)腸炎的發(fā)生、發(fā)展中起有關(guān)鍵作用。目前已明確近期使用抗菌藥物是導(dǎo)致普通人群發(fā)生CDI的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素。導(dǎo)致CDI的常見抗菌藥物包括環(huán)丙沙星、氟喹諾酮。CDI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)取決于抗菌藥物的使用頻率、持續(xù)時(shí)間、給藥方式和使用藥物的劑型[19]。其發(fā)生機(jī)制可能是正常腸道菌群需與艱難梭菌競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)和調(diào)節(jié)膽汁酸鹽的轉(zhuǎn)化，尤其是牛磺膽酸鹽，這是艱難梭菌定植所需要的[20]，抗菌藥物的使用破壞了正常腸道菌群，從而促進(jìn)艱難梭菌的定植和增殖。Balram等[21]對(duì)22項(xiàng)包含3.8萬余例IBD患者的研究行meta分析，結(jié)果顯示檢測(cè)前1個(gè)月內(nèi)使用過抗菌藥物的IBD患者較未使用者更容易發(fā)生CDI(OR=1.85, 95% CI: 1.36～2.52)。說明艱難梭菌檢測(cè)前1個(gè)月內(nèi)抗菌藥物使用史是IBD患者合并CDI的危險(xiǎn)因素，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)這類患者艱難梭菌的檢測(cè)。

③類固醇激素：一項(xiàng)大型隊(duì)列研究[22]納入了2003年—2005年7 258例入院前使用類固醇激素的IBD患者，與入院時(shí)未使用類固醇的患者相比，使用類固醇激素者CDI發(fā)生率顯著增加(RR=2.65, 95% CI: 1.53～4.57)；與服用甲氨蝶呤、咪唑硫嘌呤、巰嘌呤相比，服用類固醇激素的IBD患者并發(fā)CDI的風(fēng)險(xiǎn)增加了3倍。Li等[23]對(duì)2010年—2015年IBD患者進(jìn)行回顧性病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)服用潑尼松劑量超過37.5 mg/d的患者合并CDI風(fēng)險(xiǎn)更高。Lim等[24]對(duì)177例診斷為CDI的IBD住院患者進(jìn)行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)住院期間使用糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致諸多不良預(yù)后，包括住院時(shí)間延長(zhǎng)、3個(gè)月內(nèi)結(jié)腸切除率較高以及更頻繁的入院、機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)增加等，這可能與使用糖皮質(zhì)激素所致免疫抑制和系統(tǒng)性感染風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，同時(shí)說明對(duì)于使用糖皮質(zhì)激素治療的IBD患者，非常有必要檢測(cè)艱難梭菌。

④免疫抑制劑：CD和UC均屬于自身免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病，中重度患者可能需接受長(zhǎng)期免疫抑制治療。Viazis等[25]的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，硫唑嘌呤單藥治療IBD可增加CDI的風(fēng)險(xiǎn)。Issa等[5]對(duì)2000年—2005年的IBD患者進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果顯示2004年，64%的IBD患者在使用免疫抑制劑的同時(shí)合并CDI；2005年這一比例為78%。由此可見，免疫抑制劑的使用能增加IBD患者合并CDI的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于使用免疫抑制劑治療的IBD患者，應(yīng)早期檢測(cè)CDI情況。

⑤生物制劑：英夫利西單抗是FDA批準(zhǔn)用于治療IBD的第一個(gè)生物制劑，亦是治療IBD的最常用的生物制劑之一。有研究發(fā)現(xiàn)英夫利西單抗可增加機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)，包括CDI。一項(xiàng)英夫利西單抗治療CD患者的前瞻性、觀察性、多中心研究[26]表明，與英夫利西單抗相關(guān)的嚴(yán)重感染年發(fā)病率為1.37%。Zhang等[27]對(duì)646例IBD患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)同時(shí)使用抗菌藥物和英夫利西單抗時(shí)，CDI發(fā)病率可增加10倍。上述研究說明使用生物制劑可增加IBD患者合并CDI的風(fēng)險(xiǎn)。

⑥質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor, PPI)：腸道正常菌群是一種重要的天然防御機(jī)制，可明顯抑制艱難梭菌的生長(zhǎng)[28]。此外，胃酸屏障是一種保護(hù)機(jī)體免受微生物入侵的宿主防御機(jī)制。PPI可抑制胃酸分泌，從而破壞胃酸屏障，提高機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，PPI的使用可增加CDI風(fēng)險(xiǎn)。羅馬尼亞一項(xiàng)對(duì)78例IBD住院患者的研究[29]發(fā)現(xiàn)，使用PPI的IBD患者易合并CDI(OR=1.57, 95% CI: 1.13～2.03)。Razik等[30]對(duì)2010年—2013年的IBD患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)IBD患者住院前2個(gè)月內(nèi)有PPI用藥史會(huì)增加發(fā)生CDI復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。因此對(duì)于近期使用過PPI的IBD患者需關(guān)注合并CDI的可能。

⑦非甾體消炎藥(NSAIDs)：NSAIDs是一種常見的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥物。使用NSAIDs可能誘發(fā)或加劇IBD的發(fā)作[31]，IBD患者處于活動(dòng)期更容易合并CDI[32]。Regnault等[33]的小樣本研究結(jié)果顯示，入院前2個(gè)月內(nèi)使用NSAIDs是IBD患者合并CDI的危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)此類患者早期檢測(cè)艱難梭菌也是非常重要的。

3.宿主因素：Charlson合并癥指數(shù)(Charlson comorbidity index, CCI)由Charlson于1987年提出，指除基礎(chǔ)疾病外的其他器官或組織的損傷和異常。合并癥主要包括：心肌梗死、充血性心力衰竭、腦血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、結(jié)締組織疾病、消化道潰瘍、糖尿病、中重度慢性腎臟疾病、白血病、惡性淋巴瘤、肝臟疾病等，根據(jù)疾病種類及其嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)分，CCI越高，其預(yù)測(cè)疾病死亡的風(fēng)險(xiǎn)越高。CCI廣泛用于評(píng)估癌癥患者的生存率和預(yù)后。艱難梭菌屬于條件致病菌，IBD患者同時(shí)存在多種疾病，容易造成機(jī)體免疫功能低下，很大程度上增加了合并CDI的風(fēng)險(xiǎn)。Nguyen等[14]發(fā)現(xiàn)，CCI每增加一個(gè)百分點(diǎn)，IBD患者的CDI風(fēng)險(xiǎn)增加13%。Maharshak等[34]對(duì)IBD合并CDI患者的臨床特征進(jìn)行分析，隨著CCI的增加，合并CDI的風(fēng)險(xiǎn)亦會(huì)增加。說明對(duì)CCI高的IBD患者，應(yīng)關(guān)注合并CDI的可能。

三、小結(jié)

總之，目前IBD患者合并CDI的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，CDI的發(fā)生又會(huì)加重IBD病情、延長(zhǎng)住院天數(shù)、增加結(jié)腸切除率和病死率。了解IBD合并CDI的危險(xiǎn)因素，對(duì)疾病的預(yù)防與治療方面起有重要作用。綜上所述，IBD疾病本身是合并CDI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，激素、免疫抑制劑、生物制劑以及近期因其他疾病而使用的藥物如抗菌藥物、NSAIDs、PPI等均會(huì)增加IBD合并CDI的風(fēng)險(xiǎn)。因此，針對(duì)上述情況，應(yīng)關(guān)注合并CDI的可能，早期檢測(cè)，早期治療。